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자료출처 : 식품의약품안전처

제품 기본정보

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제품명
성분 / 함량 동일성분 의약품
첨가제
도핑금지
약물정보
경기기간중 : 허용 경기기간외 : 허용 상세정보 확인

※ 상세정보는 반드시 한국도핑방지위원회 홈페이지를 통해 확인해주세요.

전문 / 일반 단일 / 복합
제조 / 수입사
제형 투여경로
성상
허가일
의약품심사결과 슈가논정5밀리그램(에보글립틴타르타르산염) 신약_허가보고서_정보공개(슈가논정, 동아에스티)_수정.pdf
재심사
대조 / 생동
급여평가결과 급여(B), 2016년 제01차 슈가논정(동아에스티(주)).pdf
급여정보
642507280 - 737원/1정 급여(2017-02-01)
급여인정기준
·  당뇨병용제 , 2022.03.01
ATC 코드
식약처 분류
KPIC 약효분류
KPIC 학술
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 팜리뷰 [Trend Focus] 제2형 당뇨병 치료제 최신 동향, 약학정보원(윤누리), 2022-01-21
 팜리뷰 [Drug Safety Report] 경구 혈당강하제의 주요 이상사례, 약학정보원(대한약사회 지역의약품안전센터), 2022-01-14
 팜리뷰 [Pharmacotherapy Today] 2형 당뇨병(type 2 Diabetes Mellitus), 약학정보원(구현준), 2022-01-07
 팜리뷰 당뇨병성 신경병증, 약학정보원(정경혜), 2018-10-22
 팜리뷰 일반의약품 - 당뇨병과 주요 미네랄 및 비타민 (2), 약학정보원(김성철), 2014-12-08
 팜리뷰 일반의약품 - 당뇨병과 주요 미네랄 및 비타민 (1), 약학정보원(김성철), 2014-12-01
 팜리뷰 당뇨병을 동반하는 고혈압 약물치료의 최신지견, 약학정보원(이경림, 맹지혜), 2013-09-10
 팜리뷰 혈당강하제(3) - 당화혈색소, 약학정보원(신용문), 2012-12-17
 팜리뷰 혈당강하제(1) - 혈당강하제 요약, 약학정보원(신용문), 2012-12-03
 팜리뷰 혈당강하제(2) - DPP4 억제제(DPP4-I)와 GLP-1 Agonist, 약학정보원(신용문), 2012-12-03
대한약사저널
 비밀노트 경구용 혈당강하제, 박정빈 약사, 2021-03-22
 이슈트랜드 경구혈당강하제의 종류와 특징 - 심혈관 질환 동반 시 130/80mg 미만 유지해야, 2020-10-26
 이슈트랜드 당뇨병의 병인과 약물치료 요법, 2020-10-19
 이슈트랜드 제2형 당뇨병 치료제의 개발 동향, 2020-10-12
 이슈트랜드 제2형 당뇨병과 일주기 생체시계, 2020-10-05
제품설명서 보 기 ( 2017-10-10 게시 )
의약품안전성
정보(DUR)
포장단위
(식약처 기준)
저장방법

허가정보 ∙ 복약정보

효능 · 효과

이 약은 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

- 단독요법

- 병용요법

용법 · 용량

이 약은 단독요법 또는 병용요법 시 1일 1회 5mg을 투여하며 1일 최대용량은 5 mg이다. 이 약은 식사와 관계없이 투여할 수 있다.

경증 및 중등도의 간장애 환자에서 용법·용량 조절이 필요하지 않다.

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 다른 dipeptidyl-peptidase 4(DPP4) 저해제에 아나필락시스 혹은 혈관 부종 등의 중대한 과민반응을 보인 환자

2) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 심부전 환자 : New York Heart Association(NYHA) functional class I의 심부전이 있는 환자에서 투여 경험이 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA functional class II-IV 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

2) 신장애 환자 : 건강한 성인에서 투여한 방사능의 약 46.1%가 뇨를 통해 배설되고, 약 42.8%가 대변을 통해 배설됨을 확인하였다. 이는 원체와 대사체를 포함한 것으로, 중등도 및 중증 신장애 환자는 정상 신기능을 가진 환자에 비해 원체의 증가된 혈중농도가 지속될 우려가 있기 때문에 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다. 투석이 필요한 말기 신장애 환자에서는 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

3) 중증 간장애 환자 : 중증의 간장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 실시되지 않았으므로 이들 환자에게는 신중히 투여한다.

4) 급성 췌장염 :

이 약을 복용한 환자에서 급성 췌장염이 보고되었다. 따라서 지속적이고 중증의 복통과 같은 급성 췌장염의 특징적인 증상을 환자에게 알려주어야 한다. 만약 투여 시작 후 췌장염이 의심될 경우 에보글립틴의 투여를 중단해야 하며, 이 약을 다시 투여해서는 안 된다. 췌장염의 병력이 있는 환자에서는 주의해서 사용하여야 한다.

3. 이상반응

1) 단독요법

12주간의 위약 대조 단독요법 시험에서 환자는 이 약 2.5mg, 5mg, 10mg 또는 위약을 1일 1회 투여받았고, 이 약에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표1과 같다.

표1. 12주간 위약 대조 단독요법 시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)


이상반응명

에보글립틴 2.5mg

N=39

에보글립틴 5mg

N=44

에보글립틴 10mg

N=38

위약

N=36

위염(gastritis)

2(5.1%)

1(2.3%)

0(0.0%)

0(0.0%)

치주염(periodontitis)

0(0.0%)

0(0.0%)

2(5.3%)

0(0.0%)

코인두염(nasopharyngitis)

1(2.6%)

4(9.1%)

1(2.6%)

1(2.8%)

발기부전(erectile dysfunction)

0(0.0%)

0(0.0%)

2(5.3%)

0(0.0%)

24주간의 위약 대조 단독요법 시험에서 환자는 이 약 5mg 또는 위약을 1일 1회 투여받았고, 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표2와 같다.표2. 24주간 위약 대조 단독요법 시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)


이상반응명

에보글립틴 5mg

N=78

위약

N=80

소화불량(dyspepsia)

0(0.0%)

3(3.8%)

코인두염(nasopharyngitis)

5(6.4%)

5(6.3%)

관절통(arthralgia)

3(3.8%)

0(0.0%)

52주간 이 약 5mg을 1일 1회 단독투여한 환자에서 연장기간(후반 28주) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 환자수 발생빈도가 1% 이상 증가한 이상반응은 치통(toothache, 1.3% vs 3.1%), 접촉성 피부염(Dermatitis contact, 1.3% vs 3.1%)이 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(3.1%) 이상에서 발생된 이상반응은 없었다.

2) 병용요법24주간의 활성약 대조 병용요법 시험에서 환자는 메트포르민의 안정된 용량에 이 약 5mg 또는 시타글립틴 100mg을 1일 1회 병용투여 받았고, 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표3과 같다.표3. 24주간 활성약 대조 병용요법 시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)


이상반응명

에보글립틴 5mg

N=111

시타글립틴 100mg

N=108

소화불량(dyspepsia)

5(4.5%)

3(2.8%)

설사(diarrhoea)

4(3.6%)

1(0.9%)

코인두염(nasopharyngitis)

8(7.2%)

9(8.3%)

가려움증(pruritus)

4(3.6%)

1(0.9%)

52주간 메트포르민과 이 약 5mg을 1일 1회 병용투여한 환자에서 연장기간(후반 28주) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 환자수 발생빈도가 1% 이상 증가한 이상반응은 위염(gastritis, 0.9% VS 2.2%), 상기도감염(upper respiratory tract infection, 2.7% vs 4.3%)이 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(2.2%) 이상에서 발생된 이상반응은 좌골신경통(sciatica, 2.2%)이 있었다.

3) 저혈당24주간의 단독요법 및 병용요법 시험에서 에보글립틴 5mg을 투여받은 환자의 저혈당은 각각 1명(단독요법 1.3%, 병용요법 0.9%)이 보고되었고, 보고된 저혈당은 모두 경증이었으며 취해진 조치 없이 회복되었다.

4) 활력징후이 약을 투여받은 환자에서 활력징후에서 임상적으로 의미있는 변화는 관찰되지 않았다.

5) 수포성 유사천포창

다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다.

4. 일반적 주의

1) 저혈당을 일으키는 것으로 알려진 약과의 병용투여: 인슐린 및 설포닐우레아 계열 등의 인슐린 분비 촉진제는 저혈당을 유발할 수 있다. 따라서 이 약과 병용하여 투여시 저혈당의 위험을 최소화시키기 위하여 더 낮은 용량의 인슐린 및 인슐린 분비촉진제 투여가 필요할 수도 있다.

2) 중증 및 장애를 동반하는 관절통

다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증 관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.

3) 수포성 유사천포창

다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다. 환자들은 일반적으로 DPP-4 저해제 투여중지 및 국소 또는 전신 면역억제제 치료로 회복되었다. 환자들에게 이 약을 복용하는 동안 수포 또는 짓무름이 발생하면 즉시 의사에게 보고하도록 알려야 한다. 만약, 수포성 유사천포창이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 진단 및 적절한 치료를 위해 피부과 전문의와 상담해야 한다.

5. 상호작용

1) 에보글립틴은 CYP3A4에 의해 주로 대사된다. In vitro 시험에서 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 및 3A4 대사효소를 저해하지 않았으며, CYP1A2, 2B6, 및 3A4 대사효소를 유도하지 않았다. 따라서 에보글립틴은 위 대사효소들의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다. 에보글립틴은 in vitro 시험에서 P-당단백(P-gp)의 기질임과 BCRP의 약한 기질임이 밝혀졌으나, 이들을 매개로 하는 수송을 억제하지는 않았다. 뿐만 아니라, 에보글립틴은 OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, 및 OATP1B3의 기질이 아니었고 및 이들을 저해하지도 않았다. 따라서 에보글립틴은 임상용량에서 이들 수송체들의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다.

2) 에보글립틴과 다른 약물과의 상호작용

① 메트포르민 : 에보글립틴 5mg과 OCT1 및 OCT2 기질인 메트포르민을 1,000mg 1일 2회 투여로 정상상태에 도달하도록 반복투여했을 때, 에보글립틴 또는 메트포르민의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.

② 클래리스로마이신 : CYP3A4의 강력한 억제제인 클래리스로마이신을 1,000mg/day로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고 에보글립틴 5mg을 단회투여했을 때, 에보글립틴의 Cmax는 2.1배 증가하고, AUC는 2.0배 증가하였다. CYP3A4 억제제와 병용투여시 에보글립틴의 약동학적 노출이 증가할 수 있으므로 주의하여야 한다.

③ 리팜피신 : CYP3A4의 강력한 유도제인 리팜피신을 600mg/day로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고 에보글립틴 5mg을 단회투여했을 때, 에보글립틴의 Cmax는 유의한 변화가 없었으나, AUC는 63% 감소하였다.

④피오글리타존 : 에보글립틴 5mg과 CYP2C8 및 CYP3A4의 기질인 피오글리타존 30mg을 병용하여 반복 투여 했을 때, 에보글립틴 또는 피오글리타존의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.

⑤글리메피리드 : 에보글립틴 5mg과 CYP2C9의 기질인 글리메피리드 4mg을 병용하여 반복 투여했을 때, 에보글립틴 또는 글리메피리드의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.

⑥ 다파글리플로진 : 에보글립틴 5mg과 UGT1A9의 기질인 다파글리플로진 10mg을 병용하여 반복 투여했을 때, 에보글립틴 또는 다파글리플로진의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.

⑦ 엠파글리플로진 : 에보글립틴 5mg과 UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 및 UGT1A9의 기질인 엠파글리플로진 25mg을 병용하여 반복 투여했을 때, 에보글립틴 또는 엠파글리플로진의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.

6. 임부, 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 투여임부를 대상으로 한 대조시험 결과는 없으며, 동물시험결과 에보글립틴은 임신한 랫드에서 투여 후 2시간에 최대 61.7%, 토끼에서는 투여 후 2시간에 최대 14.1%가 태반을 통과하여 태자의 혈액에서 검출되었으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.

2) 수유부에 대한 투여이 약이 사람 모유에 분비되는지는 평가되지 않았다. 동물시험에서 에보글립틴이 유즙으로 분비되는 것으로 알려졌기 때문에 이 약을 수유부에는 투여하지 않는다.

7. 소아에 대한 투여

소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약의 임상 제2상과 제3상 시험에 참여한 환자(총 527명) 중 65세 이상인 고령자는 119명 (22.6%)이었다. 고령자에서의 투여에 대해서는 충분히 연구되지 않았다. 고령자는 일반적으로 간장, 신장 기능 등 생리기능이 저하되어 있으므로, 환자의 상태를 관찰하여 신중히 투여하여야 한다.

9. 과량투여시의 처치

이 약의 임상시험에서 건강한 성인을 대상으로 이 약을 일일 60 mg까지 단회투여한 경험이 있다. 과량투여 시에는 일반적인 대증치료(예를 들면 흡수되지 않은 약물을 위장관계로부터 제거하고 심전도를 포함한 임상모니터링을 실시)를 하며, 환자의 상태에 따라 보조적인 치료를 실시한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.



11. 전문가를 위한 정보

가. 약리작용

에보글립틴은 DPP-4 저해제(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor) 계열의 경구용 혈당 강하제이다.

에보글립틴은 GLP-1(Glucagon-like peptide-1) 등의 인크레틴 호르몬을 불활성화시키는 효소인 DPP-4와 가역적으로 결합하여 DPP-4의 활성을 선택적으로 저해한다.

에보글립틴은 용량 의존적으로 DPP-4의 활성을 저해함으로써 GLP-1이 DPP-4에 의해 불활성화되는 것을 차단하여, 내인성의 활성형 GLP-1의 농도를 증가시키고 작용을 연장시키며, GLP-1에 의한 췌장 베타 세포에서의 포도당 의존적인 인슐린 분비 반응성을 향상시켜, 혈당 상승을 억제한다.

재조합 사람 DPP-4에 대한 에보글립틴의 IC50은 0.980 nM, 저해상수(Ki)는 0.525 nM이었으며, 에보글립틴은 DPP-8과 DPP-9과 비교하여 DPP-4에 각각 약 7,898배, 약 6,058배의 높은 선택성을 나타냈다(in vitro).

나. 약동학적 정보

(1) 흡수

에보글립틴 5 mg을 공복 시 단회 경구 투여했을 때 약 4시간에 최고혈중농도에 도달하였으며, 반복 경구 투여한 결과, 첫 투여 48시간 경과 후에 항정상태에 도달하였다.

에보글립틴 10 mg에 대한 공복 상태 투여 대비 고지방 식사 후 투여의 생체이용률을 비교한 결과 음식물이 에보글립틴의 생체이용률에 미치는 영향은 없는 것으로 확인되었다.

(2) 분포

에보글립틴은 투여 후 조직으로 광범위하게 분포된다.

마우스, 랫드, 개, 사람의 헤파린 처리 혈장에서 에보글립틴을 반응시킨 결과, 에보글립틴의 혈장 단백 결합률은 각각 약 63%, 약 25%, 약 43%, 약 46%로 나타났고, 평가된 범위(100~1,000 ng/mL)에서 에보글립틴의 농도와 무관하였다.

임신 중인 암컷 랫드와 토끼 또는 수유기의 랫드에서 태아의 혈장 또는 유즙 중 에보글립틴의 농도는 모체 노출량에 의존적으로 증가하였다.

(3) 대사

간 마이크로솜 또는 간 세포를 이용한 생체외 시험에서 에보글립틴의 대사 안정성이 확인되었다. 에보글립틴의 혈장 중 주요 순환체는 에보글립틴 모체였으며 주요 대사체는 M16, M8, M7 및 M13으로 주요 대사 경로는 CYP3A4에 의한 hydroxylation(M7, M8), sulfation(M13) 및 UGT2B7에 의한 glucuronidation(M7→ M16로 대사)이었다.

주요 대사체인 M16, M8, M7 및 M13는 모두 활성형으로 확인되었으나, 에보글립틴 모체에 비해 최소 110배 이상 낮은 DPP-4 저해 활성을 나타냈다. 따라서 주요 대사체의 혈중 노출 수준과 저해 활성을 고려할 때, 대사체가 유효 혈중 농도에 도달할 가능성은 매우 낮다.

(4) 배설

에보글립틴 5 mg을 단회 경구 투여했을 때 평균 소실 반감기(t1/2)는 약 32.5시간이었다.

[14C]-에보글립틴 5 mg을 단회 경구 투여 했을 때 74.9%~93.9%가 뇨와 변을 통해 회수되었다. 뇨와 변에서의 평균 회수율은 각각 46.1% 및 42.8%로 유사하였으며 주요 배설체는 에보글립틴 모체였다.

(5) 특수 환자군

(가) 간기능 저하 환자

에보글립틴 5 mg 단회 경구 투여 후, Cmax와 AUClast로 평가한 에보글립틴의 노출은 경증 간기능 저하 환자(Child-Pugh A)에서 성별, 나이, 체중에 따라 매칭된 정상 간기능의 건강한 성인과 유사하게 나타났다. 중등도 간기능 저하 환자(Child-Pugh B)에서 정상 간기능의 건강한 성인에 비해 Cmax와 AUClast가 각각 약 1.37 배 및 약 1.44 배로 나타났으나, 이러한 약동학적 차이는 임상적으로 유의한 영향을 미치는 수준은 아닌 것으로 판단된다.

(나) 신기능 저하 환자

에보글립틴 5 mg을 단회 경구 투여한 결과, 경증 신기능 저하 환자(60≤MDRD eGFR(mL/min)<90)의 경우 정상 신기능의 건강한 성인(90≤eGFR(mL/min)과 유사한 혈중 노출이 관찰되었다. 중등도 신기능 저하 환자(30≤MDRD eGFR(mL/min)<60)와 중증 신기능 저하 환자(15≤MDRD eGFR(mL/min)<30)의 경우 정상 신기능의 건강한 성인 대비 AUC는 각각 약 1.8배, 약 1.98배, Cmax는 각각 약 1.32배, 약 1.52배로 나타났으나, 이러한 약동학적 차이는 임상적으로 유의한 영향을 미치는 수준은 아닌 것으로 판단된다.

다. 임상시험 정보

(1) 단독요법

운동 및 식이요법으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자 160명을 대상으로 이 약의 단독요법에 대한 유효성과 안전성을 평가하기 위한 24주(이후 52주까지 연장) 간의 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험이 수행되었다. 이 약을 1일 1회 경구 투여 시, 기저치 대비 24주 시점의 당화혈색소(HbA1c) 변화량은 위약 투여와 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.0001)(표 3).

24주 시점에 연장시험 참여를 동의한 환자를 대상으로 한 52주까지 연장시험에서도(위약은 에보글립틴 5 mg으로 전환되었다.) 이 약의 HbA1c에 대한 효과가 52주까지 유지되는 것으로 나타났다(에보글립틴/에보글립틴 군에서 기저치 대비 -0.36%).

표3. 운동 및 식이요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨환자를 대상으로 이 약 단독요법의 HbA1c 감소효과(%)를 위약과 비교한 24주 시험 결과


 

위약

(N=79)

이 약 5mg

(N=78)

기저치 HbA1c, %

7.20

7.20

24주차 HbA1c, %

7.25

6.97

기저치 대비

HbA1c 변화량, %

0.05

-0.23

위약 대비

HbA1c 변화량, %

-

-0.28*

FAS(LOCF)

* 투여군간 비교를 위한 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon rank sum test) 실시, p value <0.0001

(2) 병용요법

(가) 메트포르민 단독요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민 단독요법(≥1,000 mg/일)으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자 222명을 대상으로 이 약 추가병용에 대한 유효성과 안전성을 활성대조약(시타글립틴 100 mg)과 비교평가하기 위한 24주(이후 52주까지 연장) 간의 무작위배정, 이중눈가림, 활성약 대조 임상시험이 수행되었다. 이 약을 1일 1회 추가 병용 시, 기저치 대비 24주 시점의 HbA1c 변화량은 시타글립틴 100 mg을 1일 1회 추가 병용하는 경우와 비교하여 유사하였고, 메트포르민 단독요법으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자의 병용 요법에 있어서 이 약의 시타글립틴에 대한 비열등성이 입증되었다(표 4).

24주 시점에 연장시험 참여를 동의한 환자를 대상으로 한 52주까지 연장시험에서도(시타글립틴 100mg은 에보글립틴 5 mg으로 전환되었다.) 이 약의 HbA1c에 대한 효과가 52주까지 유지되는 것으로 나타났다(에보글립틴/에보글립틴 군에서 기저치 대비 -0.44%).

표4. 메트포르민 단독요법으로 혈당조절이 불충분한 제2형 당뇨환자 대상으로 이 약과 시타글립틴의 유효성을 비교한 24주 시험 결과


 

메트포르민 ≧1000mg

시타글립틴 100mg

(N=106)

이 약 5mg

(N=111)

기저치 HbA1c, %

7.45

7.42

24주차 HbA1c, %

6.80

6.83

기저치 대비

HbA1c 변화량, %

-0.65

-0.59

시타글립틴 대비

HbA1c 변화량, %

(95% 신뢰구간)

-

0.06

(-0.10, 0.22)*

† FAS(LOCF)

비열등성 한계 0.35%

라. 독성시험 정보

(1) 유전독성

에보글립틴은 박테리아를 이용한 복귀 돌연변이(AMES)시험, 체외염색체 이상 시험, 마우스에서 평가한 체내소핵시험 같은 일련의 유전독성연구에서 변이원성 및 염색체 이상을 유발하지 않았다.

(2) 생식발생독성

(가) 수태능

랫드를 이용한 수태능 및 초기배 발생시험에서 수컷의 생식능에 대한 무독성량은 100 mg/kg/day 였고, 암컷의 생식능 및 초기배 발생에 대한 무독성량은 300 mg/kg/day였다. 암수 동물의 생식능에 대한 무독성량에서의 노출량은 인체 최대권장용량 노출에 비해 수컷에서 약 300배, 암컷에서 약 950배에 해당하는 용량이다.

(나) 최기형성

랫드와 토끼에서 실시한 생식독성시험에서 각각 에보글립틴 1,000 및 250 mg/kg 용량까지 투여했을 때, 태아에 기형이나 변이는 나타나지 않았다. 태자에 대한 발생독성 무독성량(NOAEL)은 랫드 300 mg/kg/day, 토끼 250 mg/kg/day이었으며, 이는 각각 AUC 기준으로 인체 최대권장용량 노출에 비해 약 950배 및 약 1,100배에 해당하는 용량이다.

(3) 발암성

암수 랫드를 대상으로 에보글립틴 5, 30, 100 mg/kg/day의 용량으로 2년간 수행한 발암성시험결과, 암수 모두에서 어떠한 종양의 발생도 관찰되지 않았다. 랫드에서의 100 mg/kg/day 용량은 AUC를 근거로 비교할 때, 인체 최대권장용량(MRHD) 5 mg에서 나타난 인체 노출의 약 250배에 해당하는 노출량을 갖는다. 암수 마우스를 대상으로 에보글립틴 10, 30, 100 mg/kg/day 용량으로 2년간 발암성시험을 수행하였다. 인체 최대권장용량의 약 90배 이상의 노출을 보이는 100 mg/kg/day 용량에서까지 어떤 장기에서도 약물에 의한 종양의 발생은 관찰되지 않았다.

복약정보

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이 약은 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

- 단독요법

- 병용요법

이 약은 단독요법 또는 병용요법 시 1일 1회 5mg을 투여하며 1일 최대용량은 5 mg이다. 이 약은 식사와 관계없이 투여할 수 있다.

경증 및 중등도의 간장애 환자에서 용법·용량 조절이 필요하지 않다.
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 다른 dipeptidyl-peptidase 4(DPP4) 저해제에 아나필락시스 혹은 혈관 부종 등의 중대한 과민반응을 보인 환자

2) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 심부전 환자 : New York Heart Association(NYHA) functional class I의 심부전이 있는 환자에서 투여 경험이 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA functional class II-IV 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

2) 신장애 환자 : 건강한 성인에서 투여한 방사능의 약 46.1%가 뇨를 통해 배설되고, 약 42.8%가 대변을 통해 배설됨을 확인하였다. 이는 원체와 대사체를 포함한 것으로, 중등도 및 중증 신장애 환자는 정상 신기능을 가진 환자에 비해 원체의 증가된 혈중농도가 지속될 우려가 있기 때문에 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다. 투석이 필요한 말기 신장애 환자에서는 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

3) 중증 간장애 환자 : 중증의 간장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 실시되지 않았으므로 이들 환자에게는 신중히 투여한다.

4) 급성 췌장염 :

이 약을 복용한 환자에서 급성 췌장염이 보고되었다. 따라서 지속적이고 중증의 복통과 같은 급성 췌장염의 특징적인 증상을 환자에게 알려주어야 한다. 만약 투여 시작 후 췌장염이 의심될 경우 에보글립틴의 투여를 중단해야 하며, 이 약을 다시 투여해서는 안 된다. 췌장염의 병력이 있는 환자에서는 주의해서 사용하여야 한다.

3. 이상반응

1) 단독요법

12주간의 위약 대조 단독요법 시험에서 환자는 이 약 2.5mg, 5mg, 10mg 또는 위약을 1일 1회 투여받았고, 이 약에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표1과 같다.

표1. 12주간 위약 대조 단독요법 시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)


이상반응명

에보글립틴 2.5mg

N=39

에보글립틴 5mg

N=44

에보글립틴 10mg

N=38

위약

N=36

위염(gastritis)

2(5.1%)

1(2.3%)

0(0.0%)

0(0.0%)

치주염(periodontitis)

0(0.0%)

0(0.0%)

2(5.3%)

0(0.0%)

코인두염(nasopharyngitis)

1(2.6%)

4(9.1%)

1(2.6%)

1(2.8%)

발기부전(erectile dysfunction)

0(0.0%)

0(0.0%)

2(5.3%)

0(0.0%)

24주간의 위약 대조 단독요법 시험에서 환자는 이 약 5mg 또는 위약을 1일 1회 투여받았고, 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표2와 같다.표2. 24주간 위약 대조 단독요법 시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)


이상반응명

에보글립틴 5mg

N=78

위약

N=80

소화불량(dyspepsia)

0(0.0%)

3(3.8%)

코인두염(nasopharyngitis)

5(6.4%)

5(6.3%)

관절통(arthralgia)

3(3.8%)

0(0.0%)

52주간 이 약 5mg을 1일 1회 단독투여한 환자에서 연장기간(후반 28주) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 환자수 발생빈도가 1% 이상 증가한 이상반응은 치통(toothache, 1.3% vs 3.1%), 접촉성 피부염(Dermatitis contact, 1.3% vs 3.1%)이 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(3.1%) 이상에서 발생된 이상반응은 없었다.

2) 병용요법24주간의 활성약 대조 병용요법 시험에서 환자는 메트포르민의 안정된 용량에 이 약 5mg 또는 시타글립틴 100mg을 1일 1회 병용투여 받았고, 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표3과 같다.표3. 24주간 활성약 대조 병용요법 시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)


이상반응명

에보글립틴 5mg

N=111

시타글립틴 100mg

N=108

소화불량(dyspepsia)

5(4.5%)

3(2.8%)

설사(diarrhoea)

4(3.6%)

1(0.9%)

코인두염(nasopharyngitis)

8(7.2%)

9(8.3%)

가려움증(pruritus)

4(3.6%)

1(0.9%)

52주간 메트포르민과 이 약 5mg을 1일 1회 병용투여한 환자에서 연장기간(후반 28주) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 환자수 발생빈도가 1% 이상 증가한 이상반응은 위염(gastritis, 0.9% VS 2.2%), 상기도감염(upper respiratory tract infection, 2.7% vs 4.3%)이 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(2.2%) 이상에서 발생된 이상반응은 좌골신경통(sciatica, 2.2%)이 있었다.

3) 저혈당24주간의 단독요법 및 병용요법 시험에서 에보글립틴 5mg을 투여받은 환자의 저혈당은 각각 1명(단독요법 1.3%, 병용요법 0.9%)이 보고되었고, 보고된 저혈당은 모두 경증이었으며 취해진 조치 없이 회복되었다.

4) 활력징후이 약을 투여받은 환자에서 활력징후에서 임상적으로 의미있는 변화는 관찰되지 않았다.

5) 수포성 유사천포창

다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다.

4. 일반적 주의

1) 저혈당을 일으키는 것으로 알려진 약과의 병용투여: 인슐린 및 설포닐우레아 계열 등의 인슐린 분비 촉진제는 저혈당을 유발할 수 있다. 따라서 이 약과 병용하여 투여시 저혈당의 위험을 최소화시키기 위하여 더 낮은 용량의 인슐린 및 인슐린 분비촉진제 투여가 필요할 수도 있다.

2) 중증 및 장애를 동반하는 관절통

다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증 관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.

3) 수포성 유사천포창

다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다. 환자들은 일반적으로 DPP-4 저해제 투여중지 및 국소 또는 전신 면역억제제 치료로 회복되었다. 환자들에게 이 약을 복용하는 동안 수포 또는 짓무름이 발생하면 즉시 의사에게 보고하도록 알려야 한다. 만약, 수포성 유사천포창이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 진단 및 적절한 치료를 위해 피부과 전문의와 상담해야 한다.

5. 상호작용

1) 에보글립틴은 CYP3A4에 의해 주로 대사된다. In vitro 시험에서 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 및 3A4 대사효소를 저해하지 않았으며, CYP1A2, 2B6, 및 3A4 대사효소를 유도하지 않았다. 따라서 에보글립틴은 위 대사효소들의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다. 에보글립틴은 in vitro 시험에서 P-당단백(P-gp)의 기질임과 BCRP의 약한 기질임이 밝혀졌으나, 이들을 매개로 하는 수송을 억제하지는 않았다. 뿐만 아니라, 에보글립틴은 OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, 및 OATP1B3의 기질이 아니었고 및 이들을 저해하지도 않았다. 따라서 에보글립틴은 임상용량에서 이들 수송체들의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다.

2) 에보글립틴과 다른 약물과의 상호작용

① 메트포르민 : 에보글립틴 5mg과 OCT1 및 OCT2 기질인 메트포르민을 1,000mg 1일 2회 투여로 정상상태에 도달하도록 반복투여했을 때, 에보글립틴 또는 메트포르민의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.

② 클래리스로마이신 : CYP3A4의 강력한 억제제인 클래리스로마이신을 1,000mg/day로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고 에보글립틴 5mg을 단회투여했을 때, 에보글립틴의 Cmax는 2.1배 증가하고, AUC는 2.0배 증가하였다. CYP3A4 억제제와 병용투여시 에보글립틴의 약동학적 노출이 증가할 수 있으므로 주의하여야 한다.

③ 리팜피신 : CYP3A4의 강력한 유도제인 리팜피신을 600mg/day로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고 에보글립틴 5mg을 단회투여했을 때, 에보글립틴의 Cmax는 유의한 변화가 없었으나, AUC는 63% 감소하였다.

④피오글리타존 : 에보글립틴 5mg과 CYP2C8 및 CYP3A4의 기질인 피오글리타존 30mg을 병용하여 반복 투여 했을 때, 에보글립틴 또는 피오글리타존의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.

⑤글리메피리드 : 에보글립틴 5mg과 CYP2C9의 기질인 글리메피리드 4mg을 병용하여 반복 투여했을 때, 에보글립틴 또는 글리메피리드의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.

⑥ 다파글리플로진 : 에보글립틴 5mg과 UGT1A9의 기질인 다파글리플로진 10mg을 병용하여 반복 투여했을 때, 에보글립틴 또는 다파글리플로진의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.

⑦ 엠파글리플로진 : 에보글립틴 5mg과 UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 및 UGT1A9의 기질인 엠파글리플로진 25mg을 병용하여 반복 투여했을 때, 에보글립틴 또는 엠파글리플로진의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.

6. 임부, 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 투여임부를 대상으로 한 대조시험 결과는 없으며, 동물시험결과 에보글립틴은 임신한 랫드에서 투여 후 2시간에 최대 61.7%, 토끼에서는 투여 후 2시간에 최대 14.1%가 태반을 통과하여 태자의 혈액에서 검출되었으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.

2) 수유부에 대한 투여이 약이 사람 모유에 분비되는지는 평가되지 않았다. 동물시험에서 에보글립틴이 유즙으로 분비되는 것으로 알려졌기 때문에 이 약을 수유부에는 투여하지 않는다.

7. 소아에 대한 투여

소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약의 임상 제2상과 제3상 시험에 참여한 환자(총 527명) 중 65세 이상인 고령자는 119명 (22.6%)이었다. 고령자에서의 투여에 대해서는 충분히 연구되지 않았다. 고령자는 일반적으로 간장, 신장 기능 등 생리기능이 저하되어 있으므로, 환자의 상태를 관찰하여 신중히 투여하여야 한다.

9. 과량투여시의 처치

이 약의 임상시험에서 건강한 성인을 대상으로 이 약을 일일 60 mg까지 단회투여한 경험이 있다. 과량투여 시에는 일반적인 대증치료(예를 들면 흡수되지 않은 약물을 위장관계로부터 제거하고 심전도를 포함한 임상모니터링을 실시)를 하며, 환자의 상태에 따라 보조적인 치료를 실시한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.



11. 전문가를 위한 정보

가. 약리작용

에보글립틴은 DPP-4 저해제(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor) 계열의 경구용 혈당 강하제이다.

에보글립틴은 GLP-1(Glucagon-like peptide-1) 등의 인크레틴 호르몬을 불활성화시키는 효소인 DPP-4와 가역적으로 결합하여 DPP-4의 활성을 선택적으로 저해한다.

에보글립틴은 용량 의존적으로 DPP-4의 활성을 저해함으로써 GLP-1이 DPP-4에 의해 불활성화되는 것을 차단하여, 내인성의 활성형 GLP-1의 농도를 증가시키고 작용을 연장시키며, GLP-1에 의한 췌장 베타 세포에서의 포도당 의존적인 인슐린 분비 반응성을 향상시켜, 혈당 상승을 억제한다.

재조합 사람 DPP-4에 대한 에보글립틴의 IC50은 0.980 nM, 저해상수(Ki)는 0.525 nM이었으며, 에보글립틴은 DPP-8과 DPP-9과 비교하여 DPP-4에 각각 약 7,898배, 약 6,058배의 높은 선택성을 나타냈다(in vitro).

나. 약동학적 정보

(1) 흡수

에보글립틴 5 mg을 공복 시 단회 경구 투여했을 때 약 4시간에 최고혈중농도에 도달하였으며, 반복 경구 투여한 결과, 첫 투여 48시간 경과 후에 항정상태에 도달하였다.

에보글립틴 10 mg에 대한 공복 상태 투여 대비 고지방 식사 후 투여의 생체이용률을 비교한 결과 음식물이 에보글립틴의 생체이용률에 미치는 영향은 없는 것으로 확인되었다.

(2) 분포

에보글립틴은 투여 후 조직으로 광범위하게 분포된다.

마우스, 랫드, 개, 사람의 헤파린 처리 혈장에서 에보글립틴을 반응시킨 결과, 에보글립틴의 혈장 단백 결합률은 각각 약 63%, 약 25%, 약 43%, 약 46%로 나타났고, 평가된 범위(100~1,000 ng/mL)에서 에보글립틴의 농도와 무관하였다.

임신 중인 암컷 랫드와 토끼 또는 수유기의 랫드에서 태아의 혈장 또는 유즙 중 에보글립틴의 농도는 모체 노출량에 의존적으로 증가하였다.

(3) 대사

간 마이크로솜 또는 간 세포를 이용한 생체외 시험에서 에보글립틴의 대사 안정성이 확인되었다. 에보글립틴의 혈장 중 주요 순환체는 에보글립틴 모체였으며 주요 대사체는 M16, M8, M7 및 M13으로 주요 대사 경로는 CYP3A4에 의한 hydroxylation(M7, M8), sulfation(M13) 및 UGT2B7에 의한 glucuronidation(M7→ M16로 대사)이었다.

주요 대사체인 M16, M8, M7 및 M13는 모두 활성형으로 확인되었으나, 에보글립틴 모체에 비해 최소 110배 이상 낮은 DPP-4 저해 활성을 나타냈다. 따라서 주요 대사체의 혈중 노출 수준과 저해 활성을 고려할 때, 대사체가 유효 혈중 농도에 도달할 가능성은 매우 낮다.

(4) 배설

에보글립틴 5 mg을 단회 경구 투여했을 때 평균 소실 반감기(t1/2)는 약 32.5시간이었다.

[14C]-에보글립틴 5 mg을 단회 경구 투여 했을 때 74.9%~93.9%가 뇨와 변을 통해 회수되었다. 뇨와 변에서의 평균 회수율은 각각 46.1% 및 42.8%로 유사하였으며 주요 배설체는 에보글립틴 모체였다.

(5) 특수 환자군

(가) 간기능 저하 환자

에보글립틴 5 mg 단회 경구 투여 후, Cmax와 AUClast로 평가한 에보글립틴의 노출은 경증 간기능 저하 환자(Child-Pugh A)에서 성별, 나이, 체중에 따라 매칭된 정상 간기능의 건강한 성인과 유사하게 나타났다. 중등도 간기능 저하 환자(Child-Pugh B)에서 정상 간기능의 건강한 성인에 비해 Cmax와 AUClast가 각각 약 1.37 배 및 약 1.44 배로 나타났으나, 이러한 약동학적 차이는 임상적으로 유의한 영향을 미치는 수준은 아닌 것으로 판단된다.

(나) 신기능 저하 환자

에보글립틴 5 mg을 단회 경구 투여한 결과, 경증 신기능 저하 환자(60≤MDRD eGFR(mL/min)<90)의 경우 정상 신기능의 건강한 성인(90≤eGFR(mL/min)과 유사한 혈중 노출이 관찰되었다. 중등도 신기능 저하 환자(30≤MDRD eGFR(mL/min)<60)와 중증 신기능 저하 환자(15≤MDRD eGFR(mL/min)<30)의 경우 정상 신기능의 건강한 성인 대비 AUC는 각각 약 1.8배, 약 1.98배, Cmax는 각각 약 1.32배, 약 1.52배로 나타났으나, 이러한 약동학적 차이는 임상적으로 유의한 영향을 미치는 수준은 아닌 것으로 판단된다.

다. 임상시험 정보

(1) 단독요법

운동 및 식이요법으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자 160명을 대상으로 이 약의 단독요법에 대한 유효성과 안전성을 평가하기 위한 24주(이후 52주까지 연장) 간의 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험이 수행되었다. 이 약을 1일 1회 경구 투여 시, 기저치 대비 24주 시점의 당화혈색소(HbA1c) 변화량은 위약 투여와 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.0001)(표 3).

24주 시점에 연장시험 참여를 동의한 환자를 대상으로 한 52주까지 연장시험에서도(위약은 에보글립틴 5 mg으로 전환되었다.) 이 약의 HbA1c에 대한 효과가 52주까지 유지되는 것으로 나타났다(에보글립틴/에보글립틴 군에서 기저치 대비 -0.36%).

표3. 운동 및 식이요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨환자를 대상으로 이 약 단독요법의 HbA1c 감소효과(%)를 위약과 비교한 24주 시험 결과


 

위약

(N=79)

이 약 5mg

(N=78)

기저치 HbA1c, %

7.20

7.20

24주차 HbA1c, %

7.25

6.97

기저치 대비

HbA1c 변화량, %

0.05

-0.23

위약 대비

HbA1c 변화량, %

-

-0.28*

FAS(LOCF)

* 투여군간 비교를 위한 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon rank sum test) 실시, p value <0.0001

(2) 병용요법

(가) 메트포르민 단독요법에 대한 이 약의 추가병용

메트포르민 단독요법(≥1,000 mg/일)으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자 222명을 대상으로 이 약 추가병용에 대한 유효성과 안전성을 활성대조약(시타글립틴 100 mg)과 비교평가하기 위한 24주(이후 52주까지 연장) 간의 무작위배정, 이중눈가림, 활성약 대조 임상시험이 수행되었다. 이 약을 1일 1회 추가 병용 시, 기저치 대비 24주 시점의 HbA1c 변화량은 시타글립틴 100 mg을 1일 1회 추가 병용하는 경우와 비교하여 유사하였고, 메트포르민 단독요법으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자의 병용 요법에 있어서 이 약의 시타글립틴에 대한 비열등성이 입증되었다(표 4).

24주 시점에 연장시험 참여를 동의한 환자를 대상으로 한 52주까지 연장시험에서도(시타글립틴 100mg은 에보글립틴 5 mg으로 전환되었다.) 이 약의 HbA1c에 대한 효과가 52주까지 유지되는 것으로 나타났다(에보글립틴/에보글립틴 군에서 기저치 대비 -0.44%).

표4. 메트포르민 단독요법으로 혈당조절이 불충분한 제2형 당뇨환자 대상으로 이 약과 시타글립틴의 유효성을 비교한 24주 시험 결과


 

메트포르민 ≧1000mg

시타글립틴 100mg

(N=106)

이 약 5mg

(N=111)

기저치 HbA1c, %

7.45

7.42

24주차 HbA1c, %

6.80

6.83

기저치 대비

HbA1c 변화량, %

-0.65

-0.59

시타글립틴 대비

HbA1c 변화량, %

(95% 신뢰구간)

-

0.06

(-0.10, 0.22)*

† FAS(LOCF)

비열등성 한계 0.35%

라. 독성시험 정보

(1) 유전독성

에보글립틴은 박테리아를 이용한 복귀 돌연변이(AMES)시험, 체외염색체 이상 시험, 마우스에서 평가한 체내소핵시험 같은 일련의 유전독성연구에서 변이원성 및 염색체 이상을 유발하지 않았다.

(2) 생식발생독성

(가) 수태능

랫드를 이용한 수태능 및 초기배 발생시험에서 수컷의 생식능에 대한 무독성량은 100 mg/kg/day 였고, 암컷의 생식능 및 초기배 발생에 대한 무독성량은 300 mg/kg/day였다. 암수 동물의 생식능에 대한 무독성량에서의 노출량은 인체 최대권장용량 노출에 비해 수컷에서 약 300배, 암컷에서 약 950배에 해당하는 용량이다.

(나) 최기형성

랫드와 토끼에서 실시한 생식독성시험에서 각각 에보글립틴 1,000 및 250 mg/kg 용량까지 투여했을 때, 태아에 기형이나 변이는 나타나지 않았다. 태자에 대한 발생독성 무독성량(NOAEL)은 랫드 300 mg/kg/day, 토끼 250 mg/kg/day이었으며, 이는 각각 AUC 기준으로 인체 최대권장용량 노출에 비해 약 950배 및 약 1,100배에 해당하는 용량이다.

(3) 발암성

암수 랫드를 대상으로 에보글립틴 5, 30, 100 mg/kg/day의 용량으로 2년간 수행한 발암성시험결과, 암수 모두에서 어떠한 종양의 발생도 관찰되지 않았다. 랫드에서의 100 mg/kg/day 용량은 AUC를 근거로 비교할 때, 인체 최대권장용량(MRHD) 5 mg에서 나타난 인체 노출의 약 250배에 해당하는 노출량을 갖는다. 암수 마우스를 대상으로 에보글립틴 10, 30, 100 mg/kg/day 용량으로 2년간 발암성시험을 수행하였다. 인체 최대권장용량의 약 90배 이상의 노출을 보이는 100 mg/kg/day 용량에서까지 어떤 장기에서도 약물에 의한 종양의 발생은 관찰되지 않았다.