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자료출처 : 식품의약품안전처

제품 기본정보

허가정보 바로가기 정보 수정요청 구매가능 약국 찾기
제품명
성분 / 함량 동일성분 의약품
첨가제
전문 / 일반 단일 / 복합
제조 / 수입사
판매사
제형 투여경로
성상
허가일
재심사
대조 / 생동
급여정보
696300530 - 69322원/1정 급여(2019-04-19)
ATC 코드
식약처 분류
KPIC 약효분류
제품설명서 보 기 ( 2017-10-10 게시 )
의약품안전성
정보(DUR)
포장단위
(식약처 기준)
저장방법

허가정보 ∙ 복약정보

효능 · 효과

역형성 림프종 인산화효소 (ALK) 양성 진행성 또는 전이성 비소세포성폐암 환자의 치료

용법 · 용량

1. ALK 검사

이 약을 투여하고자 하는 경우, 치료 시작 전에 ALK 양성 상태를 평가해야 한다. ALK 양성 진단 시험은 식품의약품안전처에서 동 의약품의 사용에 적합하게 허가된 체외진단용 의료기기를 사용하여 평가한다.

ALK 양성 비소세포폐암의 평가는 활용되는 특정 기술에 대해 숙련도가 입증된 실험실에서 검사가 이루어져야 한다.

2. 권장용량

이 약에 대해 권장되는 용량 및 용법은 다음과 같다:

• 처음 7일 동안 90 mg 1일 1회 경구투여;

• 처음 7일 동안의 내약성이 좋은 경우, 용량을 180 mg 1일 1회로 증량한다.

질병이 진행되거나 관리 불가능한 독성이 발생될 때까지 이 약의 투여를 지속한다.

이상반응이 아닌 다른 이유로 14일 이상 이 약의 투여를 중단한 경우, 이전의 용량으로 증량하기 전에 90 mg 1일 1회 7일동안 투여로 치료를 재개한다.

이 약은 음식과 함께 또는 공복 상태에서 투여가 가능하다. 정제를 부수거나 씹어서는 안 되고, 그대로 삼켜야 한다.

이 약의 투여를 빠트리거나 복용 후 구토하더라도 추가 용량을 투여해서는 안 되며, 계획된 다음 투여시간에 해당 용량을 복용해야 한다.

3. 용량조절

이 약의 용량 감량은 표 1에 요약되어 있다.

표 1: 권장 용량 조절 수준


용량

감량 단계

1차 감량

2차 감량

3차 감량

90 mg 1일 1회

60 mg 1일 1회 투여

영구 중지

해당 없음

180 mg 1일 1회

120 mg 1일 1회 투여

90 mg 1일 1회 투여

60 mg 1일 1회 투여

이상반응으로 용량을 감량한 이후, 이 약을 증량하면 안 된다. 환자가 60 mg 1일 1회 용량에 내약성이 없다면 투여를 영구 중단한다.

이상반응 관리를 위한 이 약의 용량조절 관련 권고사항은 표 2에 요약되어 있다.

표 2: 이상반응에 대한 권장 용량 조절에 대한 권고사항


이상반응

중증도*

용량 변경

간질성 폐질환

(ILD, Interstitial Lung Disease)

/폐렴

1등급

-새로운 폐 증상이 투여 시작 후 처음 7일 이내에 발생한 경우 이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개하며, ILD/폐렴이 의심되는 경우 용량을 180 mg으로 증량해서는 안 된다.

-새로운 폐 증상이 투여 시작 후 처음 7일 이후에 발생한 경우 이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

-ILD/폐렴이 재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

2등급

-새로운 폐 증상이 투여 시작 후 처음 7일 이내에 발생한 경우 기저상태로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하며, ILD/폐렴이 의심되는 경우 용량을 증량해서는 안 된다.

-새로운 폐 증상이 투여 시작 후 처음 7일 이후에 발생한 경우 기저상태로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. ILD/폐렴이 의심되는 경우 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로; 그렇지 않은 경우, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

-ILD/폐렴이 재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

3등급 또는 4등급

이 약의 투여를 영구 중단한다.

고혈압

3등급 고혈압 (SBP ≥ 160 mmHg 또는 DBP ≥ 100 mmHg, 의학적 중재 요구, 항고혈압제 2개 이상 투여, 또는 이전보다 집중적 치료 요함)

-이 약의 투여를 보류하고 고혈압이 1등급(SBP<140 mmHg 및 DBP<90 mmHg) 이하로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

-재발한 경우 이 약의 투여를 보류하고 고혈압이 1등급 이하로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하거나 영구 중단한다.

4등급 고혈압 (생명을 위협하는 결과를 초래, 긴급한 중재 요구됨)

-이 약의 투여를 보류하고 고혈압이 1등급(SBP<140 mmHg 및 DBP<90 mmHg) 이하로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하거나 영구 중단한다.

-4등급 고혈압이 재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

서맥

(분당심박수<60bpm)

증상성 서맥

-무증상성 서맥 또는 안정 심박수가 60 bpm 이상으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다.

-서맥의 원인이 되는 병용약물이 확인되어 이 병용약물을 투여 중단하거나 용량 조절한 경우, 무증상성 서맥 또는 안정 심박수가 60 bpm 이상으로 회복되면 동일한 용량으로 이 약의 투여를 재개한다.

-서맥의 원인이 되는 병용약물이 확인되지 않거나, 원인이 되는 병용약물을 투여 중단하거나 용량 조절하지 않은 경우, 무증상성 서맥 또는 안정 심박수가 60 bpm 이상으로 회복되면 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

생명을 위협하는 결과를 초래, 긴급한 중재 요구됨

-원인이 되는 병용약물이 확인되지 않은 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

-원인이 되는 병용약물이 확인되어 이 약물을 중단하거나 용량을 조절한 경우, 무증상성 서맥 또는 안정 심박수가 60 bpm 이상으로 회복되면 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하고, 임상적 필요에 따라 자주 모니터링 한다.

-재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

시각장애

2등급 또는 3등급

이 약의 투여를 보류하고 1등급 또는 기저상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

4등급

이 약의 투여를 영구 중단한다.

크레아틴

인산분해효소(CPK)상승

2등급 이상의 근육통 또는 근육 약화를 동반한 3등급 또는 4등급 CPK 상승 (>5.0 × ULN)

이 약의 투여를 보류하고 1등급 (≤2.5×ULN) 이하의 CPK 상승 수준 또는 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

2등급 이상의 근육통 또는 근육 약화를 동반한 3등급 또는 4등급 CPK 상승이 재발한 경우, 이 약의 투여를 보류하고 1등급 (≤ 2.5 × ULN) 이하의 CPK 상승 수준 또는 기저 상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

리파아제

또는

아밀라제 상승

3등급 리파아제 또는 아밀라제 상승

(>2.0 × ULN)

이 약의 투여를 보류하고 1등급 (≤1.5×ULN) 이하 또는 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

4등급 리파아제 또는 아밀라제 상승

(>5.0 x ULN)  또는

3등급 상승의 재발

이 약의 투여를 보류하고 1등급 (≤1.5×ULN) 이하 또는 기저상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

고혈당증

3등급(>250 mg/dL

또는>13.9 mmol/L)

또는 그 이상

최적의 의학적 조치에도 고혈당증이 적절하게 조절되지 않는 경우 적절히 조절될 때까지 이 약의 투여를 보류하고, 표 1에 따라 다음 단계로 감량을 고려하거나, 이 약의 투여를 영구 중단한다.

기타 이상반응

3등급

-이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

-재발한 경우 이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하거나 중단한다.

4등급

-1차 발생: 이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하거나 영구 중단한다.

-재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

bpm = 분당 심박수; DBP = 이완기 혈압; SBP = 수축기 혈압; ULN = 정상 범위 상한 값

*미국 국립 암연구소의 이상반응 표준용어기준. 버전 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v4)에 의거한 등급 분류 따름

4. 간장애 환자의 용량변경

경증 간장애 (Child‑Pugh Class A) 또는 중등증 간장애 (Child‑Pugh Class B) 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 (Child‑Pugh Class C) 환자에서 이 약은 처음 7일 동안 60 mg 1일 1회의 감량된 용량으로 시작한 후, 120 mg 1일 1회로 투여하도록 권장된다.

5. 신장애 환자의 용량변경

경증 또는 중등증 신장애 (추정 사구체여과율 (eGFR)≥30mL/min) 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 (eGFR<30mL/min) 환자에서 이 약은 처음 7일 동안 60 mg 1일 1회의 감량된 용량으로 시작한 후, 90 mg 1일 1회로 투여하도록 권장된다. 중증 신장애 환자는 처음 1주 동안 간질성 폐질환/폐렴을 암시할 수 있는 새로운 호흡기 증상 (예: 호흡곤란, 기침 등)의 발생 또는 악화를 면밀하게 모니터해야 한다.

6. CYP3A 억제제에 대한 용량변경

이 약의 치료 중 강력한 CYP3A 억제제의 병용투여를 피해야 한다. 강력한 CYP3A 억제제 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 1일 1회 투여용량을 약 50% (180 mg → 90 mg 또는 90 mg → 60 mg) 감량한다. 강력한 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 강력한 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.이 약의 치료 중 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여는 피해야 한다. 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 투여용량을 약 40% (예, 180 mg → 120 mg, 120 mg → 90 mg 또는 90mg → 60mg) 감량한다. 중등도 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 중등도 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.

사용상의 주의사항

1. 경고

1) 간질성폐질환(ILD)/폐렴

이 약을 투여한 환자에서 간질성폐질환(ILD)/폐렴과 같은 이상반응을 포함하여 중증의, 생명을 위협하는, 치명적인 폐 이상반응이 발생할 수 있다.

대부분의 폐 이상반응은 치료 후 처음 7일 이내에 관찰되었다. 1-2등급 폐 이상반응은 투여중단 또는 용량변경에 따라 소실되었다. 연령이 증가될수록 그리고 크리조티닙 최종 투여 후 이 약의 최초 투여사이의 기간이 짧을수록 (7일 미만) 이러한 폐 이상반응의 발생률이 높았다. 이러한 요인들은 이 약의 치료 시작 시 고려되어야 한다. 간질성폐질환 또는 약인성 간질성폐렴 병력이 있는 환자는 허가용 임상에서 제외되었다.

일부 환자가 이 약의 투여 이후에 간질성폐렴을 경험하였다. 특히, 치료 후 첫 1주 동안 새로 발생하거나 악화된 호흡기 증상(호흡곤란, 기침, 등)이 있는지 모니터링 해야 한다. 호흡 증상이 악화된 환자에서는 간질성폐렴인지 즉시 검사해야 한다. 간질성폐렴이 의심되는 경우 이 약의 투여를 보류하고, ILD/폐렴 또는 호흡기 증상의 다른 원인(폐 색전증, 종양의 진행, 및 감염성 폐렴)에 대해 즉시 평가를 실시한다. 그에 따라 용량을 변경해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

이 약을 권장용량으로 투여한 환자에게 보고된 가장 흔한 이상반응(≥ 25%)은 AST증가, CPK증가, 고혈당증, 리파아제 증가, 고인슐린혈증, 설사, ALT 증가, 아밀라제 증가, 빈혈, 오심, 피로, 저인산혈증, 림프구수 감소, 기침, 알칼리성 인산분해효소 증가, 발진, APTT 증가, 근육통. 두통, 고혈압, 백혈구수 감소, 호흡곤란 및 구토이다.

이 약을 권장용량으로 투여한 환자에게 종양의 진행과 관련된 증상 이외의 가장 흔하고 중대한 이상반응(≥ 2%)은 폐렴, 간질성폐렴, 호흡곤란 및 발열이다.

2) 이상반응 표

아래는 다음의 세 가지 임상시험에서 이 약을 권장용량으로 투여받은 환자에 대한 노출을 반영한 자료이다:

ALTA 1L (Study 301): 이전에 ALK 억제제로 치료받은 적이 없는 진행성 ALK 양성 비소세포성폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 무작위배정, 공개, 다기관 3상 임상시험 (N=136),

ALTA (Study 201): 이전에 크리조티닙으로 치료 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 무작위, 공개, 다기관 2상 임상시험 (N=110),

Study 101: 진행된 악성 종양 환자를 대상으로 한 1/2상 용량 증가/확장, 공개, 다기관 임상시험 (N=28)

이 시험들에서 이 약을 권장용량으로 투여받은 환자의 노출기간 중앙값은 21.8개월이었다.

표 3 에는 보고된 이상반응이 신체기관 및 빈도 별로 요약되어 있으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100). 각 빈도 분류 내에서 이상반응은 빈도순으로 나열되었다.

표 3: 이 약 180mg을 투여한 환자에서 발생한 이상반응(N=274)(이상반응 표준용어기준 (CTCAE) 버전 4.03에 따름)

신체기관

빈도분류

모든 등급

3-4등급

감염 및 기생충 감염

매우 흔하게

폐렴a,b, 상기도감염

 

흔하게

 

폐렴a

혈액 및 림프계 이상

 

매우 흔하게

빈혈, 림프구수 감소, APTT 증가, 백혈구수 감소, 호중구수 감소,

림프구수 감소

흔하게

혈소판수 감소

APTT 증가, 빈혈

흔하지 않게

 

호중구수 감소

대사 및 영양 이상

매우 흔하게

고혈당증, 고인슐린혈증c, 저인산혈증, 저마그네슘혈증, 고칼슘혈증, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 식욕감퇴

 

흔하게

 

저인산혈증, 고혈당증,

저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 식욕감퇴

정신이상

흔하게

불면증

 

신경계 이상

매우 흔하게

두통d, 말초 신경병증e, 어지럼증

 

흔하게

기억상실, 미각이상

두통d, 말초 신경병증e

 

흔하지 않게

 

어지러움

눈의 이상

매우 흔하게

시각장애f

 

흔하게

 

시각장애f

심장 이상

흔하게

서맥g, 심전도 QT 간격연장, 빈맥h, 심계항진

심전도 QT 간격연장

흔하지 않게

 

 

서맥g

혈관 이상

매우 흔하게

고혈압i

고혈압i

호흡, 흉부, 종격동 이상

매우 흔하게

기침, 호흡곤란j

 

흔하게

폐렴k

폐렴k, 호흡곤란j

소화기계 이상

매우 흔하게

리파아제 증가, 설사, 아밀라제 증가, 오심, 구토, 복통l, 변비, 구내염m

리파아제 증가

흔하게

구강건조, 소화불량, 고창

아밀라제 증가, 오심, 복통l, 설사

흔하지 않게

췌장염

구토, 구내염m, 소화불량, 췌장염

간담도 이상

매우 흔하게

AST 증가, ALT 증가

알칼리성 인산분해효소 증가

 

흔하게

혈중 젖산 탈수소효소 증가, 고빌리루빈혈증

ALT 증가, AST 증가,

알칼리성 인산분해효소 증가

흔하지 않게

 

고빌리루빈혈증

피부 및 피하조직 이상

매우 흔하게

발진n, 가려움증o

 

흔하게

피부건조, 광과민반응

발진n, 광과민반응

흔하지 않게

 

피부건조,

가려움증o

근골격 및 결합조직 이상

매우 흔하게

혈중 CPK 증가, 근육통p, 관절통

혈중 CPK 증가

흔하게

근골격 흉통, 사지통증, 근골격 경직

 

흔하지 않게

 

사지통증, 근골격 흉통, 근육통p

신장 및 비뇨기계 이상

매우 흔하게

혈중 크레아티닌 증가

 

전신이상 및 투여부위상태

매우 흔하게

피로q, 부종r, 발열

 

흔하게

비심인성 흉통, 흉부 불편감, 통증

피로q

흔하지 않게

 

발열, 부종, 비심인성 흉통

임상검사치 이상

흔하게

혈중 콜레스테롤 증가s

체중 감소

 

흔하지 않게

 

체중 감소


a 비정형 폐렴, 폐렴, 흡인성 폐렴, 녹농균 폐렴, 하기도 감염, 바이러스성 하기도 감염, 폐 감염 포함


b 5등급 이상반응 포함


c 등급에 대해 해당사항 없음


d 두통, 동성 두통(sinus headache), 두부 불편함, 편두통, 긴장성 두통 포함


e 지각이상, 말초감각신경병증, 감각장애, 감각과민증, 지각감퇴, 신경통, 말초 신경병증, 신경독성, 말초 운동신경병증, 다발신경병증, 작열감, 대상포진후 신경통 포함


f 시각 깊이 지각 변화, 백내장, 후천성 색맹, 복시, 녹내장, 안압 증가, 황반부종, 눈부심, 광시증, 망막부종, 시야흐림, 시력감소, 시야결손, 시각손상, 유리체 박리, 유리체 부유물, 일과성 흑암시 포함


g 서맥, 동성 서맥 포함


h 동성 빈맥, 빈맥, 심방빈맥, 심박수 증가 포함


i 혈압 상승, 이완기 고혈압, 고혈압, 수축기 고혈압 포함


j 호흡곤란, 운동성 호흡곤란 포함


k 간질성 폐질환/폐렴 포함


l 복부 불편감, 복부 팽만, 복통, 하복부통증, 상복부통증, 상복부 불편감 포함


m 아프타 구내염, 구내염, 아프타 궤양, 구강 궤양, 구강 점막 물집 포함


n 여드름모양 피부염, 홍반, 박탈성 발진, 발진, 홍반성 발진, 반점성 발진, 반점구진상 발진, 구진상 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 피부염, 알레르기성 피부염, 접촉성 피부염, 전신 홍반, 모낭성 발진, 두드러기, 약물 발진, 독성 피부 발진 포함


o 가려움증, 알레르기성 가려움증, 전신성 가려움증, 음부 가려움증, 외음질 가려움증 포함


p 근골격 통증, 근육통, 근육 연축, 근육 압박감, 근육 경련, 근골격 불편함 포함


q 무력증, 피로 포함


r 안검 부종, 안면 부종, 말초 부종, 안와주위 부종, 안면 종창, 전신 부종, 말초 종창, 혈관 부종, 입술 종창, 안와 주위 종창, 피부 종창, 안검 종창 포함


s 혈중 콜레스테롤 수치 증가, 고콜레스테롤혈증 포함


† 이화학검사 및 혈액학검사의 검사치 변화와 관련된 ADR 용어의 빈도는 기저상태로부터 실험실적 검사치 변화 이상의 빈도에 근거하여 결정


선정된 이상반응에 대한 개요

폐 이상반응

ALTA 1L에서, 환자의 2.9%가 치료 초기에 (8일 이내) 어떠한 등급이든 간질성폐질환/폐렴을 경험하였고, 환자의 2.2%가 3-4등급 간질성폐질환/폐렴을 경험하였다. 치명적인 간질성폐질환/폐렴은 발생하지 않았다. 또한, 환자의 3.7%가 치료 후기에 폐렴을 경험하였다.

ALTA에서 환자의 6.4%가 치료 초기에 (9일 이내, 발현 중앙값: 2일) 간질성폐질환/폐렴, 폐렴 및 호흡곤란을 포함하는 폐 이상반응을 경험하였다. 환자의 2.7%는 3-4등급의 폐 이상반응을 경험하였고, 1 명 (0.5%)이 치명적인 폐렴을 경험하였다. 1-2등급 폐 이상반응이 발생된 후, 이 약의 투여를 중지한 다음 재개하거나 용량을 감량시켰다. 또한, 치명적인 증례 3례 (저산소증, 급성 호흡곤란증후군 및 폐렴)을 포함하여 초기 폐 이상반응도 환자에 대한 용량증량 시험에서 발생되었다 (N=137) (Study 101).

또한, ALTA에서 환자의 2.3%가 치료 후기 간질성폐렴을 경험하였고 2명은 3등급 간질성폐렴을 경험하였다.

고령자

65세 이상 환자의 10.1%가 초기 폐 이상반응을 경험하였으며 65세 미만의 환자의 3.1%가 초기 폐 이상반응을 경험하였다.

고혈압

고혈압은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 30%에서 보고되었고, 11%는 3등급 고혈압을 경험하였다. 고혈압에 대한 용량감량은 180 mg 투여한 환자의 1.5%에서 발생되었다. 모든 환자에서 평균 수축기 및 이완기 혈압은 시간 경과에 따라 증가되었다.

서맥

서맥은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 8.4%에서 보고되었다.

이 약 180 mg을 투여한 환자의 8.4%에서 심박수<50 bpm이 보고되었다.

시각장애

시각장애 이상반응은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 14%에서 보고되었다. 이 가운데, 황반부종 및 백내장을 포함하는 3등급 이상반응 3개 (1.1%)가 보고되었다.

시각장애에 대한 용량감량은 이 약 180 mg을 투여한 환자 중 2명 (0.7%)에서 발생되었다.

말초신경병증

말초신경병증 이상반응은 180 mg 을 투여한 환자 중 20%에서 보고되었다. 모든 말초신경병증 이상반응의 33%는 소실되었다. 말초신경병증 이상반응의 지속기간 중간 값은 6.6개월, 최대 지속기간은 28.9개월이었다.

크레아티닌 인산분해효소 (CPK) 상승

ALTA 및 ALTA 1L에서, CPK 상승이 이 약 180 mg을 투여한 환자의 64%에서 보고되었다. 3-4등급 CPK 상승 발생률은 18%였다. CPK 상승 발현시간의 중간값은 28일이었다.

CPK 상승에 대한 용량감량은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 10%에서 발생되었다.

췌장효소 상승

아밀라제 및 리파아제 상승은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 47% 및 54%에서 보고되었다. 3등급 및 4등급으로의 상승에 대한 발생률은 아밀라제 및 리파아제에 대해 각각 7.7% 및 15%였다. 아밀라제 상승 및 리파아제 상승 발현시간의 중앙값은 각각 17일과 29일이었다.

리파아제 및 아밀라제 상승에 대한 용량감량은 180 mg 투여 군의 각각 4.7% 및 2.9%에서 발생되었다.

간효소 상승

이 약 180mg 을 투여한 환자의 각 49%, 68%에서 ALT와 AST 상승이 보고되었다. 3등급과 4등급 상승의 경우 ALT, AST 각 4.7%, 3.6% 발생되었다.

ALT 및 AST 상승에 대한 용량감량은 180 mg을 투여한 환자의 0.7%와 1.1%에서 각각 보고되었다.

고혈당증

환자의 61%가 고혈당증을 경험하였다. 3등급 고혈당증은 환자의 6.6%에서 발생되었다.

고혈당증으로 인한 용량감량을 경험한 환자는 없었다.

4. 일반적 주의

1) 고혈압

이 약을 투여한 환자에서 고혈압이 발생하였다.

이 약을 투여하는 동안 혈압을 정기적으로 모니터링해야 한다. 고혈압은 혈압 조절에 대한 표준 가이드라인에 따라 치료해야 한다. 서맥을 발생시키는 것으로 알려진 의약품과의 병용투여가 불가피한 경우, 환자에서 심박수를 더 자주 모니터링해야 한다. 중증의 고혈압(≥ 3등급)에 대해, 고혈압이 1등급 또는 기저상태로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류해야 한다. 그에 따라 용량을 조절해야 한다.

2) 서맥

이 약을 투여한 환자에서 서맥이 발생하였다. 서맥을 발생시키는 것으로 알려진 다른 약물과 이 약을 병용 투여할 경우 주의를 기울여야 한다. 심박수와 혈압을 정기적으로 모니터링 해야 한다.

증상성 서맥이 발생된 경우, 이 약의 치료를 보류하고 서맥을 발생시키는 것으로 알려진 약물의 병용투여를 검토한다. 회복되면, 그에 따라 용량을 조절해야 한다. 생명을 위협하는 서맥이 발생된 경우, 원인성 병용약물이 확인되지 않거나 재발한 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

3) 시각장애

이 약을 투여한 환자에서 시각장애가 발생하였다. 환자에게 시각관련 증상을 보고하도록 권고해야 한다. 중증의 새로운 시각 증상이 발생하거나 악화된 환자는 안과검진 및 용량감량을 고려해야 한다.

4) 크레아티닌 인산분해효소(CPK) 상승

이 약을 투여한 환자에서 CPK 상승이 발생하였다. 환자에게 이유가 밝혀지지 않은 근육 동통, 압통 또는 무력이라도 이를 보고하도록 권고해야 한다. 이 약을 투여하는 동안 CPK 수치를 정기적으로 모니터링 해야 한다. CPK 상승의 중증도에 따라, 그리고 근육통이나 근육 약화와 관련되어 있는 경우, 이 약의 투여를 보류하고 적절하게 용량을 조절해야 한다.

5) 췌장효소 상승

이 약을 투여한 환자에서 아밀라제 및 리파아제 상승이 발생하였다. 이 약을 투여하는 동안 리파아제 및 아밀라제를 정기적으로 모니터링 해야 한다. 실험실 검사치 이상의 중증도에 따라, 이 약의 투여를 보류하고 적절하게 용량을 조절해야 한다.

6) 간독성

이 약을 투여한 환자에서 간 효소(아스파라진산 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소) 및 빌리루빈 상승이 발생하였다. 이 약의 투여 전 및 치료 후 첫 3개월동안 2주마다 AST, ALT 및 총 빌리루빈을 포함한 간 기능을 평가해야 한다. 이후 정기적으로 모니터링 해야한다.

7) 고혈당증

이 약을 투여한 환자에서 혈청 혈당 상승이 나타났다. 이 약의 투여 시작 전에 공복 혈청 혈당을 평가해야 하며, 이후 주기적으로 모니터링 해야 한다. 필요시 혈당저하제로 치료를 시작하거나 최적화해야 한다. 최적의 의학적 관리에도 고혈당증이 적절하게 조절되지 못하는 경우, 적절히 조절될 때까지 이 약의 투여를 보류해야 한다. 회복되면 이 약의 용량 감량*을 고려하거나 영구적으로 투여 중단할 수 있다.

*용량 감량은 용법용량의 표 1을 따른다.

8) 피임

가임기 여성에게 이 약의 투여 중과 마지막 투여 후 최소 4개월 동안은 효과적인 비호르몬 피임방법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성의 남성 파트너에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안은 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

5. 상호작용

1) 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 약물

CYP3A 억제제

In vitro 시험에서, 이 약은 CYP3A4/5의 기질인 것으로 제시되었다. 건강한 시험대상자에서 강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸 200 mg 1일 2회 투여와 이 약 90 mg 단 회 투여를 병용하였을 때 90 mg 단독투여에 비해 이 약의 Cmax는 21%, AUC0-INF는 101%(2배), AUC0-120는 82%(<2배) 증가하였다. 이 약은 강력한 CYP3A 억제제 [특정 항바이러스제(예: 인디나비어, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어), 마크로라이드계 항생제(예: 클래리스로마이신, 텔리스로마이신, 트롤레안도마이신), 항진균제(예: 케토코나졸, 보리코나졸),네파조돈이 포함되지만 이로 제한되지 않음]의 병용투여는 피해야 한다. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 1일 1회 투여용량을 약 50%(180 mg → 90 mg 또는 90 mg → 60 mg) 감량한다. 강력한 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 강력한 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.

생리학적 기반 약물동태 모델에 의한 시뮬레이션 결과, 중증도 CYP3A 억제제 (예: 딜티아젬과 베라파밀)는 이 약의 AUC를 약 40% 증가시킬 수 있다.이 약의 치료 중 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여는 피해야 한다. 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 투여용량을 약 40% (예, 180 mg → 120 mg, 120 mg → 90 mg 또는 90mg → 60mg) 감량한다. 중등도 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 중등도 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.

자몽 또는 자몽주스도 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 피해야 한다.

CYP2C8 억제제

In vitro 시험에서, 이 약은 CYP2C8의 기질인 것으로 제시되었다. 건강한 시험대상자에서 강력한 CYP2C8 억제제인 겜피브로질 600 mg 1일 2회 투여와 이 약 90 mg 단 회 투여를 병용하였을 때 90 mg 단독투여에 비해 이 약의 Cmax는 41%, AUC0-INF는 12%, AUC0-120는 15% 감소하였다. 이 약의 약동학에 대한 겜피브로질의 영향은 임상적으로 유의미하지 않으며, 노출량 감소에 대한 기저 작용기전은 알려져 있지 않다. 강력한 CYP2C8 억제제와 병용투여 시 용량조절은 요구되지 않는다.

P-gp 및 BCRP 억제제

In vitro 시험에서, 이 약은 유출 수송체 P-당단백질(P-gp)과 유방암내성단백질(BCRP)의 기질인 것으로 제시되었다. 이 약의 용해도와 투과성이 높으므로, P-gp 및 BCRP를 억제할 경우 이 약의 전신 노출량에 대해 임상적으로 유의미한 변화가 발생될 것으로 예상되지 않았다. P-gp 및 BCRP 억제제와 병용투여 시 이 약에 대해 용량조절은 요구되지 않는다.

2) 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 약물

CYP3A 유도제

건강한 시험대상자에서 강력한 CYP3A 유도제인 리팜피신 600 mg 1일 1회 투여와 이 약 180 mg 단 회 투여를 병용하였을 때 이 약 180 mg 단독투여에 비해 Cmax는 60%, AUC0-INF는 80%(5배), AUC0-120는 80%(5배) 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A 유도제(리팜피신, 카바마제핀, 페니토인, 리파부틴, 페노바르비탈, 성요한풀이 포함되지만 이로 제한되지 않음)의 병용투여는 피해야 한다.

3) 이 약에 의해 혈장 농도가 변할 수 있는 약물

CYP3A 기질

간세포에 대한 In vitro 시험에서, 이 약은 CYP3A의 유도제인 것으로 제시되었다. 민감한CYP3A기질을 사용한 임상적 약물 간 상호작용 시험은 실시되지 않았다. 이 약은 CYP3A에 의해 주로 대사되는 병용 투여된 약물의 혈장 수치를 감소시킬 수 있다. 그러므로, 치료범위가 좁은 CYP3A 기질 (예: 알펜타닐, 펜타닐, 퀴니딘, 사이클로스포린, 시롤리무스, 타크롤리무스)은 유효성이 감소될 수 있으므로 이 약과의 병용투여는 피해야 한다.

이 약은 CYP3A의 유도의 작용 기전과 동일한 기전 (예: pregnane X 수용체 활성화)을 통해 다른 효소 및 수송체 (예: CYP2C, P-gp)를 유도할 수 있다.

4) 수송체 기질

P-gp (예: 디곡신, 다비가트란, 콜키신, 프라바스타틴), BCRP (예: 메토트렉세이트, 로수바스타틴, 설파살라진), 유기양이온 수송체 1 (OCT1), 다제 및 독소 방출 단백질 (MATE1, MATE2K)의 기질과 이 약의 병용 투여 시 해당 기질의 혈장 농도가 증가될 수 있다. 치료범위가 좁은 해당 수송체의 기질 (예: 디곡신, 다비가트란, 메토트렉세이트)과 이 약을 병용투여할 경우 환자를 면밀하게 모니터링해야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 가임기 여성 및 남성

이 약으로 치료를 받고 있는 가임기 여성에게 임신하지 않도록 권고해야 하며 이 약으로 치료를 받고 있는 남성에게 치료 중 배우자를 임신시키지 않도록 권고해야 한다. 가임기 여성에게 이 약의 투여 중과 마지막 투여 후 최소 4개월 동안은 효과적인 비호르몬 피임방법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성의 남성 파트너에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안은 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

2) 임부에 대한 투여

이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 동물에 대한 시험에서 생식 독성이 확인되었다. 임부에 대해 이 약의 투여와 관련된 임상 자료는 없다. 모체의 임상적 상태로 인해 치료가 요구되는 경우를 제외하고 임신 중 이 약을 투여해서는 안 된다. 임신 중 이 약을 투여하거나 이 약을 투여하는 동안 환자가 임신한 경우, 환자에게 태아에 대한 잠재적인 위험에 대해 알린다.

3) 수유부에 대한 투여

이 약의 모유로의 분비 여부는 알려져 있지 않다. 가능한 자료로는 사람의 모유로 분비 가능성을 배제할 수 없다. 수유부에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 1주간 모유수유를 하지 않도록 권고한다.

4) 가임력

가임력에 대한 이 약의 영향과 관련하여 사용 가능한 사람에서의 데이터는 없다. 수컷 동물에 대한 반복독성시험 결과에 근거하여, 이 약은 남성에서 가임력을 감소시킬 수 있다. 이 결과와 사람의 가임력의 임상적 관련성은 알려지지 않았다.

7. 소아에 대한 투여

18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 관련 자료는 없다.

8. 고령자에 대한 투여

65세 이상의 환자에서 이 약의 안전성과 유효성에 대한 제한적인 자료에 따르면, 고령의 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 85세 이상의 환자에 대한 자료는 없다.

9. 간 장애 환자

이 약의 약동학은 간기능이 정상인 건강한 시험대상자 (N = 9)와 경증 (Child‑Pugh class A, N=6), 중등증 (Child‑Pugh class B, N=6) 또는 중증 (Child‑Pugh class C, N=6) 간 장애 환자에서 조사하였다. 이 약의 약동학적 특성은 간기능이 정상인 건강한 시험대상자와 경증 (Child‑Pugh class A) 또는 중등증 (Child‑Pugh class B) 간 장애 환자 간에 비슷하였다. 비결합 AUC0-INF는 간기능이 정상인 건강한 시험대상자에 비해 중증 (Child-Pugh class C) 간 장애 환자에서 37% 더 높았다.

10. 신 장애 환자

집단약동학 분석 결과에 근거하여, 이 약의 약동학적 특성은 신기능이 정상인 환자와 경증 또는 중등증 (eGFR≥30mL/min) 신장애 환자에서 비슷하다. 약동학 연구에서, 비결합 AUC0-INF는 신기능이 정상 (eGFR≥90mL/min, N=8)인 환자에 비해 중증 신 장애 (eGFR<30mL/min, N=6) 환자에서 94% 더 높았다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 제품 포장에 표시된 사용기한이 지난 약을 복용해서는 안 된다.

12. 전문가를 위한 정보

1) 약력학적 정보

이 약의 노출-반응 관계와 시간 경과에 따른 약력학적 반응은 알려져 있지 않다.

심장 전기생리학

이 약 30 mg(허가된 180 mg 용량의 1/6)~240 mg(허가된 180 mg 용량의 1.3배)을 1일 1회 투여 후 환자 123명에서 QT 간격연장 가능성을 평가하였다. 이 약은 QT 간격을 임상적으로 유의미한 수준으로 연장시키지 않았다.

2) 약동학적 정보

이 약 90 mg 및 180 mg 1일 1회 투여 시, 기하평균(CV%) 항정 상태 최대약물농도(Cmax)는 각각 552(65%) ng/mL 및 1,452(60%) ng/mL였고, 해당되는 농도-시간 곡선하면적(AUC0-Tau)은 각각 8,165(57%) ng·h/mL 및 20,276(56%) ng·h/mL였다. 단 회 및 반복투여 후 이 약의 전신 노출도는 60 mg(허가된 180 mg 용량의 0.3배)~240 mg(허가된 180mg 용량의 1.3배) 1일 1회 투여 범위에서 용량 비례적이었다. 반복투여 후 평균 축적비는 1.9~2.4였다.

흡수

이 약 30~240 mg 단 회 경구투여 후, 최고농도 도달시간(Tmax)은 1~4시간(중앙값)이었다.

음식의 영향

건강한 피험자의 경우 야간 공복상태에 비해, 고지방식(약 920 칼로리, 탄수화물 58 g, 지방 59 g 및 단백질 40 g) 식사 후 이 약을 투여한 환자에서 최대약물농도(Cmax)는 13% 감소되었고, AUC에는 영향을 미치지 않았다.

분포

이 약은 사람 혈장단백질에 대한 결합율이 66%이며, in vitro에서 결합은 농도 의존적이 아니다. 혈액-혈장 농도 비는 0.69이다. 이 약 180 mg 1일 1회 경구 투여 후, 항정 상태에서 이 약의 평균 겉보기 분포용적(Vz/F)은 153 L였다.

소실

이 약 180 mg 1일 1회 경구투여 후, 항정 상태에서 평균 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 12.7 L/h였고 평균 혈장제거 반감기는 25시간이다.

대사

in vitro에서 이 약은 주로 CYP2C8 및 CYP3A4에 의해 대사된다. 건강한 피험자를 대상으로 방사성동위원소로 표지 된 이 약 180 mg을 단 회 경구 투여하였을 때, N-탈메틸화와 시스테인 접합이 두 가지 주요 대사 경로로 나타났다. 이 약의 미변화체(92%)와 그 주요 대사체인 AP26123(3.5%)은 혈액 내에서 주로 방사능 표지가 되어 방사능활성을 보인 요소들이었다. 피험자들의 항정 상태에서 AP26123의 AUC는 이 약 노출량 AUC의 10% 미만이었다. in vitro에서 대사체인 AP26123은 이 약에 비해 약 3배 낮은 강도로 ALK를 억제하였다.

배설

건강한 피험자에게 방사성동위원소로 표지 된 이 약 180 mg을 단 회 경구 투여 후, 투여된 용량의 65%는 대변에서 회수되었고 25%는 소변에서 회수되었다. 이 약의 미변화체는 대변과 소변에서 총 방사능 활성의 각각 41% 및 86%를 차지하였다.

특수환자군

연령, 인종, 성별, 체중, 알부민 농도는 이 약의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.

3) 임상시험 정보

ALTA 1L

이 약의 안전성과 유효성은 이전에 ALK 억제제로 치료받은 적이 없는 진행성 ALK 양성 비소세포성폐암을 가진 성인 환자 275명을 대상으로 실시된 무작위배정 (1:1), 공개, 다기관 시험 (ALTA 1L)에서 평가되었다. 선정/제외기준에 따라 ALK 유전자 재배열이 확인되고 ECOG 신체활동도가 0-2인 환자의 등록이 허용되었다. 환자들은 국소 진행성 또는 전이성 질병에 대해 이전에 최대 1회 항암화학요법 치료 경험이 허용되었다. 연수막 전이를 포함하여 치료받은 적이 있는 또는 치료받은 적이 없는 중추신경계 (CNS) 전이를 동반하였으나 신경학적으로 안정적인 환자는 시험에 참여 가능하였다. 간질성폐질환, 약물 관련 폐렴 또는 방사선 폐렴 병력이 있는 환자는 제외되었다.

환자들은 이 약을 7일 동안 90 mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여하거나 (N = 137) 크리조티닙을 250 mg 1일 2회 (N = 138) 투여받도록 1:1의 비로 무작위배정되었다. 무작위배정은 뇌전이 여부 및 국소 진행성 또는 전이성 질병에 대한 과거 항암화학요법 치료 여부에 따라 층화되었다.

주요 결과 평가척도는 눈가림된 독립적인 평가위원회 (BIRC)에서 평가한 고형종양 반응평가기준 (RECIST v1.1)에 따른 무진행 생존기간 (PFS)이었다. BIRC에서 평가한 추가적인 결과 평가척도에는 확인된 객관적 반응률 (ORR), 반응지속기간 (DOR), 반응까지 소요된 시간, 질병 조절률 (DCR), 두개내 ORR, 두개내 PFS 및 두개내 DOR이 포함되었다. 시험자가 평가한 결과에는 PFS와 전체 생존기간이 포함되었다.

ALTA 1L에서 기저 인구학적 및 질병 특성은 중앙값 연령 59세 (범위 27-89; 65세 이상 32%), 백인 59% 및 아시아인 39%, 여성 55%, ECOG PS 0 39% 및 ECOG PS 1 56%, 비흡연자 58%, 4기 질병 93%, 조직학적 유형 선암종 96%, 기저상태에서 CNS 전이 30%, 뇌에 대한 과거 방사선치료 14%, 과거 항암화학요법 27%였다. 흉부외 전이 부위로는 뇌 (환자의 30%), 뼈 (환자의 31%), 간 (환자의 20%)이 있었다. 상대 용량 강도 중앙값은 이 약 97%, 크리조티닙 99%이었다.

이 약을 투여받은 군에서 중앙값 추적조사 기간 11개월 후 실시된 1차 분석에서, ALTA 1L은 BIRC에 의해 평가된 PFS에서 통계적으로 유의한 향상을 입증하는 1차 평가 변수를 충족시켰다. 이 약을 투여받은 군에서 중앙값 추적조사 기간 24.9개월 후 실시된 시험계획서에 정의된 유효성 분석 결과로 이 시험의 결과에 대한 토대가 마련되었다 (표 4와 그림 1).


표 4: ALTA 1L에서 얻은 유효성 결과 (ITT 분석대상군)

유효성 변수

이 약

N = 137

크리조티닙

N = 138

중앙값 추적조사 기간 (개월)

24.9

(범위: 0?34.1)

15.2

(범위: 0.1?36)

1차 유효성 변수

 

 

사건을 경험한 환자 수, n (%)

63 (46%)

87 (63%)

           진행병변, n (%)

56 (40.9%)a

82 (59.4%)b

           사망, n (%)

7 (5.1%)

5 (3.6%)

중앙값 (개월) (95% CI)

24 (18.5, NE)

11 (9.2, 12.9)

위험비 (95% CI)

0.49 (0.35, 0.68)

로그순위 p-값c

<0.0001

2차 유효성 변수

확인된 객관적 반응률 (BIRC 평가)

반응자, n (%)

(95% CI)

101 (73.7%)

(65.5, 80.9)

85 (61.6%)

(52.9, 69.7)

p-값c,d

0.0342

           완전반응, %

14.6%

8.7%

           부분반응, %

59.1%

52.9%

확인된 반응의 지속기간 (BIRC 평가)

중앙값 (개월) (95% CI)

NE (19.4, NE)

13.8 (9.3, 20.8)

전체 생존기간

사건 수, n (%)

33 (24.1)

37 (26.8)

중앙값 (개월) (95% CI)

NE (NE, NE)

NE (NE, NE)

위험비 (95% CI)

0.92 (0.57, 1.47)

로그순위 p-값d

0.7710

BIRC = 눈가림된 독립적인 평가위원회; NE = 추정 불가능; CI = 신뢰구간

a 뇌에 고식적 방사선치료를 받은 환자 2명 포함

b 뇌에 고식적 방사선치료를 받은 환자 8명 포함

c 각각 로그순위검정 및 Cochran Mantel-Haenszel 검정을 위해 기저상태에서 iCNS 전이 존재 및 국소 진행성 또는 전이성 질병에 대한 과거 항암화학요법 사용에 따라 층화됨

d Cochran Mantel-Haenszel 검정 결과


그림 1: ALTA 1L에서 BIRC가 평가한 무진행 생존기간의 카플란-마이어 생존곡선



기저상태에서 뇌전이가 있는 환자와 측정 가능한 뇌전이(병변의 최장 직경 10 mm 이상)가 있는 환자에서 RECIST v1.1에 따른 두개내 유효성의 BIRC 평가 결과는 표 5에 요약되어 있다.


표 5: ALTA 1L에 참여한 환자들에 대해 BIRC가 평가한 두개내 유효성

 

 

유효성 평가변수

기저상태에서 측정 가능한 뇌전이가 있는 환자

이 약

N = 18

크리조티닙

N = 23

확인된 두개내 객관적 반응률

반응자, n (%)

(95% CI)

14 (77.8%)

(52.4, 93.6)

6 (26.1%)

(10.2, 48.4)

           p-값a,b

0.0014

           완전반응 %

27.8%

0

부분반응 %

50%

26.1%

확인된 두개내 반응의 지속기간c

           중앙값 (개월) (95% CI)

NE (5.7, NE)

9.2 (3.9, 9.2)

 

기저상태에서 뇌전이가 있는 환자

이 약

N = 47

크리조티닙

N = 49

확인된 두개내 객관적 반응률

반응자, n (%)

(95% CI)

31 (66%)

(50.7, 79.1)

8 (16.3%)

(7.32, 29.7)

p-값a,b

< 0.0001

           완전반응 (%)

44.7%

4.1%

           부분반응 (%)

21.3%

12.2%

확인된 두개내 반응의 지속기간c

           중앙값 (개월) (95% CI)

24 (16.9, NE)

9.2 (3.9, NE)

두개내 PFSd

 

 

사건을 경험한 환자 수, n (%)

21 (44.7%)

32 (65.3%)

           진행병변, n (%)

21 (44.7%)e

29 (59.2%)f

           사망, n (%)

0

3 (6.1%)

중앙값 (개월) (95% CI)

24 (13, NE)

5.6 (3.7, 7.5)

위험비 (95% CI)

0.31 (0.17, 0.56)

로그순위 p-값

< 0.0001

CI = 신뢰구간; NE = 추정 불가능

a 각각 로그순위 검정 또는 Cochran Mantel-Haenszel 검정을 위해 국소 진행성 또는 전이성 질병에 대한 과거 항암화학요법 사용에 따라 층화됨

b Cochran Mantel-Haenszel 검정 결과

c 첫번째 확인된 두개내 반응 발생일부터 두개내 질병진행 (새로운 두개내 병변, 두개내 표적 병변 직경이 최저값(nadir)으로부터 20% 이상 성장, 또는 두개내 비표적 병변의 명백한 진행) 또는 사망 발생일 또는 중도절단(censoring)까지 측정함

d 무작위배정일부터 두개내 질병진행 (새로운 두개내 병변, 두개내 표적 병변 직경이 최저값(nadir)으로부터 20% 이상 성장, 또는 두개내 비표적 병변의 명백한 진행) 또는 사망 발생일 또는 중도절단(censoring)까지 측정함.

e 뇌에 고식적 방사선치료를 받은 환자 1명 포함

f 뇌에 고식적 방사선치료를 받은 환자 2명 포함


ALTA

이 약의 안전성과 유효성은 크리조티닙 치료 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포성폐암을 가진 성인 환자 222명을 대상으로 한 무작위배정 (1:1), 공개, 다기관 시험에서 평가되었다. 선정/제외기준에 따라 검증된 검사를 통해 ALK 유전자 재배열이 입증되고, ECOG 신체활동도가 0-2이며, 과거 항암화학요법을 받은 환자의 등록이 허용되었다. 또한, 중추신경계 (CNS) 전이가 있는 환자는 신경학적으로 안정적인 상태이고 코르티코스테로이드 용량 증량이 요구되지 않은 경우 시험에 참여가능하였다. 간질성폐질환 또는 약물 관련 폐렴 병력이 있는 환자는 제외되었다.

환자들은 이 약 90 mg을 1일 1회 투여 받거나 (90 mg 치료군, N=112), 7일 동안 90 mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여 받도록 (180 mg 치료군, N=110) 1:1의 비로 무작위 배정되었다. 중앙값 추적조사 기간은 22.9개월이었다. 무작위배정은 뇌전이 유무 (존재, 부재)와 과거 크리조티닙 치료에 대한 최적반응 (완전반응 또는 부분반응, 기타 반응/알 수 없음)에 따라 층화되었다.

주요 결과 평가척도는 시험자가 평가한 고형종양 반응평가기준 (RECIST v1.1)에 따른 확인된 객관적 반응률 (ORR)이었다. 추가적인 결과 평가척도에는 독립적인 평가위원회 (IRC)에서 평가한 확인된 ORR, 반응까지 소요된 시간, 무진행 생존기간 (PFS), 반응지속기간 (DOR), 전체생존기간, IRC가 평가한 두개내 ORR 및 두개내 DOR이 포함되었다.

ALTA에서 기저 인구학적 및 질병 특성은 중앙값 연령 59세 (범위 18-82; 65세 이상 23%), 백인 67%및 아시아인 31%, 여성 57%, ECOGPS0 36%및 ECOGPS1 57%, ECOG PS2 7%, 비흡연자 60%, 과거 흡연자 35%, 현재 흡연자 5%, 4기 질병 98%, 선암종 97% 및 과거 항암화학요법 사용 74%. 가장 흔한 흉부외 전이 부위로는 뇌 (69%) (이 중 62%는 이전에 뇌에 방사선치료를 받았다), 뼈 (39%) 및 간 (26%)이 있었다.

ALTA 분석에서 얻은 유효성 결과는 표 6에 요약되어 있다. 시험자가 평가한 PFS에 대한 카플란-마이어 (KM) 생존곡선은 그림 2에 제시되어 있다.

표6: ALTA에서 얻은 유효성 결과 (ITT 분석대상군)


유효성 변수

시험자 평가

IRC 평가

90 mg

치료군*

N = 112

180 mg

치료군

N = 110

90 mg

치료군*

N = 112

180 mg

치료군

N = 110

객관적 반응률

(%)

46%

56%

51%

56%

CI

(35, 57)

(45, 67)

(41, 61)

(47, 66)

반응까지 소요된 시간

중앙값 (개월)

1.8

1.9

1.8

1.9

반응지속기간

중앙값 (개월)

12.0

13.8

16.4

15.7

95% CI

(9.2,17.7)

(10.2,19.3)

(7.4, 24.9)

(12.8, 21.8)

무진행 생존기간

중앙값 (개월)

9.2

15.6

9.2

16.7

95% CI

(7.4, 11.1)

(11.1, 21)

(7.4, 12.8)

(11.6, 21.4)

전체 생존기간

중앙값 (개월)

29.5

34.1

NA

NA

95% CI

(18.2, NE)

(27.7, NE)

NA

NA

12개월 후 생존 확률 (%)

70.3%

80.1%

NA

NA


CI=신뢰구간; NE=추정 불가능; NA=해당사항 없음

*90mg 1일 1회 치료군

7일 동안 90mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여 

시험자가 평가한 ORR에 대한 신뢰구간은 97.5%이며 IRC가 평가한 ORR에 대한 신뢰구간은 95%이다


그림 2: 시험자가 평가한 무진행 생존기간: 치료군에 따른 ITT 분석대상군 (ALTA)




약어: ITT=Intent to treat

참고: 무진행 생존기간은 치료 시작일부터 질병진행이 최초로 확인된 날짜 또는 사망 가운데 먼저 도래한 시점까지의 시간으로 정의되었다.

*90mg 1일 1회 치료군

†7일 동안 90mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여

ALTA에서 기저상태에서 측정 가능한 뇌전이 (병변 최장직경 10 mm 이상)가 있는 환자에서 두개내 ORR 및 두개내 반응의 지속기간에 대한 IRC 평가 결과는 표 7에 요약되어 있다.

표7: ALTA에서 기저상태에서 측정 가능한 뇌전이가 있는 환자에서 두개내 유효성


IRC가 평가한 유효성 변수

기저상태에서

측정 가능한 뇌전이가 있는 환자

90 mg 치료군*

(N = 26)

180 mg 치료군

(N = 18)

두개내 객관적 반응률

(%)

50%

67%

95% CI

(30, 70)

(41, 87)

두개내 질병 조절률

(%)

85%

83%

95% CI

(65, 96)

(59, 96)

두개내 반응의 지속기간,

중앙값 (개월)

9.4

16.6

95% CI

(3.7, 24.9)

(3.7, NE)

%CI=신뢰구간; NE=추정 불가능

*90mg 1일 1회 치료군

7일 동안 90mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여 

사건에는 두개내 질병진행 (새로운 병변, 두개내 표적 병변 직경이 최저값(nadir)으로부터 20% 이상 성장, 또는 두개내 비표적 병변의 명백한 진행) 또는 사망이 포함된다.

기저상태에서 뇌전이가 있는 환자에서, 두개내 질병 조절률은 90mg 치료군 (N=81)에서 77.8% (95%CI67.2‑86.3)였고 180mg 치료군(N=74)에서 85.1% (95% CI 75‑92.3)였다.

4) 비임상시험 정보

생식독성

기관형성 기간 동안 임신한 랫트에게 이 약을 1일 1회 투여한 배∙태자 발생독성시험에서, 12.5 mg/kg/day(180 mg 1일 1회 용량 투여 시 사람에 대한 AUC 노출량의 약 0.7배)의 낮은 용량에서 용량관련 골격이상(불완전한 골화, 작은 앞니) 및 내장이상이 관찰되었다. 25 mg/kg/day(180 mg 1일 1회 용량 투여 시 사람에 대한 노출량의 약 1.26배)에서 관찰된 기형은 다음과 같다: 전신부종(전신성 피하 부종), 안구 결여증(안구 없음), 앞다리 과다반사, 작고 짧거나 굽은 다리, 다수의 늑골 유합, 굽은 어깨뼈, 제대기저부 탈장(장이 제대부로 돌출됨), 외실 내측의 중등도 양측확장 내장소견과 함께 복벽파열증(복벽 결손을 통해 장이 돌출됨)

복약정보

제조 · 수입사

회사명
회사 영문명
english name
주소
전화번호
FAX
홈페이지
http://www.naver.com
역형성 림프종 인산화효소 (ALK) 양성 진행성 또는 전이성 비소세포성폐암 환자의 치료
1. ALK 검사

이 약을 투여하고자 하는 경우, 치료 시작 전에 ALK 양성 상태를 평가해야 한다. ALK 양성 진단 시험은 식품의약품안전처에서 동 의약품의 사용에 적합하게 허가된 체외진단용 의료기기를 사용하여 평가한다.

ALK 양성 비소세포폐암의 평가는 활용되는 특정 기술에 대해 숙련도가 입증된 실험실에서 검사가 이루어져야 한다.

2. 권장용량

이 약에 대해 권장되는 용량 및 용법은 다음과 같다:

• 처음 7일 동안 90 mg 1일 1회 경구투여;

• 처음 7일 동안의 내약성이 좋은 경우, 용량을 180 mg 1일 1회로 증량한다.

질병이 진행되거나 관리 불가능한 독성이 발생될 때까지 이 약의 투여를 지속한다.

이상반응이 아닌 다른 이유로 14일 이상 이 약의 투여를 중단한 경우, 이전의 용량으로 증량하기 전에 90 mg 1일 1회 7일동안 투여로 치료를 재개한다.

이 약은 음식과 함께 또는 공복 상태에서 투여가 가능하다. 정제를 부수거나 씹어서는 안 되고, 그대로 삼켜야 한다.

이 약의 투여를 빠트리거나 복용 후 구토하더라도 추가 용량을 투여해서는 안 되며, 계획된 다음 투여시간에 해당 용량을 복용해야 한다.

3. 용량조절

이 약의 용량 감량은 표 1에 요약되어 있다.

표 1: 권장 용량 조절 수준


용량

감량 단계

1차 감량

2차 감량

3차 감량

90 mg 1일 1회

60 mg 1일 1회 투여

영구 중지

해당 없음

180 mg 1일 1회

120 mg 1일 1회 투여

90 mg 1일 1회 투여

60 mg 1일 1회 투여

이상반응으로 용량을 감량한 이후, 이 약을 증량하면 안 된다. 환자가 60 mg 1일 1회 용량에 내약성이 없다면 투여를 영구 중단한다.

이상반응 관리를 위한 이 약의 용량조절 관련 권고사항은 표 2에 요약되어 있다.

표 2: 이상반응에 대한 권장 용량 조절에 대한 권고사항


이상반응

중증도*

용량 변경

간질성 폐질환

(ILD, Interstitial Lung Disease)

/폐렴

1등급

-새로운 폐 증상이 투여 시작 후 처음 7일 이내에 발생한 경우 이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개하며, ILD/폐렴이 의심되는 경우 용량을 180 mg으로 증량해서는 안 된다.

-새로운 폐 증상이 투여 시작 후 처음 7일 이후에 발생한 경우 이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

-ILD/폐렴이 재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

2등급

-새로운 폐 증상이 투여 시작 후 처음 7일 이내에 발생한 경우 기저상태로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하며, ILD/폐렴이 의심되는 경우 용량을 증량해서는 안 된다.

-새로운 폐 증상이 투여 시작 후 처음 7일 이후에 발생한 경우 기저상태로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. ILD/폐렴이 의심되는 경우 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로; 그렇지 않은 경우, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

-ILD/폐렴이 재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

3등급 또는 4등급

이 약의 투여를 영구 중단한다.

고혈압

3등급 고혈압 (SBP ≥ 160 mmHg 또는 DBP ≥ 100 mmHg, 의학적 중재 요구, 항고혈압제 2개 이상 투여, 또는 이전보다 집중적 치료 요함)

-이 약의 투여를 보류하고 고혈압이 1등급(SBP<140 mmHg 및 DBP<90 mmHg) 이하로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

-재발한 경우 이 약의 투여를 보류하고 고혈압이 1등급 이하로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하거나 영구 중단한다.

4등급 고혈압 (생명을 위협하는 결과를 초래, 긴급한 중재 요구됨)

-이 약의 투여를 보류하고 고혈압이 1등급(SBP<140 mmHg 및 DBP<90 mmHg) 이하로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하거나 영구 중단한다.

-4등급 고혈압이 재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

서맥

(분당심박수<60bpm)

증상성 서맥

-무증상성 서맥 또는 안정 심박수가 60 bpm 이상으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류한다.

-서맥의 원인이 되는 병용약물이 확인되어 이 병용약물을 투여 중단하거나 용량 조절한 경우, 무증상성 서맥 또는 안정 심박수가 60 bpm 이상으로 회복되면 동일한 용량으로 이 약의 투여를 재개한다.

-서맥의 원인이 되는 병용약물이 확인되지 않거나, 원인이 되는 병용약물을 투여 중단하거나 용량 조절하지 않은 경우, 무증상성 서맥 또는 안정 심박수가 60 bpm 이상으로 회복되면 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

생명을 위협하는 결과를 초래, 긴급한 중재 요구됨

-원인이 되는 병용약물이 확인되지 않은 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

-원인이 되는 병용약물이 확인되어 이 약물을 중단하거나 용량을 조절한 경우, 무증상성 서맥 또는 안정 심박수가 60 bpm 이상으로 회복되면 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하고, 임상적 필요에 따라 자주 모니터링 한다.

-재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

시각장애

2등급 또는 3등급

이 약의 투여를 보류하고 1등급 또는 기저상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

4등급

이 약의 투여를 영구 중단한다.

크레아틴

인산분해효소(CPK)상승

2등급 이상의 근육통 또는 근육 약화를 동반한 3등급 또는 4등급 CPK 상승 (>5.0 × ULN)

이 약의 투여를 보류하고 1등급 (≤2.5×ULN) 이하의 CPK 상승 수준 또는 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

2등급 이상의 근육통 또는 근육 약화를 동반한 3등급 또는 4등급 CPK 상승이 재발한 경우, 이 약의 투여를 보류하고 1등급 (≤ 2.5 × ULN) 이하의 CPK 상승 수준 또는 기저 상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

리파아제

또는

아밀라제 상승

3등급 리파아제 또는 아밀라제 상승

(>2.0 × ULN)

이 약의 투여를 보류하고 1등급 (≤1.5×ULN) 이하 또는 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

4등급 리파아제 또는 아밀라제 상승

(>5.0 x ULN)  또는

3등급 상승의 재발

이 약의 투여를 보류하고 1등급 (≤1.5×ULN) 이하 또는 기저상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

고혈당증

3등급(>250 mg/dL

또는>13.9 mmol/L)

또는 그 이상

최적의 의학적 조치에도 고혈당증이 적절하게 조절되지 않는 경우 적절히 조절될 때까지 이 약의 투여를 보류하고, 표 1에 따라 다음 단계로 감량을 고려하거나, 이 약의 투여를 영구 중단한다.

기타 이상반응

3등급

-이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 동일한 용량으로 투여를 재개한다.

-재발한 경우 이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하거나 중단한다.

4등급

-1차 발생: 이 약의 투여를 보류하고 기저상태로 회복된 후, 표 1에 따라 다음 단계의 낮은 용량으로 투여를 재개하거나 영구 중단한다.

-재발한 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.

bpm = 분당 심박수; DBP = 이완기 혈압; SBP = 수축기 혈압; ULN = 정상 범위 상한 값

*미국 국립 암연구소의 이상반응 표준용어기준. 버전 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v4)에 의거한 등급 분류 따름

4. 간장애 환자의 용량변경

경증 간장애 (Child‑Pugh Class A) 또는 중등증 간장애 (Child‑Pugh Class B) 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 (Child‑Pugh Class C) 환자에서 이 약은 처음 7일 동안 60 mg 1일 1회의 감량된 용량으로 시작한 후, 120 mg 1일 1회로 투여하도록 권장된다.

5. 신장애 환자의 용량변경

경증 또는 중등증 신장애 (추정 사구체여과율 (eGFR)≥30mL/min) 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 (eGFR<30mL/min) 환자에서 이 약은 처음 7일 동안 60 mg 1일 1회의 감량된 용량으로 시작한 후, 90 mg 1일 1회로 투여하도록 권장된다. 중증 신장애 환자는 처음 1주 동안 간질성 폐질환/폐렴을 암시할 수 있는 새로운 호흡기 증상 (예: 호흡곤란, 기침 등)의 발생 또는 악화를 면밀하게 모니터해야 한다.

6. CYP3A 억제제에 대한 용량변경

이 약의 치료 중 강력한 CYP3A 억제제의 병용투여를 피해야 한다. 강력한 CYP3A 억제제 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 1일 1회 투여용량을 약 50% (180 mg → 90 mg 또는 90 mg → 60 mg) 감량한다. 강력한 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 강력한 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.이 약의 치료 중 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여는 피해야 한다. 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 투여용량을 약 40% (예, 180 mg → 120 mg, 120 mg → 90 mg 또는 90mg → 60mg) 감량한다. 중등도 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 중등도 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.
1. 경고

1) 간질성폐질환(ILD)/폐렴

이 약을 투여한 환자에서 간질성폐질환(ILD)/폐렴과 같은 이상반응을 포함하여 중증의, 생명을 위협하는, 치명적인 폐 이상반응이 발생할 수 있다.

대부분의 폐 이상반응은 치료 후 처음 7일 이내에 관찰되었다. 1-2등급 폐 이상반응은 투여중단 또는 용량변경에 따라 소실되었다. 연령이 증가될수록 그리고 크리조티닙 최종 투여 후 이 약의 최초 투여사이의 기간이 짧을수록 (7일 미만) 이러한 폐 이상반응의 발생률이 높았다. 이러한 요인들은 이 약의 치료 시작 시 고려되어야 한다. 간질성폐질환 또는 약인성 간질성폐렴 병력이 있는 환자는 허가용 임상에서 제외되었다.

일부 환자가 이 약의 투여 이후에 간질성폐렴을 경험하였다. 특히, 치료 후 첫 1주 동안 새로 발생하거나 악화된 호흡기 증상(호흡곤란, 기침, 등)이 있는지 모니터링 해야 한다. 호흡 증상이 악화된 환자에서는 간질성폐렴인지 즉시 검사해야 한다. 간질성폐렴이 의심되는 경우 이 약의 투여를 보류하고, ILD/폐렴 또는 호흡기 증상의 다른 원인(폐 색전증, 종양의 진행, 및 감염성 폐렴)에 대해 즉시 평가를 실시한다. 그에 따라 용량을 변경해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

이 약을 권장용량으로 투여한 환자에게 보고된 가장 흔한 이상반응(≥ 25%)은 AST증가, CPK증가, 고혈당증, 리파아제 증가, 고인슐린혈증, 설사, ALT 증가, 아밀라제 증가, 빈혈, 오심, 피로, 저인산혈증, 림프구수 감소, 기침, 알칼리성 인산분해효소 증가, 발진, APTT 증가, 근육통. 두통, 고혈압, 백혈구수 감소, 호흡곤란 및 구토이다.

이 약을 권장용량으로 투여한 환자에게 종양의 진행과 관련된 증상 이외의 가장 흔하고 중대한 이상반응(≥ 2%)은 폐렴, 간질성폐렴, 호흡곤란 및 발열이다.

2) 이상반응 표

아래는 다음의 세 가지 임상시험에서 이 약을 권장용량으로 투여받은 환자에 대한 노출을 반영한 자료이다:

ALTA 1L (Study 301): 이전에 ALK 억제제로 치료받은 적이 없는 진행성 ALK 양성 비소세포성폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 무작위배정, 공개, 다기관 3상 임상시험 (N=136),

ALTA (Study 201): 이전에 크리조티닙으로 치료 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 무작위, 공개, 다기관 2상 임상시험 (N=110),

Study 101: 진행된 악성 종양 환자를 대상으로 한 1/2상 용량 증가/확장, 공개, 다기관 임상시험 (N=28)

이 시험들에서 이 약을 권장용량으로 투여받은 환자의 노출기간 중앙값은 21.8개월이었다.

표 3 에는 보고된 이상반응이 신체기관 및 빈도 별로 요약되어 있으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100). 각 빈도 분류 내에서 이상반응은 빈도순으로 나열되었다.

표 3: 이 약 180mg을 투여한 환자에서 발생한 이상반응(N=274)(이상반응 표준용어기준 (CTCAE) 버전 4.03에 따름)

신체기관

빈도분류

모든 등급

3-4등급

감염 및 기생충 감염

매우 흔하게

폐렴a,b, 상기도감염

 

흔하게

 

폐렴a

혈액 및 림프계 이상

 

매우 흔하게

빈혈, 림프구수 감소, APTT 증가, 백혈구수 감소, 호중구수 감소,

림프구수 감소

흔하게

혈소판수 감소

APTT 증가, 빈혈

흔하지 않게

 

호중구수 감소

대사 및 영양 이상

매우 흔하게

고혈당증, 고인슐린혈증c, 저인산혈증, 저마그네슘혈증, 고칼슘혈증, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 식욕감퇴

 

흔하게

 

저인산혈증, 고혈당증,

저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 식욕감퇴

정신이상

흔하게

불면증

 

신경계 이상

매우 흔하게

두통d, 말초 신경병증e, 어지럼증

 

흔하게

기억상실, 미각이상

두통d, 말초 신경병증e

 

흔하지 않게

 

어지러움

눈의 이상

매우 흔하게

시각장애f

 

흔하게

 

시각장애f

심장 이상

흔하게

서맥g, 심전도 QT 간격연장, 빈맥h, 심계항진

심전도 QT 간격연장

흔하지 않게

 

 

서맥g

혈관 이상

매우 흔하게

고혈압i

고혈압i

호흡, 흉부, 종격동 이상

매우 흔하게

기침, 호흡곤란j

 

흔하게

폐렴k

폐렴k, 호흡곤란j

소화기계 이상

매우 흔하게

리파아제 증가, 설사, 아밀라제 증가, 오심, 구토, 복통l, 변비, 구내염m

리파아제 증가

흔하게

구강건조, 소화불량, 고창

아밀라제 증가, 오심, 복통l, 설사

흔하지 않게

췌장염

구토, 구내염m, 소화불량, 췌장염

간담도 이상

매우 흔하게

AST 증가, ALT 증가

알칼리성 인산분해효소 증가

 

흔하게

혈중 젖산 탈수소효소 증가, 고빌리루빈혈증

ALT 증가, AST 증가,

알칼리성 인산분해효소 증가

흔하지 않게

 

고빌리루빈혈증

피부 및 피하조직 이상

매우 흔하게

발진n, 가려움증o

 

흔하게

피부건조, 광과민반응

발진n, 광과민반응

흔하지 않게

 

피부건조,

가려움증o

근골격 및 결합조직 이상

매우 흔하게

혈중 CPK 증가, 근육통p, 관절통

혈중 CPK 증가

흔하게

근골격 흉통, 사지통증, 근골격 경직

 

흔하지 않게

 

사지통증, 근골격 흉통, 근육통p

신장 및 비뇨기계 이상

매우 흔하게

혈중 크레아티닌 증가

 

전신이상 및 투여부위상태

매우 흔하게

피로q, 부종r, 발열

 

흔하게

비심인성 흉통, 흉부 불편감, 통증

피로q

흔하지 않게

 

발열, 부종, 비심인성 흉통

임상검사치 이상

흔하게

혈중 콜레스테롤 증가s

체중 감소

 

흔하지 않게

 

체중 감소


a 비정형 폐렴, 폐렴, 흡인성 폐렴, 녹농균 폐렴, 하기도 감염, 바이러스성 하기도 감염, 폐 감염 포함


b 5등급 이상반응 포함


c 등급에 대해 해당사항 없음


d 두통, 동성 두통(sinus headache), 두부 불편함, 편두통, 긴장성 두통 포함


e 지각이상, 말초감각신경병증, 감각장애, 감각과민증, 지각감퇴, 신경통, 말초 신경병증, 신경독성, 말초 운동신경병증, 다발신경병증, 작열감, 대상포진후 신경통 포함


f 시각 깊이 지각 변화, 백내장, 후천성 색맹, 복시, 녹내장, 안압 증가, 황반부종, 눈부심, 광시증, 망막부종, 시야흐림, 시력감소, 시야결손, 시각손상, 유리체 박리, 유리체 부유물, 일과성 흑암시 포함


g 서맥, 동성 서맥 포함


h 동성 빈맥, 빈맥, 심방빈맥, 심박수 증가 포함


i 혈압 상승, 이완기 고혈압, 고혈압, 수축기 고혈압 포함


j 호흡곤란, 운동성 호흡곤란 포함


k 간질성 폐질환/폐렴 포함


l 복부 불편감, 복부 팽만, 복통, 하복부통증, 상복부통증, 상복부 불편감 포함


m 아프타 구내염, 구내염, 아프타 궤양, 구강 궤양, 구강 점막 물집 포함


n 여드름모양 피부염, 홍반, 박탈성 발진, 발진, 홍반성 발진, 반점성 발진, 반점구진상 발진, 구진상 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 피부염, 알레르기성 피부염, 접촉성 피부염, 전신 홍반, 모낭성 발진, 두드러기, 약물 발진, 독성 피부 발진 포함


o 가려움증, 알레르기성 가려움증, 전신성 가려움증, 음부 가려움증, 외음질 가려움증 포함


p 근골격 통증, 근육통, 근육 연축, 근육 압박감, 근육 경련, 근골격 불편함 포함


q 무력증, 피로 포함


r 안검 부종, 안면 부종, 말초 부종, 안와주위 부종, 안면 종창, 전신 부종, 말초 종창, 혈관 부종, 입술 종창, 안와 주위 종창, 피부 종창, 안검 종창 포함


s 혈중 콜레스테롤 수치 증가, 고콜레스테롤혈증 포함


† 이화학검사 및 혈액학검사의 검사치 변화와 관련된 ADR 용어의 빈도는 기저상태로부터 실험실적 검사치 변화 이상의 빈도에 근거하여 결정


선정된 이상반응에 대한 개요

폐 이상반응

ALTA 1L에서, 환자의 2.9%가 치료 초기에 (8일 이내) 어떠한 등급이든 간질성폐질환/폐렴을 경험하였고, 환자의 2.2%가 3-4등급 간질성폐질환/폐렴을 경험하였다. 치명적인 간질성폐질환/폐렴은 발생하지 않았다. 또한, 환자의 3.7%가 치료 후기에 폐렴을 경험하였다.

ALTA에서 환자의 6.4%가 치료 초기에 (9일 이내, 발현 중앙값: 2일) 간질성폐질환/폐렴, 폐렴 및 호흡곤란을 포함하는 폐 이상반응을 경험하였다. 환자의 2.7%는 3-4등급의 폐 이상반응을 경험하였고, 1 명 (0.5%)이 치명적인 폐렴을 경험하였다. 1-2등급 폐 이상반응이 발생된 후, 이 약의 투여를 중지한 다음 재개하거나 용량을 감량시켰다. 또한, 치명적인 증례 3례 (저산소증, 급성 호흡곤란증후군 및 폐렴)을 포함하여 초기 폐 이상반응도 환자에 대한 용량증량 시험에서 발생되었다 (N=137) (Study 101).

또한, ALTA에서 환자의 2.3%가 치료 후기 간질성폐렴을 경험하였고 2명은 3등급 간질성폐렴을 경험하였다.

고령자

65세 이상 환자의 10.1%가 초기 폐 이상반응을 경험하였으며 65세 미만의 환자의 3.1%가 초기 폐 이상반응을 경험하였다.

고혈압

고혈압은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 30%에서 보고되었고, 11%는 3등급 고혈압을 경험하였다. 고혈압에 대한 용량감량은 180 mg 투여한 환자의 1.5%에서 발생되었다. 모든 환자에서 평균 수축기 및 이완기 혈압은 시간 경과에 따라 증가되었다.

서맥

서맥은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 8.4%에서 보고되었다.

이 약 180 mg을 투여한 환자의 8.4%에서 심박수<50 bpm이 보고되었다.

시각장애

시각장애 이상반응은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 14%에서 보고되었다. 이 가운데, 황반부종 및 백내장을 포함하는 3등급 이상반응 3개 (1.1%)가 보고되었다.

시각장애에 대한 용량감량은 이 약 180 mg을 투여한 환자 중 2명 (0.7%)에서 발생되었다.

말초신경병증

말초신경병증 이상반응은 180 mg 을 투여한 환자 중 20%에서 보고되었다. 모든 말초신경병증 이상반응의 33%는 소실되었다. 말초신경병증 이상반응의 지속기간 중간 값은 6.6개월, 최대 지속기간은 28.9개월이었다.

크레아티닌 인산분해효소 (CPK) 상승

ALTA 및 ALTA 1L에서, CPK 상승이 이 약 180 mg을 투여한 환자의 64%에서 보고되었다. 3-4등급 CPK 상승 발생률은 18%였다. CPK 상승 발현시간의 중간값은 28일이었다.

CPK 상승에 대한 용량감량은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 10%에서 발생되었다.

췌장효소 상승

아밀라제 및 리파아제 상승은 이 약 180 mg을 투여한 환자의 47% 및 54%에서 보고되었다. 3등급 및 4등급으로의 상승에 대한 발생률은 아밀라제 및 리파아제에 대해 각각 7.7% 및 15%였다. 아밀라제 상승 및 리파아제 상승 발현시간의 중앙값은 각각 17일과 29일이었다.

리파아제 및 아밀라제 상승에 대한 용량감량은 180 mg 투여 군의 각각 4.7% 및 2.9%에서 발생되었다.

간효소 상승

이 약 180mg 을 투여한 환자의 각 49%, 68%에서 ALT와 AST 상승이 보고되었다. 3등급과 4등급 상승의 경우 ALT, AST 각 4.7%, 3.6% 발생되었다.

ALT 및 AST 상승에 대한 용량감량은 180 mg을 투여한 환자의 0.7%와 1.1%에서 각각 보고되었다.

고혈당증

환자의 61%가 고혈당증을 경험하였다. 3등급 고혈당증은 환자의 6.6%에서 발생되었다.

고혈당증으로 인한 용량감량을 경험한 환자는 없었다.

4. 일반적 주의

1) 고혈압

이 약을 투여한 환자에서 고혈압이 발생하였다.

이 약을 투여하는 동안 혈압을 정기적으로 모니터링해야 한다. 고혈압은 혈압 조절에 대한 표준 가이드라인에 따라 치료해야 한다. 서맥을 발생시키는 것으로 알려진 의약품과의 병용투여가 불가피한 경우, 환자에서 심박수를 더 자주 모니터링해야 한다. 중증의 고혈압(≥ 3등급)에 대해, 고혈압이 1등급 또는 기저상태로 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류해야 한다. 그에 따라 용량을 조절해야 한다.

2) 서맥

이 약을 투여한 환자에서 서맥이 발생하였다. 서맥을 발생시키는 것으로 알려진 다른 약물과 이 약을 병용 투여할 경우 주의를 기울여야 한다. 심박수와 혈압을 정기적으로 모니터링 해야 한다.

증상성 서맥이 발생된 경우, 이 약의 치료를 보류하고 서맥을 발생시키는 것으로 알려진 약물의 병용투여를 검토한다. 회복되면, 그에 따라 용량을 조절해야 한다. 생명을 위협하는 서맥이 발생된 경우, 원인성 병용약물이 확인되지 않거나 재발한 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

3) 시각장애

이 약을 투여한 환자에서 시각장애가 발생하였다. 환자에게 시각관련 증상을 보고하도록 권고해야 한다. 중증의 새로운 시각 증상이 발생하거나 악화된 환자는 안과검진 및 용량감량을 고려해야 한다.

4) 크레아티닌 인산분해효소(CPK) 상승

이 약을 투여한 환자에서 CPK 상승이 발생하였다. 환자에게 이유가 밝혀지지 않은 근육 동통, 압통 또는 무력이라도 이를 보고하도록 권고해야 한다. 이 약을 투여하는 동안 CPK 수치를 정기적으로 모니터링 해야 한다. CPK 상승의 중증도에 따라, 그리고 근육통이나 근육 약화와 관련되어 있는 경우, 이 약의 투여를 보류하고 적절하게 용량을 조절해야 한다.

5) 췌장효소 상승

이 약을 투여한 환자에서 아밀라제 및 리파아제 상승이 발생하였다. 이 약을 투여하는 동안 리파아제 및 아밀라제를 정기적으로 모니터링 해야 한다. 실험실 검사치 이상의 중증도에 따라, 이 약의 투여를 보류하고 적절하게 용량을 조절해야 한다.

6) 간독성

이 약을 투여한 환자에서 간 효소(아스파라진산 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소) 및 빌리루빈 상승이 발생하였다. 이 약의 투여 전 및 치료 후 첫 3개월동안 2주마다 AST, ALT 및 총 빌리루빈을 포함한 간 기능을 평가해야 한다. 이후 정기적으로 모니터링 해야한다.

7) 고혈당증

이 약을 투여한 환자에서 혈청 혈당 상승이 나타났다. 이 약의 투여 시작 전에 공복 혈청 혈당을 평가해야 하며, 이후 주기적으로 모니터링 해야 한다. 필요시 혈당저하제로 치료를 시작하거나 최적화해야 한다. 최적의 의학적 관리에도 고혈당증이 적절하게 조절되지 못하는 경우, 적절히 조절될 때까지 이 약의 투여를 보류해야 한다. 회복되면 이 약의 용량 감량*을 고려하거나 영구적으로 투여 중단할 수 있다.

*용량 감량은 용법용량의 표 1을 따른다.

8) 피임

가임기 여성에게 이 약의 투여 중과 마지막 투여 후 최소 4개월 동안은 효과적인 비호르몬 피임방법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성의 남성 파트너에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안은 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

5. 상호작용

1) 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 약물

CYP3A 억제제

In vitro 시험에서, 이 약은 CYP3A4/5의 기질인 것으로 제시되었다. 건강한 시험대상자에서 강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸 200 mg 1일 2회 투여와 이 약 90 mg 단 회 투여를 병용하였을 때 90 mg 단독투여에 비해 이 약의 Cmax는 21%, AUC0-INF는 101%(2배), AUC0-120는 82%(<2배) 증가하였다. 이 약은 강력한 CYP3A 억제제 [특정 항바이러스제(예: 인디나비어, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어), 마크로라이드계 항생제(예: 클래리스로마이신, 텔리스로마이신, 트롤레안도마이신), 항진균제(예: 케토코나졸, 보리코나졸),네파조돈이 포함되지만 이로 제한되지 않음]의 병용투여는 피해야 한다. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 1일 1회 투여용량을 약 50%(180 mg → 90 mg 또는 90 mg → 60 mg) 감량한다. 강력한 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 강력한 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.

생리학적 기반 약물동태 모델에 의한 시뮬레이션 결과, 중증도 CYP3A 억제제 (예: 딜티아젬과 베라파밀)는 이 약의 AUC를 약 40% 증가시킬 수 있다.이 약의 치료 중 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여는 피해야 한다. 중등도 CYP3A 억제제의 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 투여용량을 약 40% (예, 180 mg → 120 mg, 120 mg → 90 mg 또는 90mg → 60mg) 감량한다. 중등도 CYP3A 억제제를 중단한 후, 이 약은 중등도 CYP3A 억제제 투여 전 내약성이 있었던 용량으로 재개해야 한다.

자몽 또는 자몽주스도 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 피해야 한다.

CYP2C8 억제제

In vitro 시험에서, 이 약은 CYP2C8의 기질인 것으로 제시되었다. 건강한 시험대상자에서 강력한 CYP2C8 억제제인 겜피브로질 600 mg 1일 2회 투여와 이 약 90 mg 단 회 투여를 병용하였을 때 90 mg 단독투여에 비해 이 약의 Cmax는 41%, AUC0-INF는 12%, AUC0-120는 15% 감소하였다. 이 약의 약동학에 대한 겜피브로질의 영향은 임상적으로 유의미하지 않으며, 노출량 감소에 대한 기저 작용기전은 알려져 있지 않다. 강력한 CYP2C8 억제제와 병용투여 시 용량조절은 요구되지 않는다.

P-gp 및 BCRP 억제제

In vitro 시험에서, 이 약은 유출 수송체 P-당단백질(P-gp)과 유방암내성단백질(BCRP)의 기질인 것으로 제시되었다. 이 약의 용해도와 투과성이 높으므로, P-gp 및 BCRP를 억제할 경우 이 약의 전신 노출량에 대해 임상적으로 유의미한 변화가 발생될 것으로 예상되지 않았다. P-gp 및 BCRP 억제제와 병용투여 시 이 약에 대해 용량조절은 요구되지 않는다.

2) 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 약물

CYP3A 유도제

건강한 시험대상자에서 강력한 CYP3A 유도제인 리팜피신 600 mg 1일 1회 투여와 이 약 180 mg 단 회 투여를 병용하였을 때 이 약 180 mg 단독투여에 비해 Cmax는 60%, AUC0-INF는 80%(5배), AUC0-120는 80%(5배) 감소하였다. 이 약과 강력한 CYP3A 유도제(리팜피신, 카바마제핀, 페니토인, 리파부틴, 페노바르비탈, 성요한풀이 포함되지만 이로 제한되지 않음)의 병용투여는 피해야 한다.

3) 이 약에 의해 혈장 농도가 변할 수 있는 약물

CYP3A 기질

간세포에 대한 In vitro 시험에서, 이 약은 CYP3A의 유도제인 것으로 제시되었다. 민감한CYP3A기질을 사용한 임상적 약물 간 상호작용 시험은 실시되지 않았다. 이 약은 CYP3A에 의해 주로 대사되는 병용 투여된 약물의 혈장 수치를 감소시킬 수 있다. 그러므로, 치료범위가 좁은 CYP3A 기질 (예: 알펜타닐, 펜타닐, 퀴니딘, 사이클로스포린, 시롤리무스, 타크롤리무스)은 유효성이 감소될 수 있으므로 이 약과의 병용투여는 피해야 한다.

이 약은 CYP3A의 유도의 작용 기전과 동일한 기전 (예: pregnane X 수용체 활성화)을 통해 다른 효소 및 수송체 (예: CYP2C, P-gp)를 유도할 수 있다.

4) 수송체 기질

P-gp (예: 디곡신, 다비가트란, 콜키신, 프라바스타틴), BCRP (예: 메토트렉세이트, 로수바스타틴, 설파살라진), 유기양이온 수송체 1 (OCT1), 다제 및 독소 방출 단백질 (MATE1, MATE2K)의 기질과 이 약의 병용 투여 시 해당 기질의 혈장 농도가 증가될 수 있다. 치료범위가 좁은 해당 수송체의 기질 (예: 디곡신, 다비가트란, 메토트렉세이트)과 이 약을 병용투여할 경우 환자를 면밀하게 모니터링해야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 가임기 여성 및 남성

이 약으로 치료를 받고 있는 가임기 여성에게 임신하지 않도록 권고해야 하며 이 약으로 치료를 받고 있는 남성에게 치료 중 배우자를 임신시키지 않도록 권고해야 한다. 가임기 여성에게 이 약의 투여 중과 마지막 투여 후 최소 4개월 동안은 효과적인 비호르몬 피임방법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성의 남성 파트너에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안은 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.

2) 임부에 대한 투여

이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 동물에 대한 시험에서 생식 독성이 확인되었다. 임부에 대해 이 약의 투여와 관련된 임상 자료는 없다. 모체의 임상적 상태로 인해 치료가 요구되는 경우를 제외하고 임신 중 이 약을 투여해서는 안 된다. 임신 중 이 약을 투여하거나 이 약을 투여하는 동안 환자가 임신한 경우, 환자에게 태아에 대한 잠재적인 위험에 대해 알린다.

3) 수유부에 대한 투여

이 약의 모유로의 분비 여부는 알려져 있지 않다. 가능한 자료로는 사람의 모유로 분비 가능성을 배제할 수 없다. 수유부에게 이 약의 투여 기간 중 및 마지막 투여 후 1주간 모유수유를 하지 않도록 권고한다.

4) 가임력

가임력에 대한 이 약의 영향과 관련하여 사용 가능한 사람에서의 데이터는 없다. 수컷 동물에 대한 반복독성시험 결과에 근거하여, 이 약은 남성에서 가임력을 감소시킬 수 있다. 이 결과와 사람의 가임력의 임상적 관련성은 알려지지 않았다.

7. 소아에 대한 투여

18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 관련 자료는 없다.

8. 고령자에 대한 투여

65세 이상의 환자에서 이 약의 안전성과 유효성에 대한 제한적인 자료에 따르면, 고령의 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 85세 이상의 환자에 대한 자료는 없다.

9. 간 장애 환자

이 약의 약동학은 간기능이 정상인 건강한 시험대상자 (N = 9)와 경증 (Child‑Pugh class A, N=6), 중등증 (Child‑Pugh class B, N=6) 또는 중증 (Child‑Pugh class C, N=6) 간 장애 환자에서 조사하였다. 이 약의 약동학적 특성은 간기능이 정상인 건강한 시험대상자와 경증 (Child‑Pugh class A) 또는 중등증 (Child‑Pugh class B) 간 장애 환자 간에 비슷하였다. 비결합 AUC0-INF는 간기능이 정상인 건강한 시험대상자에 비해 중증 (Child-Pugh class C) 간 장애 환자에서 37% 더 높았다.

10. 신 장애 환자

집단약동학 분석 결과에 근거하여, 이 약의 약동학적 특성은 신기능이 정상인 환자와 경증 또는 중등증 (eGFR≥30mL/min) 신장애 환자에서 비슷하다. 약동학 연구에서, 비결합 AUC0-INF는 신기능이 정상 (eGFR≥90mL/min, N=8)인 환자에 비해 중증 신 장애 (eGFR<30mL/min, N=6) 환자에서 94% 더 높았다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 제품 포장에 표시된 사용기한이 지난 약을 복용해서는 안 된다.

12. 전문가를 위한 정보

1) 약력학적 정보

이 약의 노출-반응 관계와 시간 경과에 따른 약력학적 반응은 알려져 있지 않다.

심장 전기생리학

이 약 30 mg(허가된 180 mg 용량의 1/6)~240 mg(허가된 180 mg 용량의 1.3배)을 1일 1회 투여 후 환자 123명에서 QT 간격연장 가능성을 평가하였다. 이 약은 QT 간격을 임상적으로 유의미한 수준으로 연장시키지 않았다.

2) 약동학적 정보

이 약 90 mg 및 180 mg 1일 1회 투여 시, 기하평균(CV%) 항정 상태 최대약물농도(Cmax)는 각각 552(65%) ng/mL 및 1,452(60%) ng/mL였고, 해당되는 농도-시간 곡선하면적(AUC0-Tau)은 각각 8,165(57%) ng·h/mL 및 20,276(56%) ng·h/mL였다. 단 회 및 반복투여 후 이 약의 전신 노출도는 60 mg(허가된 180 mg 용량의 0.3배)~240 mg(허가된 180mg 용량의 1.3배) 1일 1회 투여 범위에서 용량 비례적이었다. 반복투여 후 평균 축적비는 1.9~2.4였다.

흡수

이 약 30~240 mg 단 회 경구투여 후, 최고농도 도달시간(Tmax)은 1~4시간(중앙값)이었다.

음식의 영향

건강한 피험자의 경우 야간 공복상태에 비해, 고지방식(약 920 칼로리, 탄수화물 58 g, 지방 59 g 및 단백질 40 g) 식사 후 이 약을 투여한 환자에서 최대약물농도(Cmax)는 13% 감소되었고, AUC에는 영향을 미치지 않았다.

분포

이 약은 사람 혈장단백질에 대한 결합율이 66%이며, in vitro에서 결합은 농도 의존적이 아니다. 혈액-혈장 농도 비는 0.69이다. 이 약 180 mg 1일 1회 경구 투여 후, 항정 상태에서 이 약의 평균 겉보기 분포용적(Vz/F)은 153 L였다.

소실

이 약 180 mg 1일 1회 경구투여 후, 항정 상태에서 평균 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 12.7 L/h였고 평균 혈장제거 반감기는 25시간이다.

대사

in vitro에서 이 약은 주로 CYP2C8 및 CYP3A4에 의해 대사된다. 건강한 피험자를 대상으로 방사성동위원소로 표지 된 이 약 180 mg을 단 회 경구 투여하였을 때, N-탈메틸화와 시스테인 접합이 두 가지 주요 대사 경로로 나타났다. 이 약의 미변화체(92%)와 그 주요 대사체인 AP26123(3.5%)은 혈액 내에서 주로 방사능 표지가 되어 방사능활성을 보인 요소들이었다. 피험자들의 항정 상태에서 AP26123의 AUC는 이 약 노출량 AUC의 10% 미만이었다. in vitro에서 대사체인 AP26123은 이 약에 비해 약 3배 낮은 강도로 ALK를 억제하였다.

배설

건강한 피험자에게 방사성동위원소로 표지 된 이 약 180 mg을 단 회 경구 투여 후, 투여된 용량의 65%는 대변에서 회수되었고 25%는 소변에서 회수되었다. 이 약의 미변화체는 대변과 소변에서 총 방사능 활성의 각각 41% 및 86%를 차지하였다.

특수환자군

연령, 인종, 성별, 체중, 알부민 농도는 이 약의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.

3) 임상시험 정보

ALTA 1L

이 약의 안전성과 유효성은 이전에 ALK 억제제로 치료받은 적이 없는 진행성 ALK 양성 비소세포성폐암을 가진 성인 환자 275명을 대상으로 실시된 무작위배정 (1:1), 공개, 다기관 시험 (ALTA 1L)에서 평가되었다. 선정/제외기준에 따라 ALK 유전자 재배열이 확인되고 ECOG 신체활동도가 0-2인 환자의 등록이 허용되었다. 환자들은 국소 진행성 또는 전이성 질병에 대해 이전에 최대 1회 항암화학요법 치료 경험이 허용되었다. 연수막 전이를 포함하여 치료받은 적이 있는 또는 치료받은 적이 없는 중추신경계 (CNS) 전이를 동반하였으나 신경학적으로 안정적인 환자는 시험에 참여 가능하였다. 간질성폐질환, 약물 관련 폐렴 또는 방사선 폐렴 병력이 있는 환자는 제외되었다.

환자들은 이 약을 7일 동안 90 mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여하거나 (N = 137) 크리조티닙을 250 mg 1일 2회 (N = 138) 투여받도록 1:1의 비로 무작위배정되었다. 무작위배정은 뇌전이 여부 및 국소 진행성 또는 전이성 질병에 대한 과거 항암화학요법 치료 여부에 따라 층화되었다.

주요 결과 평가척도는 눈가림된 독립적인 평가위원회 (BIRC)에서 평가한 고형종양 반응평가기준 (RECIST v1.1)에 따른 무진행 생존기간 (PFS)이었다. BIRC에서 평가한 추가적인 결과 평가척도에는 확인된 객관적 반응률 (ORR), 반응지속기간 (DOR), 반응까지 소요된 시간, 질병 조절률 (DCR), 두개내 ORR, 두개내 PFS 및 두개내 DOR이 포함되었다. 시험자가 평가한 결과에는 PFS와 전체 생존기간이 포함되었다.

ALTA 1L에서 기저 인구학적 및 질병 특성은 중앙값 연령 59세 (범위 27-89; 65세 이상 32%), 백인 59% 및 아시아인 39%, 여성 55%, ECOG PS 0 39% 및 ECOG PS 1 56%, 비흡연자 58%, 4기 질병 93%, 조직학적 유형 선암종 96%, 기저상태에서 CNS 전이 30%, 뇌에 대한 과거 방사선치료 14%, 과거 항암화학요법 27%였다. 흉부외 전이 부위로는 뇌 (환자의 30%), 뼈 (환자의 31%), 간 (환자의 20%)이 있었다. 상대 용량 강도 중앙값은 이 약 97%, 크리조티닙 99%이었다.

이 약을 투여받은 군에서 중앙값 추적조사 기간 11개월 후 실시된 1차 분석에서, ALTA 1L은 BIRC에 의해 평가된 PFS에서 통계적으로 유의한 향상을 입증하는 1차 평가 변수를 충족시켰다. 이 약을 투여받은 군에서 중앙값 추적조사 기간 24.9개월 후 실시된 시험계획서에 정의된 유효성 분석 결과로 이 시험의 결과에 대한 토대가 마련되었다 (표 4와 그림 1).


표 4: ALTA 1L에서 얻은 유효성 결과 (ITT 분석대상군)

유효성 변수

이 약

N = 137

크리조티닙

N = 138

중앙값 추적조사 기간 (개월)

24.9

(범위: 0?34.1)

15.2

(범위: 0.1?36)

1차 유효성 변수

 

 

사건을 경험한 환자 수, n (%)

63 (46%)

87 (63%)

           진행병변, n (%)

56 (40.9%)a

82 (59.4%)b

           사망, n (%)

7 (5.1%)

5 (3.6%)

중앙값 (개월) (95% CI)

24 (18.5, NE)

11 (9.2, 12.9)

위험비 (95% CI)

0.49 (0.35, 0.68)

로그순위 p-값c

<0.0001

2차 유효성 변수

확인된 객관적 반응률 (BIRC 평가)

반응자, n (%)

(95% CI)

101 (73.7%)

(65.5, 80.9)

85 (61.6%)

(52.9, 69.7)

p-값c,d

0.0342

           완전반응, %

14.6%

8.7%

           부분반응, %

59.1%

52.9%

확인된 반응의 지속기간 (BIRC 평가)

중앙값 (개월) (95% CI)

NE (19.4, NE)

13.8 (9.3, 20.8)

전체 생존기간

사건 수, n (%)

33 (24.1)

37 (26.8)

중앙값 (개월) (95% CI)

NE (NE, NE)

NE (NE, NE)

위험비 (95% CI)

0.92 (0.57, 1.47)

로그순위 p-값d

0.7710

BIRC = 눈가림된 독립적인 평가위원회; NE = 추정 불가능; CI = 신뢰구간

a 뇌에 고식적 방사선치료를 받은 환자 2명 포함

b 뇌에 고식적 방사선치료를 받은 환자 8명 포함

c 각각 로그순위검정 및 Cochran Mantel-Haenszel 검정을 위해 기저상태에서 iCNS 전이 존재 및 국소 진행성 또는 전이성 질병에 대한 과거 항암화학요법 사용에 따라 층화됨

d Cochran Mantel-Haenszel 검정 결과


그림 1: ALTA 1L에서 BIRC가 평가한 무진행 생존기간의 카플란-마이어 생존곡선



기저상태에서 뇌전이가 있는 환자와 측정 가능한 뇌전이(병변의 최장 직경 10 mm 이상)가 있는 환자에서 RECIST v1.1에 따른 두개내 유효성의 BIRC 평가 결과는 표 5에 요약되어 있다.


표 5: ALTA 1L에 참여한 환자들에 대해 BIRC가 평가한 두개내 유효성

 

 

유효성 평가변수

기저상태에서 측정 가능한 뇌전이가 있는 환자

이 약

N = 18

크리조티닙

N = 23

확인된 두개내 객관적 반응률

반응자, n (%)

(95% CI)

14 (77.8%)

(52.4, 93.6)

6 (26.1%)

(10.2, 48.4)

           p-값a,b

0.0014

           완전반응 %

27.8%

0

부분반응 %

50%

26.1%

확인된 두개내 반응의 지속기간c

           중앙값 (개월) (95% CI)

NE (5.7, NE)

9.2 (3.9, 9.2)

 

기저상태에서 뇌전이가 있는 환자

이 약

N = 47

크리조티닙

N = 49

확인된 두개내 객관적 반응률

반응자, n (%)

(95% CI)

31 (66%)

(50.7, 79.1)

8 (16.3%)

(7.32, 29.7)

p-값a,b

< 0.0001

           완전반응 (%)

44.7%

4.1%

           부분반응 (%)

21.3%

12.2%

확인된 두개내 반응의 지속기간c

           중앙값 (개월) (95% CI)

24 (16.9, NE)

9.2 (3.9, NE)

두개내 PFSd

 

 

사건을 경험한 환자 수, n (%)

21 (44.7%)

32 (65.3%)

           진행병변, n (%)

21 (44.7%)e

29 (59.2%)f

           사망, n (%)

0

3 (6.1%)

중앙값 (개월) (95% CI)

24 (13, NE)

5.6 (3.7, 7.5)

위험비 (95% CI)

0.31 (0.17, 0.56)

로그순위 p-값

< 0.0001

CI = 신뢰구간; NE = 추정 불가능

a 각각 로그순위 검정 또는 Cochran Mantel-Haenszel 검정을 위해 국소 진행성 또는 전이성 질병에 대한 과거 항암화학요법 사용에 따라 층화됨

b Cochran Mantel-Haenszel 검정 결과

c 첫번째 확인된 두개내 반응 발생일부터 두개내 질병진행 (새로운 두개내 병변, 두개내 표적 병변 직경이 최저값(nadir)으로부터 20% 이상 성장, 또는 두개내 비표적 병변의 명백한 진행) 또는 사망 발생일 또는 중도절단(censoring)까지 측정함

d 무작위배정일부터 두개내 질병진행 (새로운 두개내 병변, 두개내 표적 병변 직경이 최저값(nadir)으로부터 20% 이상 성장, 또는 두개내 비표적 병변의 명백한 진행) 또는 사망 발생일 또는 중도절단(censoring)까지 측정함.

e 뇌에 고식적 방사선치료를 받은 환자 1명 포함

f 뇌에 고식적 방사선치료를 받은 환자 2명 포함


ALTA

이 약의 안전성과 유효성은 크리조티닙 치료 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포성폐암을 가진 성인 환자 222명을 대상으로 한 무작위배정 (1:1), 공개, 다기관 시험에서 평가되었다. 선정/제외기준에 따라 검증된 검사를 통해 ALK 유전자 재배열이 입증되고, ECOG 신체활동도가 0-2이며, 과거 항암화학요법을 받은 환자의 등록이 허용되었다. 또한, 중추신경계 (CNS) 전이가 있는 환자는 신경학적으로 안정적인 상태이고 코르티코스테로이드 용량 증량이 요구되지 않은 경우 시험에 참여가능하였다. 간질성폐질환 또는 약물 관련 폐렴 병력이 있는 환자는 제외되었다.

환자들은 이 약 90 mg을 1일 1회 투여 받거나 (90 mg 치료군, N=112), 7일 동안 90 mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여 받도록 (180 mg 치료군, N=110) 1:1의 비로 무작위 배정되었다. 중앙값 추적조사 기간은 22.9개월이었다. 무작위배정은 뇌전이 유무 (존재, 부재)와 과거 크리조티닙 치료에 대한 최적반응 (완전반응 또는 부분반응, 기타 반응/알 수 없음)에 따라 층화되었다.

주요 결과 평가척도는 시험자가 평가한 고형종양 반응평가기준 (RECIST v1.1)에 따른 확인된 객관적 반응률 (ORR)이었다. 추가적인 결과 평가척도에는 독립적인 평가위원회 (IRC)에서 평가한 확인된 ORR, 반응까지 소요된 시간, 무진행 생존기간 (PFS), 반응지속기간 (DOR), 전체생존기간, IRC가 평가한 두개내 ORR 및 두개내 DOR이 포함되었다.

ALTA에서 기저 인구학적 및 질병 특성은 중앙값 연령 59세 (범위 18-82; 65세 이상 23%), 백인 67%및 아시아인 31%, 여성 57%, ECOGPS0 36%및 ECOGPS1 57%, ECOG PS2 7%, 비흡연자 60%, 과거 흡연자 35%, 현재 흡연자 5%, 4기 질병 98%, 선암종 97% 및 과거 항암화학요법 사용 74%. 가장 흔한 흉부외 전이 부위로는 뇌 (69%) (이 중 62%는 이전에 뇌에 방사선치료를 받았다), 뼈 (39%) 및 간 (26%)이 있었다.

ALTA 분석에서 얻은 유효성 결과는 표 6에 요약되어 있다. 시험자가 평가한 PFS에 대한 카플란-마이어 (KM) 생존곡선은 그림 2에 제시되어 있다.

표6: ALTA에서 얻은 유효성 결과 (ITT 분석대상군)


유효성 변수

시험자 평가

IRC 평가

90 mg

치료군*

N = 112

180 mg

치료군

N = 110

90 mg

치료군*

N = 112

180 mg

치료군

N = 110

객관적 반응률

(%)

46%

56%

51%

56%

CI

(35, 57)

(45, 67)

(41, 61)

(47, 66)

반응까지 소요된 시간

중앙값 (개월)

1.8

1.9

1.8

1.9

반응지속기간

중앙값 (개월)

12.0

13.8

16.4

15.7

95% CI

(9.2,17.7)

(10.2,19.3)

(7.4, 24.9)

(12.8, 21.8)

무진행 생존기간

중앙값 (개월)

9.2

15.6

9.2

16.7

95% CI

(7.4, 11.1)

(11.1, 21)

(7.4, 12.8)

(11.6, 21.4)

전체 생존기간

중앙값 (개월)

29.5

34.1

NA

NA

95% CI

(18.2, NE)

(27.7, NE)

NA

NA

12개월 후 생존 확률 (%)

70.3%

80.1%

NA

NA


CI=신뢰구간; NE=추정 불가능; NA=해당사항 없음

*90mg 1일 1회 치료군

7일 동안 90mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여 

시험자가 평가한 ORR에 대한 신뢰구간은 97.5%이며 IRC가 평가한 ORR에 대한 신뢰구간은 95%이다


그림 2: 시험자가 평가한 무진행 생존기간: 치료군에 따른 ITT 분석대상군 (ALTA)




약어: ITT=Intent to treat

참고: 무진행 생존기간은 치료 시작일부터 질병진행이 최초로 확인된 날짜 또는 사망 가운데 먼저 도래한 시점까지의 시간으로 정의되었다.

*90mg 1일 1회 치료군

†7일 동안 90mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여

ALTA에서 기저상태에서 측정 가능한 뇌전이 (병변 최장직경 10 mm 이상)가 있는 환자에서 두개내 ORR 및 두개내 반응의 지속기간에 대한 IRC 평가 결과는 표 7에 요약되어 있다.

표7: ALTA에서 기저상태에서 측정 가능한 뇌전이가 있는 환자에서 두개내 유효성


IRC가 평가한 유효성 변수

기저상태에서

측정 가능한 뇌전이가 있는 환자

90 mg 치료군*

(N = 26)

180 mg 치료군

(N = 18)

두개내 객관적 반응률

(%)

50%

67%

95% CI

(30, 70)

(41, 87)

두개내 질병 조절률

(%)

85%

83%

95% CI

(65, 96)

(59, 96)

두개내 반응의 지속기간,

중앙값 (개월)

9.4

16.6

95% CI

(3.7, 24.9)

(3.7, NE)

%CI=신뢰구간; NE=추정 불가능

*90mg 1일 1회 치료군

7일 동안 90mg 1일 1회 투여 후 180 mg 1일 1회로 증량하여 투여 

사건에는 두개내 질병진행 (새로운 병변, 두개내 표적 병변 직경이 최저값(nadir)으로부터 20% 이상 성장, 또는 두개내 비표적 병변의 명백한 진행) 또는 사망이 포함된다.

기저상태에서 뇌전이가 있는 환자에서, 두개내 질병 조절률은 90mg 치료군 (N=81)에서 77.8% (95%CI67.2‑86.3)였고 180mg 치료군(N=74)에서 85.1% (95% CI 75‑92.3)였다.

4) 비임상시험 정보

생식독성

기관형성 기간 동안 임신한 랫트에게 이 약을 1일 1회 투여한 배∙태자 발생독성시험에서, 12.5 mg/kg/day(180 mg 1일 1회 용량 투여 시 사람에 대한 AUC 노출량의 약 0.7배)의 낮은 용량에서 용량관련 골격이상(불완전한 골화, 작은 앞니) 및 내장이상이 관찰되었다. 25 mg/kg/day(180 mg 1일 1회 용량 투여 시 사람에 대한 노출량의 약 1.26배)에서 관찰된 기형은 다음과 같다: 전신부종(전신성 피하 부종), 안구 결여증(안구 없음), 앞다리 과다반사, 작고 짧거나 굽은 다리, 다수의 늑골 유합, 굽은 어깨뼈, 제대기저부 탈장(장이 제대부로 돌출됨), 외실 내측의 중등도 양측확장 내장소견과 함께 복벽파열증(복벽 결손을 통해 장이 돌출됨)