효능 · 효과

다음 경우의 양전자방출단층촬영(Positron emission tomography, PET)에 사용한다.

알츠하이머병(Alzheimer’s disease) 또는 인지장애의 기타 원인을 평가해야 하는 성인 인지장애 환자에서 뇌 베타 아밀로이드 신경반의 유‧무를 추정하여 임상평가의 보조진단으로 사용한다.

이 약은 임상학적 평가와 함께 사용해야 한다.

PET 검사의 음성스캔(negative scan)은 베타 아밀로이드 신경반이 희박하거나 없을 것으로 추정할 수 있으며, 양성스캔(positive scan)은 베타 아밀로이드 신경반이 있을 것으로 추정할 수 있다. (음성스캔과 양성스캔의 판정기준은 용법·용량을 참고) 이는 알츠하이머병의 신경병리학적 진단과 일치하는 것은 아니다.

이 약에 의한 PET 영상의 민감도와 특이도는 임상진단을 기준으로 평가되었다.

베타 아밀로이드 신경반은 정상 인지능력을 가진 고령자와 알츠하이머병 또는 다른 유형의 신경성 장애(루이 소체성 치매, 파킨슨병 치매 등) 환자에서도 존재할 수 있으므로 이를 유의하며 이 약에 의한 검사는 다른 진단검사의 보조진단으로 사용되어야 한다.

사용제한

회백질 내 베타 아밀로이드 신경반은 증상 없는 노인과 알츠하이머병 및 다른 유형의 신경성 장애(루이 소체성 치매, 파킨슨병 치매 등) 환자에서도 존재할 수 있으므로 알츠하이머병 및 다른 인지장애를 독립적으로 진단할 수 없다.

다음 사항들에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다:

- 치매나 다른 신경계질환의 발생 진행 예측

- 치료에 대한 반응 모니터링

타우 단백질 등 아밀로이드 신경반 외 다른 물질과의 반응은 예측할 수 없다.

용법 · 용량

신경퇴행성 질환 관련 경험이 있는 임상의가 이 약을 이용한 PET 스캔을 다뤄야 한다.

이 약의 영상은 플로라프로놀(18F)을 이용한 PET 영상 해석을 말하며 이것은 오직 훈련된 판독 전문가가 해석해야 한다. 이 약을 포함한 방사성의약품은 방사성핵종 사용을 허가해주는 권한을 가진 정부기관에 의해 승인된 적격한 교육 및 경험(방사성핵종(radionuclides)의 안전한 사용 및 취급에 대한 경험)이 있는 의사에 의해서만, 또는 해당 의사의 감독 하에 사용되어야 한다.

투여량

플로라프로놀(18F) 370 MBq(10 mCi)에 해당하는 용량을 정맥 주사한다.

투여방법

이 약은 정맥주사로 단회투여한다. 최적 투여 속도와 안전한 상한 투여량 및 반복투여에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. 투여 후 생리식염수 (9 mg/mL, 0.9%) 약 5~10 mL로 관류(flushing)한다. 이 약의 투여량이 0.5 ~ 1 mL일 경우 약 1 mL 용량의 주사기를 사용하며 생리식염수로 관류(flushing) 한다.

이 약의 혈관 외 유출(extravasation)을 피하기 위해서 반드시 정맥내로 주사해야 한다.

최종 투여환자(제조시간으로부터 장시간 경과한 약을 투여 받는)에 대한 최종 투여량은 적절한 붕괴상수를 사용하여 합성 후 시간(End of synthesis, EOS)으로부터 계산되어야 한다.

이 약은 희석하여 사용하지 않는다.

<플루오르(18F)의 반감기 : 110분>

분(minutes)	잔존분율
0	1.00
15	0.909
30	0.826
60	0.683
110	0.500
220	0.250
440	0.060

영상획득

이 약 370 MBq(10 mCi)를 정맥 주사한 후 30분부터 30분간 PET/CT 영상을 획득한다.

PET 영상의 게시 (Image Display)

1) 영상은 판독전용 워크스테이션에서 판독한다.

2) 영상의 판독은 가로영상(axial image)를 기준으로 하되, 관상영상(coronal image)과 시상영상(sagittal image)을 판독에 참고한다.

3) 시상영상에서 anterior commissure-posterior commissure line (AC-PC line)이 수평이 되도록 영상을 설정한다.

4) 가로영상(axial image)과 관상영상(coronal image)은 양측 대뇌반구가 대칭을 이루도록 설정한다.

5) 컬러스케일인 spectrum을 기준스케일로 이용하여 판독하되, 다른 컬러스케일(예: rainbow, hot metal 등)을 판독에 참고할 수 있다. spectrum을 포함하여 판독에 이용하는 컬러스케일은 다음 세 가지 조건을 모두 만족해야 하며 spectrum이 이 기준을 만족하지 못하면 다른 컬러스케일을 선택할 수 있다. 이상의 컬러스케일 이외에도 단색스케일(예: grey scale 등)을 판독에 참고할 수 있다.

a. 교뇌(pons)보다 높거나 낮은 강도의 섭취영역을 구별할 수 있어야 한다.

b. 소뇌와 같이 아밀로이드 섭취가 없거나 매우 낮은 영역이라도 강도를 조절했을 때 컬러영상이 육안적으로 확인되어야 한다.

c. 최대섭취의 50% 이상의 섭취를 보이는 영역을 강도에 따라 5개 이상의 서로 다른 컬러로 구분할 수 있어야 한다.

영상 해석

이 약의 영상은 플로라프로놀(18F)를 이용한 PET 영상 해석을 말하며 오직 훈련된 판독 전문가가 해석해야 한다. 이 약의 영상해석의 목적은 임상진단이 아닌, 뇌의 베타 아밀로이드 신경반 유무를 추정하는 것으로, 임상 진단을 하는 것은 아니다. 영상해석은 환자의 임상 특징과 상관없이 수행되며, 영상 특징을 인식하는 것이다.

1) 영상의 양성/음성 판정은 대뇌피질의 회백질(cerebral cortical grey matter)과 백질(white matter)의 방사성의약품 섭취 정도를 기준으로 평가한다. 이 때, 임상정보 또는 소뇌에서의 신호 흡수는 영상 해석에 반영하지 않는다.

2) 가로영상에서 대뇌의 아래쪽부터 위로 올라가면서 대뇌피질의 회백질과 백질의 섭취정도차이를 육안적으로 비교하여, 다음의 기준에 따라 음성스캔 또는 양성스캔으로 평가한다.

-음성스캔은 대뇌피질의 모든 영역에서 회백질의 섭취정도가 백질의 섭취정도보다 낮아서 회백질-백질의 경계가 관찰되는 경우로 정의한다.

다만, 음성스캔은 다음과 같은 특징을 보일 수 있다.

a. 전두엽 (frontal lobe)과 두정엽 (parietal lobe)을 연결하는 백질 신경로 (white matter tract)가 명확히 보인다. 또는

b. 후두엽 (occipital lobe)과 측두엽 (temporal lobe)을 연결하는 백질 신경로 (white matter tract)가 명확히 보인다. 또는

c. 전두엽의 백질 섭취로 인해 손가락모양이 보인다.

-양성스캔은 대뇌피질의 회백질 중 1곳 이상에서 인접한 백질과 비교하여 같거나 높은 섭취영역이 있는 경우로 정의한다.

다만, 양성스캔은 다음과 같은 특징을 보일 수 있다.

a. 전두엽 (frontal lobe)과 두정엽 (parietal lobe)을 연결하는 백질 신경로 (white matter tract)를 확인하기 어렵다. 또는

b. 후두엽 (occipital lobe)과 측두엽 (temporal lobe)을 연결하는 백질 신경로 (white matter tract) 를 확인하기 어렵다. 또는

c. 내측 두정엽 (medial parietal lobe, precuneus)의 회백질 섭취가 증가되었다.

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 및 첨가제에 대해 과민반응이 있는 환자

2. 이상반응

총 105명을 대상으로 한 3상 임상시험결과, 6명(5.71%)에서 6건의 이상반응이 발생하였다. 오심, 구토, 걸음걸이 이상, 발열, 등 통증, 어지러움 각각 1건씩 발생하였으며 모두 경증 또는 중등증이었다. 모두 이 약과 인과관계가 없었으며 중대한 이상반응은 발생하지 않았다.

3. 일반적 주의

1) 진단상의 유익성이 피폭에 의한 불이익을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여하고, 투여량은 최소한도로 한다.

2) 이 약은 방사능활성제품이므로 방사능 노출에 대해 주의하여 다루어야 하며, 방사능에 노출되는 환자 및 의료인을 안전하게 보호해야 한다.

3) 전리방사선에 노출되면 암 및 유전적 결함이 발생할 가능성이 있다. 핵의학의 진단적 사용 방사능량은 대부분 20mSv 이하로 적으며 이상반응은 드물다. 반면에 치료용량의 방사능을 사용하면 암과 돌연변이가 발생할 수 있다.

4) 방사성의약품은 방사성 핵종의 사용 및 취급 허가가 있는 사람에 의해서만 사용될 수 있다. 방사성의약품의 수령, 보관, 사용, 이동과 폐기 등은 관련법규 또는 규정에 따른다.

5) 방사성의약품은 방사선학적 안전과 약학적 품질요건을 모두 만족하는 방법으로 사용자가 조제한다.

6) 주입 후 24시간 동안 유아와 임산부에 접촉이 제한되어야 한다.

7) 이 약은 10%(v/v) 에탄올을 함유하고 있으므로 간부전 환자 및 간질 환자 투여 시 주의해야 한다.

8) 이 약은 아황산수소나트륨이 함유되어 있으므로 아황산 아나필락시스와 같은 알레르기를 일으킬 수 있으며, 일부 감수성 환자에서는 생명을 위협할 정도 또는 이보다 약한 천식 발작을 일으킬 수 있다. 일반 사람에서의 아황산감수성에 대한 총괄적인 빈도는 알려지지 않았으나 낮은 것으로 보이며 아황산감수성은 비천식환자보다 천식환자에서 빈번한 것으로 나타났다.

9) 영상 판독 시 주의사항: 뇌 베타 아밀로이드 신경반의 유무를 추정하기 위해 이 약의 PET 영상을 사용하는 동안 오류가 발생할 수 있다. 영상 해석은 환자의 임상 정보와 별도로 수행된다. 이 약의 영상 해석에서 있어서 임상 정보의 사용은 평가되지 않았으며, 임상정보는 이 약의 영상 해석에 오류를 초래할 수 있다. 움직임에 의한 잡음은 영상을 왜곡할 수 있다. 이 약의 스캔 결과는 영상 획득 시점에서의 뇌 베타 아밀로이드 신경반의 유무 추정만 나타내며, 음성스캔 결과는 향후 뇌 베타 아밀로이드 신경반 발현을 배제하는 것은 아니다.

4. 상호작용

환자 대상으로 약물상호작용연구는 수행되지 않았으며, 생체 내에서의 약물상호작용연구는 수행되지 않았다. 병용투여약물은 이 약의 영상 결과에 영향을 미칠 수도 있다.

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 : 임부에 대한 어떠한 연구도 수행되지 않았다. 임부에게 투여 시 이 약이 태아에게 해를 끼칠 수 있는지 혹은 생식능력에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다. 이 약에 대한 동물에서의 생식독성 시험은 수행되지 않았다. 이 약을 포함한 모든 방사성의약품은 태아에게 해를 끼칠 수 있는 가능성이 있다. 태아의 손상가능성은 태아 발달 단계와 방사성의약품의 투여량 정도에 따라 달라진다. 이 약은 반드시 필요한 경우에만 임부에게 제공 되어야 한다. 임신가능성이 있는 여성에게 투여하기 전 임신상태를 확인한다.

2) 수유부 : 이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려진 바 없다. 많은 약들이 모유로 분비되며 수유 중인 유아에게 이 약으로 인한 방사선 노출 위험 때문에, 수유부에서의 사용을 피하거나 이 약에 노출 후 24 시간(F18 동위원소에 대한 방사성 붕괴 반감기의 10배 이상)동안 일시적으로 수유를 중단해야 한다.

주입 후 24시간 동안은 유아와의 접촉이 제한되어야 한다.

6. 소아에 대한 투여

소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

7. 간장애 및 신장애 환자에 대한 투여

간장애 및 신장애 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 과량 투여시의 처치

이 약의 과량투여의 임상 결과는 보고되지 않았다. 이 약의 과량 투여 시 환자에게 흡수된 방사선량을 최소화하기 위해 수분공급 및 잦은 배뇨, 배변을 권장하여 방사성핵종의 배설을 증가하도록 한다. 환자에게서 제거된 방사능에 의해 오염되지 않도록 주의하여야 한다.

9. 보관 및 취급상의 주의

이 약은 방사성의약품으로 밀봉용기에 담아 방사능 납 차폐용기 내에서 실온 보관한다.

10. 적용상의 주의

1) 이 약의 혈관 외 유출(extravasation)을 피하기 위해서 반드시 정맥내로 주사해야 한다.(투여방법은 용법용량을 참고)

2) 이 약을 다룰 때는 효율적인 차폐 등을 통한 적절한 안전을 통해 환자, 이를 다루는 근로자, 작업자 및 다른 사람에게 방사선이 노출되지 않도록 위험을 최소화한다.

11. 기타

1) 환자 상담 정보

① 방광에 대한 방사선 흡수선량을 최소화하기 위해 이 약을 정맥 투여하기 전후 수시간 동안은 자주 방광을 비울 수 있도록 수분섭취를 늘리고, 투여 후 첫 24시간 동안 배뇨를 자주 하도록 지시한다.

② 환자 자신과 주변사람들에 대한 방사선 피폭을 최소화하기 위해, 환자는 이 약을 투여 후 12시간 동안 수세식 화장실의 변기를 이용하여 배뇨하며, 배뇨한 후에는 여러 번 물을 내리도록 하고, 소변이나 대변을 본 후에는 철저히 손을 씻어 방사성 오염을 방지하여야 한다. 만약에 혈액, 소변, 대변으로 옷이 오염되는 경우에는 분리하여 세척하도록 한다.

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

이 약은 알츠하이머 치매의 병리학적 원인으로 알려진 베타 아밀로이드 신경반에 결합하는 물질로 PET 영상 추적자(PET imaging tracer)이다.

① 시험관내 시험(In vitro study)

알츠하이머환자 뇌의 세포분쇄액(homogenate)을 이용한 베타 아밀로이드 신경반에 대한 결합력 (IC50)은 14 nM로 나타났다.

② 체외 시험(Ex vivo study)

베타 아밀로이드 신경반에 대한 선택적 표지 능력을 확인하기 위해 알츠하이머환자와 정상인에 대해 방사선사진법(autoradiography) 연구를 진행하였다. 정상인의 뇌 조직에는 이 약과의 결합이 관찰되지 않는 반면, 알츠하이머환자 뇌 조직 중 아밀로이드 플라크가 밀집된 영역에서 이 약과의 결합 증가가 관찰되었다.

2) 약동학적 정보

① 비임상 시험

마우스를 사용하여 이 약의 흡수, 분포, 대사 및 배설을 평가하였다. 주사 후 1 분에는 간과 신장에 비교적 높은 농도로 이 약의 흡수가 확인되었고 시간이 경과됨에 따라 대사 및 배설기관인 장에서 농도가 상대적으로 증가하는 것을 확인하였다. 주사 직후 뇌 영역은 다른 장기보다 높은 농도를 보였고 시간이 경과됨에 따라 빠르게 소실되었다. 대사 시험 결과, 뇌 영역에서 대사체 비율이 낮게 관찰되었지만 혈장에서는 주사 후 시간이 경과함에 따라 대사체 비율이 상대적으로 증가하였고 뇨와 간에서는 주사 후 1분부터 빠른 대사로 인해 대사체 비율이 증가되어 나타났다. 확인된 주요 대사체는 isopropyl group의 hydroxyl기가 인산화된 phosphate 형태였다,

방사능량 측정을 통한 배설량은 주사 후 4시간까지 측정하였으며 투여량의 15%에 해당하는 방사능이 배설되었다. 자연적으로 배설되지 못하고 잔류된 뇨와 대변이 방광과 대장에 포집되어 있는 것이 확인되었다.

② 임상시험

총 10명의 시험대상자(정상인 5명과 알츠하이머치매 환자 5명)를 대상으로 시행하였다. 뇌 부위 MRI와 정합하여 PET/CT 영상에 6개의 관심영역(전두엽, 측두엽, 두정엽, 후두엽, 백질, 소뇌)을 설정하였다. 뇌 각 관심영역에서 시간대별로 표준화섭취계수(SUV)를 측정하고 소뇌를 기준으로 SUVR(standrdized uptake value ratio)을 계산하였다.

지표로 대뇌피질과 소뇌의 Tmax(뇌부위 섭취가 최대가 되는 시간), Cmax(최대 뇌부위 섭취 표준화계수) 및 T1/2(Cmax가 절반으로 감소하는데 걸리는 시간)를 산출하였다. 10 명 모두에서 Tmax 는 5 분 이하이었고, 대뇌피질에 이 약 섭취를 보였던 치매환자 4 명의 대뇌피질 Cmax 및 T1/2 (min)는 2.54±0.43 및 16.63±10.74 이었다. 정상인 5 명에서는 대뇌피질의 Cmax 및 T1/2 (min)는 3.0±0.61 및 8.55±1.64 이었다.

3) 임상시험 정보

총 105명(알츠하이머치매 환자 53명, 비알츠하이머치매 환자 16명, 정상인 36명)을 대상으로 공개, 단회투여, 평가자 눈가림, 3상 임상시험을 수행하였다. 시험약은 10 ± 1 mCi (370 ± 37 MBq) 용량으로 단회 정맥투여하였다. 평가 시 독립된 평가자가 수행하였다. 이 약 PET 영상의 육안적 분석 시 진단 민감도는 90.6%(95% CI 82.7% ~ 98.4%), 진단 특이도는 84.6%(95% CI 74.8% ~ 94.4%)이었다.

다음 경우의 양전자방출단층촬영(Positron emission tomography, PET)에 사용한다.

알츠하이머병(Alzheimer’s disease) 또는 인지장애의 기타 원인을 평가해야 하는 성인 인지장애 환자에서 뇌 베타 아밀로이드 신경반의 유‧무를 추정하여 임상평가의 보조진단으로 사용한다.

이 약은 임상학적 평가와 함께 사용해야 한다.

PET 검사의 음성스캔(negative scan)은 베타 아밀로이드 신경반이 희박하거나 없을 것으로 추정할 수 있으며, 양성스캔(positive scan)은 베타 아밀로이드 신경반이 있을 것으로 추정할 수 있다. (음성스캔과 양성스캔의 판정기준은 용법·용량을 참고) 이는 알츠하이머병의 신경병리학적 진단과 일치하는 것은 아니다.

이 약에 의한 PET 영상의 민감도와 특이도는 임상진단을 기준으로 평가되었다.

베타 아밀로이드 신경반은 정상 인지능력을 가진 고령자와 알츠하이머병 또는 다른 유형의 신경성 장애(루이 소체성 치매, 파킨슨병 치매 등) 환자에서도 존재할 수 있으므로 이를 유의하며 이 약에 의한 검사는 다른 진단검사의 보조진단으로 사용되어야 한다.

사용제한

회백질 내 베타 아밀로이드 신경반은 증상 없는 노인과 알츠하이머병 및 다른 유형의 신경성 장애(루이 소체성 치매, 파킨슨병 치매 등) 환자에서도 존재할 수 있으므로 알츠하이머병 및 다른 인지장애를 독립적으로 진단할 수 없다.

다음 사항들에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다:

- 치매나 다른 신경계질환의 발생 진행 예측

- 치료에 대한 반응 모니터링

타우 단백질 등 아밀로이드 신경반 외 다른 물질과의 반응은 예측할 수 없다.

신경퇴행성 질환 관련 경험이 있는 임상의가 이 약을 이용한 PET 스캔을 다뤄야 한다.

이 약의 영상은 플로라프로놀(18F)을 이용한 PET 영상 해석을 말하며 이것은 오직 훈련된 판독 전문가가 해석해야 한다. 이 약을 포함한 방사성의약품은 방사성핵종 사용을 허가해주는 권한을 가진 정부기관에 의해 승인된 적격한 교육 및 경험(방사성핵종(radionuclides)의 안전한 사용 및 취급에 대한 경험)이 있는 의사에 의해서만, 또는 해당 의사의 감독 하에 사용되어야 한다.

투여량

플로라프로놀(18F) 370 MBq(10 mCi)에 해당하는 용량을 정맥 주사한다.

투여방법

이 약은 정맥주사로 단회투여한다. 최적 투여 속도와 안전한 상한 투여량 및 반복투여에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. 투여 후 생리식염수 (9 mg/mL, 0.9%) 약 5~10 mL로 관류(flushing)한다. 이 약의 투여량이 0.5 ~ 1 mL일 경우 약 1 mL 용량의 주사기를 사용하며 생리식염수로 관류(flushing) 한다.

이 약의 혈관 외 유출(extravasation)을 피하기 위해서 반드시 정맥내로 주사해야 한다.

최종 투여환자(제조시간으로부터 장시간 경과한 약을 투여 받는)에 대한 최종 투여량은 적절한 붕괴상수를 사용하여 합성 후 시간(End of synthesis, EOS)으로부터 계산되어야 한다.

이 약은 희석하여 사용하지 않는다.

<플루오르(18F)의 반감기 : 110분>

분(minutes)	잔존분율
0	1.00
15	0.909
30	0.826
60	0.683
110	0.500
220	0.250
440	0.060

영상획득

이 약 370 MBq(10 mCi)를 정맥 주사한 후 30분부터 30분간 PET/CT 영상을 획득한다.

PET 영상의 게시 (Image Display)

1) 영상은 판독전용 워크스테이션에서 판독한다.

2) 영상의 판독은 가로영상(axial image)를 기준으로 하되, 관상영상(coronal image)과 시상영상(sagittal image)을 판독에 참고한다.

3) 시상영상에서 anterior commissure-posterior commissure line (AC-PC line)이 수평이 되도록 영상을 설정한다.

4) 가로영상(axial image)과 관상영상(coronal image)은 양측 대뇌반구가 대칭을 이루도록 설정한다.

5) 컬러스케일인 spectrum을 기준스케일로 이용하여 판독하되, 다른 컬러스케일(예: rainbow, hot metal 등)을 판독에 참고할 수 있다. spectrum을 포함하여 판독에 이용하는 컬러스케일은 다음 세 가지 조건을 모두 만족해야 하며 spectrum이 이 기준을 만족하지 못하면 다른 컬러스케일을 선택할 수 있다. 이상의 컬러스케일 이외에도 단색스케일(예: grey scale 등)을 판독에 참고할 수 있다.

a. 교뇌(pons)보다 높거나 낮은 강도의 섭취영역을 구별할 수 있어야 한다.

b. 소뇌와 같이 아밀로이드 섭취가 없거나 매우 낮은 영역이라도 강도를 조절했을 때 컬러영상이 육안적으로 확인되어야 한다.

c. 최대섭취의 50% 이상의 섭취를 보이는 영역을 강도에 따라 5개 이상의 서로 다른 컬러로 구분할 수 있어야 한다.

영상 해석

이 약의 영상은 플로라프로놀(18F)를 이용한 PET 영상 해석을 말하며 오직 훈련된 판독 전문가가 해석해야 한다. 이 약의 영상해석의 목적은 임상진단이 아닌, 뇌의 베타 아밀로이드 신경반 유무를 추정하는 것으로, 임상 진단을 하는 것은 아니다. 영상해석은 환자의 임상 특징과 상관없이 수행되며, 영상 특징을 인식하는 것이다.

1) 영상의 양성/음성 판정은 대뇌피질의 회백질(cerebral cortical grey matter)과 백질(white matter)의 방사성의약품 섭취 정도를 기준으로 평가한다. 이 때, 임상정보 또는 소뇌에서의 신호 흡수는 영상 해석에 반영하지 않는다.

2) 가로영상에서 대뇌의 아래쪽부터 위로 올라가면서 대뇌피질의 회백질과 백질의 섭취정도차이를 육안적으로 비교하여, 다음의 기준에 따라 음성스캔 또는 양성스캔으로 평가한다.

-음성스캔은 대뇌피질의 모든 영역에서 회백질의 섭취정도가 백질의 섭취정도보다 낮아서 회백질-백질의 경계가 관찰되는 경우로 정의한다.

다만, 음성스캔은 다음과 같은 특징을 보일 수 있다.

a. 전두엽 (frontal lobe)과 두정엽 (parietal lobe)을 연결하는 백질 신경로 (white matter tract)가 명확히 보인다. 또는

b. 후두엽 (occipital lobe)과 측두엽 (temporal lobe)을 연결하는 백질 신경로 (white matter tract)가 명확히 보인다. 또는

c. 전두엽의 백질 섭취로 인해 손가락모양이 보인다.

-양성스캔은 대뇌피질의 회백질 중 1곳 이상에서 인접한 백질과 비교하여 같거나 높은 섭취영역이 있는 경우로 정의한다.

다만, 양성스캔은 다음과 같은 특징을 보일 수 있다.

a. 전두엽 (frontal lobe)과 두정엽 (parietal lobe)을 연결하는 백질 신경로 (white matter tract)를 확인하기 어렵다. 또는

b. 후두엽 (occipital lobe)과 측두엽 (temporal lobe)을 연결하는 백질 신경로 (white matter tract) 를 확인하기 어렵다. 또는

c. 내측 두정엽 (medial parietal lobe, precuneus)의 회백질 섭취가 증가되었다.

1. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 및 첨가제에 대해 과민반응이 있는 환자

2. 이상반응

총 105명을 대상으로 한 3상 임상시험결과, 6명(5.71%)에서 6건의 이상반응이 발생하였다. 오심, 구토, 걸음걸이 이상, 발열, 등 통증, 어지러움 각각 1건씩 발생하였으며 모두 경증 또는 중등증이었다. 모두 이 약과 인과관계가 없었으며 중대한 이상반응은 발생하지 않았다.

3. 일반적 주의

1) 진단상의 유익성이 피폭에 의한 불이익을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여하고, 투여량은 최소한도로 한다.

2) 이 약은 방사능활성제품이므로 방사능 노출에 대해 주의하여 다루어야 하며, 방사능에 노출되는 환자 및 의료인을 안전하게 보호해야 한다.

3) 전리방사선에 노출되면 암 및 유전적 결함이 발생할 가능성이 있다. 핵의학의 진단적 사용 방사능량은 대부분 20mSv 이하로 적으며 이상반응은 드물다. 반면에 치료용량의 방사능을 사용하면 암과 돌연변이가 발생할 수 있다.

4) 방사성의약품은 방사성 핵종의 사용 및 취급 허가가 있는 사람에 의해서만 사용될 수 있다. 방사성의약품의 수령, 보관, 사용, 이동과 폐기 등은 관련법규 또는 규정에 따른다.

5) 방사성의약품은 방사선학적 안전과 약학적 품질요건을 모두 만족하는 방법으로 사용자가 조제한다.

6) 주입 후 24시간 동안 유아와 임산부에 접촉이 제한되어야 한다.

7) 이 약은 10%(v/v) 에탄올을 함유하고 있으므로 간부전 환자 및 간질 환자 투여 시 주의해야 한다.

8) 이 약은 아황산수소나트륨이 함유되어 있으므로 아황산 아나필락시스와 같은 알레르기를 일으킬 수 있으며, 일부 감수성 환자에서는 생명을 위협할 정도 또는 이보다 약한 천식 발작을 일으킬 수 있다. 일반 사람에서의 아황산감수성에 대한 총괄적인 빈도는 알려지지 않았으나 낮은 것으로 보이며 아황산감수성은 비천식환자보다 천식환자에서 빈번한 것으로 나타났다.

9) 영상 판독 시 주의사항: 뇌 베타 아밀로이드 신경반의 유무를 추정하기 위해 이 약의 PET 영상을 사용하는 동안 오류가 발생할 수 있다. 영상 해석은 환자의 임상 정보와 별도로 수행된다. 이 약의 영상 해석에서 있어서 임상 정보의 사용은 평가되지 않았으며, 임상정보는 이 약의 영상 해석에 오류를 초래할 수 있다. 움직임에 의한 잡음은 영상을 왜곡할 수 있다. 이 약의 스캔 결과는 영상 획득 시점에서의 뇌 베타 아밀로이드 신경반의 유무 추정만 나타내며, 음성스캔 결과는 향후 뇌 베타 아밀로이드 신경반 발현을 배제하는 것은 아니다.

4. 상호작용

환자 대상으로 약물상호작용연구는 수행되지 않았으며, 생체 내에서의 약물상호작용연구는 수행되지 않았다. 병용투여약물은 이 약의 영상 결과에 영향을 미칠 수도 있다.

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 : 임부에 대한 어떠한 연구도 수행되지 않았다. 임부에게 투여 시 이 약이 태아에게 해를 끼칠 수 있는지 혹은 생식능력에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다. 이 약에 대한 동물에서의 생식독성 시험은 수행되지 않았다. 이 약을 포함한 모든 방사성의약품은 태아에게 해를 끼칠 수 있는 가능성이 있다. 태아의 손상가능성은 태아 발달 단계와 방사성의약품의 투여량 정도에 따라 달라진다. 이 약은 반드시 필요한 경우에만 임부에게 제공 되어야 한다. 임신가능성이 있는 여성에게 투여하기 전 임신상태를 확인한다.

2) 수유부 : 이 약이 모유로 분비되는지 여부는 알려진 바 없다. 많은 약들이 모유로 분비되며 수유 중인 유아에게 이 약으로 인한 방사선 노출 위험 때문에, 수유부에서의 사용을 피하거나 이 약에 노출 후 24 시간(F18 동위원소에 대한 방사성 붕괴 반감기의 10배 이상)동안 일시적으로 수유를 중단해야 한다.

주입 후 24시간 동안은 유아와의 접촉이 제한되어야 한다.

6. 소아에 대한 투여

소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

7. 간장애 및 신장애 환자에 대한 투여

간장애 및 신장애 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 과량 투여시의 처치

이 약의 과량투여의 임상 결과는 보고되지 않았다. 이 약의 과량 투여 시 환자에게 흡수된 방사선량을 최소화하기 위해 수분공급 및 잦은 배뇨, 배변을 권장하여 방사성핵종의 배설을 증가하도록 한다. 환자에게서 제거된 방사능에 의해 오염되지 않도록 주의하여야 한다.

9. 보관 및 취급상의 주의

이 약은 방사성의약품으로 밀봉용기에 담아 방사능 납 차폐용기 내에서 실온 보관한다.

10. 적용상의 주의

1) 이 약의 혈관 외 유출(extravasation)을 피하기 위해서 반드시 정맥내로 주사해야 한다.(투여방법은 용법용량을 참고)

2) 이 약을 다룰 때는 효율적인 차폐 등을 통한 적절한 안전을 통해 환자, 이를 다루는 근로자, 작업자 및 다른 사람에게 방사선이 노출되지 않도록 위험을 최소화한다.

11. 기타

1) 환자 상담 정보

① 방광에 대한 방사선 흡수선량을 최소화하기 위해 이 약을 정맥 투여하기 전후 수시간 동안은 자주 방광을 비울 수 있도록 수분섭취를 늘리고, 투여 후 첫 24시간 동안 배뇨를 자주 하도록 지시한다.

② 환자 자신과 주변사람들에 대한 방사선 피폭을 최소화하기 위해, 환자는 이 약을 투여 후 12시간 동안 수세식 화장실의 변기를 이용하여 배뇨하며, 배뇨한 후에는 여러 번 물을 내리도록 하고, 소변이나 대변을 본 후에는 철저히 손을 씻어 방사성 오염을 방지하여야 한다. 만약에 혈액, 소변, 대변으로 옷이 오염되는 경우에는 분리하여 세척하도록 한다.

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

이 약은 알츠하이머 치매의 병리학적 원인으로 알려진 베타 아밀로이드 신경반에 결합하는 물질로 PET 영상 추적자(PET imaging tracer)이다.

① 시험관내 시험(In vitro study)

알츠하이머환자 뇌의 세포분쇄액(homogenate)을 이용한 베타 아밀로이드 신경반에 대한 결합력 (IC50)은 14 nM로 나타났다.

② 체외 시험(Ex vivo study)

베타 아밀로이드 신경반에 대한 선택적 표지 능력을 확인하기 위해 알츠하이머환자와 정상인에 대해 방사선사진법(autoradiography) 연구를 진행하였다. 정상인의 뇌 조직에는 이 약과의 결합이 관찰되지 않는 반면, 알츠하이머환자 뇌 조직 중 아밀로이드 플라크가 밀집된 영역에서 이 약과의 결합 증가가 관찰되었다.

2) 약동학적 정보

① 비임상 시험

마우스를 사용하여 이 약의 흡수, 분포, 대사 및 배설을 평가하였다. 주사 후 1 분에는 간과 신장에 비교적 높은 농도로 이 약의 흡수가 확인되었고 시간이 경과됨에 따라 대사 및 배설기관인 장에서 농도가 상대적으로 증가하는 것을 확인하였다. 주사 직후 뇌 영역은 다른 장기보다 높은 농도를 보였고 시간이 경과됨에 따라 빠르게 소실되었다. 대사 시험 결과, 뇌 영역에서 대사체 비율이 낮게 관찰되었지만 혈장에서는 주사 후 시간이 경과함에 따라 대사체 비율이 상대적으로 증가하였고 뇨와 간에서는 주사 후 1분부터 빠른 대사로 인해 대사체 비율이 증가되어 나타났다. 확인된 주요 대사체는 isopropyl group의 hydroxyl기가 인산화된 phosphate 형태였다,

방사능량 측정을 통한 배설량은 주사 후 4시간까지 측정하였으며 투여량의 15%에 해당하는 방사능이 배설되었다. 자연적으로 배설되지 못하고 잔류된 뇨와 대변이 방광과 대장에 포집되어 있는 것이 확인되었다.

② 임상시험

총 10명의 시험대상자(정상인 5명과 알츠하이머치매 환자 5명)를 대상으로 시행하였다. 뇌 부위 MRI와 정합하여 PET/CT 영상에 6개의 관심영역(전두엽, 측두엽, 두정엽, 후두엽, 백질, 소뇌)을 설정하였다. 뇌 각 관심영역에서 시간대별로 표준화섭취계수(SUV)를 측정하고 소뇌를 기준으로 SUVR(standrdized uptake value ratio)을 계산하였다.

지표로 대뇌피질과 소뇌의 Tmax(뇌부위 섭취가 최대가 되는 시간), Cmax(최대 뇌부위 섭취 표준화계수) 및 T1/2(Cmax가 절반으로 감소하는데 걸리는 시간)를 산출하였다. 10 명 모두에서 Tmax 는 5 분 이하이었고, 대뇌피질에 이 약 섭취를 보였던 치매환자 4 명의 대뇌피질 Cmax 및 T1/2 (min)는 2.54±0.43 및 16.63±10.74 이었다. 정상인 5 명에서는 대뇌피질의 Cmax 및 T1/2 (min)는 3.0±0.61 및 8.55±1.64 이었다.

3) 임상시험 정보

총 105명(알츠하이머치매 환자 53명, 비알츠하이머치매 환자 16명, 정상인 36명)을 대상으로 공개, 단회투여, 평가자 눈가림, 3상 임상시험을 수행하였다. 시험약은 10 ± 1 mCi (370 ± 37 MBq) 용량으로 단회 정맥투여하였다. 평가 시 독립된 평가자가 수행하였다. 이 약 PET 영상의 육안적 분석 시 진단 민감도는 90.6%(95% CI 82.7% ~ 98.4%), 진단 특이도는 84.6%(95% CI 74.8% ~ 94.4%)이었다.