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단일 / 복합 | ||
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| 제품설명서 | 보 기 ( 2017-10-10 게시 ) | |||
| 의약품안전성 정보(DUR) |
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| 포장단위 (식약처 기준) |
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사용자GNB바
컨텐츠
의약품 상세정보
허가정보 ∙ 복약정보
용법 · 용량
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18세 이상의 성인에서 이 약의 권장 용량은 10/40mg(마시텐탄/타다라필)이며, 이 약 10/40mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구 투여할 수 있다.
폐동맥고혈압 약물치료 경험이 없는 환자 또는 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 단독요법에서 전환하는 환자의 경우
이 약의 권장 시작 용량은 10/20mg(마시텐탄/타다라필)이며, 이 약 10/20 mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구 투여할 수 있다. 일주일 동안 투여 후 내약성이 있으면 증량하여 10/40mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구 투여한다.
포스포디에스터라제 5억제제(PDE5i) 단독요법에서 전환하는 환자의 경우
이 약의 권장 용량은 10/40mg(마시텐탄/타다라필)이며, 이 약 10/40mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구투여 한다.
사용상의 주의사항
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제조 · 수입사
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- 회사 영문명
- english name
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- 홈페이지
- http://www.naver.com
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이 약은 마시텐탄과 타다라필의 복합제로써 WHO 기능분류 Ⅱ~Ⅲ 단계에 해당하는 폐동맥고혈압(WHO Group Ⅰ) 성인 환자의 장기 치료에 사용된다.
18세 이상의 성인에서 이 약의 권장 용량은 10/40mg(마시텐탄/타다라필)이며, 이 약 10/40mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구 투여할 수 있다.
이 약은 물과 함께 투여하며, 씹거나 자르거나 분쇄하여 투여해서는 안 된다.
폐동맥고혈압 약물치료 경험이 없는 환자 또는 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 단독요법에서 전환하는 환자의 경우
이 약의 권장 시작 용량은 10/20mg(마시텐탄/타다라필)이며, 이 약 10/20 mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구 투여할 수 있다. 일주일 동안 투여 후 내약성이 있으면 증량하여 10/40mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구 투여한다.
포스포디에스터라제 5억제제(PDE5i) 단독요법에서 전환하는 환자의 경우
이 약의 권장 용량은 10/40mg(마시텐탄/타다라필)이며, 이 약 10/40mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구투여 한다.
이 약은 물과 함께 투여하며, 씹거나 자르거나 분쇄하여 투여해서는 안 된다.
폐동맥고혈압 약물치료 경험이 없는 환자 또는 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 단독요법에서 전환하는 환자의 경우
이 약의 권장 시작 용량은 10/20mg(마시텐탄/타다라필)이며, 이 약 10/20 mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구 투여할 수 있다. 일주일 동안 투여 후 내약성이 있으면 증량하여 10/40mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구 투여한다.
포스포디에스터라제 5억제제(PDE5i) 단독요법에서 전환하는 환자의 경우
이 약의 권장 용량은 10/40mg(마시텐탄/타다라필)이며, 이 약 10/40mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구투여 한다.
1. 경고
1) 배태자 독성: 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 선천적 결함을 일으킬 수 있으므로 임부에게 투여해서는 안 된다. 임신 가능성이 있는 여성의 경우 이 약의 치료를 시작하기 전, 치료 중, 치료 중단 이후 1개월까지 임신이 배제되어야 한다. 따라서 치료 중 및 치료 후 1개월 동안 신뢰할 만한 피임법을 사용하여 임신을 예방해야 하며, 이 약 치료 중에는 매달 임신검사를 실시해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 및 이 약의 주성분 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 임부 또는 신뢰할 만한 피임법을 사용하지 않는 임신 가능성이 있는 여성 및 수유부
3) 중증의 간장애 환자(간경화 유무와 무관)
4) 간아미노전이효소(AST 및/또는 ALT)의 베이스라인 수치가 정상상한치의 3배를 초과한 환자
5) 다음의 심혈관계 질환자
◦최근 90일 이내 심근경색이 있었던 환자
◦중증 저혈압 환자(<90/50 mmHg)
6) 유기 질산염(organic nitrate) 제제를 정기적 및/또는 간헐적으로 복용하는 환자. 타다라필이 질산염의 혈압저하 작용을 증가시킨다.
7) 리오시구앗과 같은 구아닐산 고리화효소 자극제(Guanylate cyclase stimulator)와 병용 투여. 혈압 저하 효과의 증가가 나타났다.
8) 이전의 PDE5 억제제 복용 여부와 관계없이 비동맥 전방허혈성 시신경 병증(Non ‑arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)으로 인해 한쪽 눈의 시력이 손실된 환자
9) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당 ‑갈락토오스 흡수장애(glucose ‑galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 간장애 환자(5. 일반적 주의 1) 및 7) 참조)
2) 신장애 환자(5. 일반적 주의 6) 참조)
3) 빈혈 환자 (5. 일반적 주의 2) 참조)
4) 음경이 해부학적으로 기형인 환자(각형성(angulation), 해면 섬유증(cavernosal fibrosis) 또는 페이로니병(Peyronie’s disease) 또는 음경강직증의 소인이 될 조건을 가진 환자(겸상적혈구빈혈(sickle cell anemia), 다발성골수종(multiple myeloma) 또는 백혈병)(5. 일반적 주의 8) 참조)
5) 심혈관계 질환자(임상적으로 유의한 대동맥 및 승모판 질환 환자, 심장 주위 수축 환자, 제한성 또는 울혈성 심근병증 환자, 유의한 좌심실 기능장애 환자, 생명에 위협적인 부정맥 환자, 증상성 관상동맥질환 환자, 조절되지 않는(uncontrolled) 고혈압 환자). 이러한 심혈관계 상태의 환자에 대한 임상자료가 없다. (5. 일반적 주의 11)참조).
4. 이상반응
1)임상시험에서의 경험
임상시험은 다양한 조건에서 시행되므로, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발현율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발현율과 직접적으로 비교될 수 없으며 실제 임상현장에서 관찰되는 발현율을 반영하지 않을 수 있다.
이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 폐동맥고혈압 환자를 대상으로 한 이중눈가림, 활성 ‑대조군, 3상 임상 시험(A DUE) 및 공개 ‑라벨 연장 시험 자료에 기초한다. 시험의 이중눈가림 구간에서 총 107명의 환자가 이 약 10/40 mg으로, 35명은 마시텐탄 10 mg 단일제로, 44명은 타다라필 40 mg 단일제로 치료받았다. 이중눈가림 구간에서 이 약의 노출 기간은 16주였다.
이중눈가림 시험 자료에서 매우 흔하게 발생한 이상반응(이 약 치료 환자의 ≧10%에서 발생)은 부종/체액 저류(21%), 빈혈(19%) 및 두통/편두통(18%)이었다.
시험의 이중눈가림 구간에서 이 약을 투여받은 환자 중 이상반응으로 인한 치료 중단 비율은 8%였다. 이 시험의 이중눈가림 구간에서 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 빈혈과 헤모글로빈 감소(2%, 그룹화), 말초 부종 및 말초 종창 (2%, 그룹화)이었다.
표1은 A DUE 시험의 16주 이중눈가림 구간에서 발생한 이상반응을 나타내었다.
*표1의 이상반응은 다음의 대표 용어(preferred terms, PT)를 그룹화한 용어이다.
<SUP>1)</SUP>부종/체액 저류: 말초 부종, 말초 종창, 전신부종, 종창, 체액 저류, 골수부종, 관절종창
<SUP>2)</SUP>빈혈: 빈혈, 철결핍성 빈혈, 만성 질환에 의한 빈혈, 헤모글로빈 감소, 정상색소 빈혈, 범혈구 감소증
<SUP>3)</SUP>두통: 두통, 편두통
<SUP>4)</SUP>복통: 소화불량, 복부불편감, 복통
<SUP>5)</SUP>비인두염: 코막힘, 비인두염, 상기도 감염
<SUP>6)</SUP>자궁출혈 증가: 과다 월경 출혈, 월경 사이 출혈, 질출혈
<SUP>7)</SUP>홍조: 홍조, 열감홍조
185명의 환자가 시험의 이중눈가림 또는 공개 ‑라벨 구간에서 이 약을 투여받았다. 이중눈가림/공개 ‑라벨 연장 기간 동안 이 약 노출기간의 중앙값은 59.9주, 평균은 63.2주였다. 이중눈가림/공개 ‑라벨 기간 통합 시험자료에서 나타난 이상반응은 이중눈가림 기간 동안 관찰된 것과 유사하였다.
아래의 이상반응은 이 약의 개별성분에 대한 임상시험에서 보고되었지만, A DUE 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자에서는 3% 미만으로 관찰되었다. :
▪마시텐탄: 기관지염, 인두염, 아미노전이효소 증가, 인플루엔자, 요로 감염
▪타다라필: 하기도 감염, 지속발기, 위식도 역류 질환, 시야 흐림, 이명, 얼굴 종창, 흉통
2) 시판 후 사용경험
마시텐탄
(1) 국외
각종 면역계 장애: 흔하지 않게 과민반응(혈관부종, 소양증, 발진)
각종 혈관 장애: 홍조
호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 코 막힘
전신 장애 및 투여 부위 병태: 부종/체액 저류
생식계 및 유방 장애: 자궁 출혈 증가*
*) 과다 월경 출혈, 이상 자궁 출혈, 월경 사이 출혈, 자궁/질 출혈, 빈발성 월경, 월경 불규칙의 대표 용어(Preferred term, PT)가 포함됨.
(2) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 467명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 38.97%(182/467명, 431건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응과 예상하지 못한 약물이상반응을 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
타다라필: 심근경색, 급성심장사, 뇌졸중 그리고 빈맥을 포함한 심혈관계 및 뇌혈관계 이상반응; 발작, 일시적 기억상실증을 포함한 신경계 이상반응; 두드러기, 스티븐스 ‑존슨 증후군 및 탈락 피부염을 포함한 과민반응; 시야 결손, 비동맥 전방 허혈성 시신경 병증(NAION), 망막 혈관 폐색, 돌발성 난청, 지속발기증
5. 일반적 주의
1) 간기능
간 아미노전이효소(AST, ALT)의 상승은 폐고혈압 및 엔도텔린 수용체 길항제(Endothelin Receptor Antagonist, ERA)와 연관되어 나타났다. 마시텐탄의 페동맥고혈압 환자를 대상으로 한 장기간의 위약 대조 임상시험 결과, 마시텐탄 10mg 투여군 3.3%, 위약군 1.6%가 간 이상반응으로 인해 투여를 중단하였다. 이 약은 간경화를 동반하거나 동반하지 않은 중증 간장애 환자(Child Pugh Class C) 또는 아미노전이효소가 정상 상한치의 3배 초과하여 상승한 환자에게 투여하지 않는다. 이 약 투여 전에 간효소 검사를 실시해야 하며, 치료기간 동안 임상 증후에 따라 지속적으로 간효소(ALT, AST) 검사를 실시해야 한다.
만약 원인을 알 수 없는, 임상적으로 관련된 아미노전이효소의 상승이 일어나거나, 정상 상한치의 2배를 초과하는 빌리루빈 수치 상승을 동반하여 아미노전이효소가 상승하거나, 간 손상의 임상 증상(예, 황달, 구역, 구토, 오른쪽 상복부통증, 피로, 식욕부진, 짙은 뇨, 발열, 가려움)을 동반하여 아미노전이효소가 상승하는 경우, 이 약의 치료를 중단해야 한다. 간 손상의 임상 증상을 경험하지 않은 환자에서 간 효소 수치가 정상으로 돌아오는 경우, 이 약의 재투여를 고려할 수 있다.
2) 헤모글로빈 농도
다른 엔도텔린 수용체 길항제와 마찬가지로 마시텐탄의 치료는 헤모글로빈 농도의 감소와 관련 있다. 위약 대조 시험에서 마시텐탄과 관련 있는 헤모글로빈 농도의 감소가 초기에 발생하였고, 투여 4~12주 후에 안정화되어 장기치료 동안 그 수치는 유지되었다. 수혈이 필요한 빈혈이 마시텐탄 및 다른 엔도텔린 수용체 길항제에서 보고되었다. 중증의 빈혈환자는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약 투여 전에 헤모글로빈 농도 측정을 실시해야 하며, 치료기간 동안 임상 증후에 따라 지속적으로 헤모글로빈 농도 측정이 권장된다.
3) 폐정맥 폐색증
폐동맥고혈압 환자에게 이 약 투여 시, 폐부종의 징후가 발생하면 폐정맥 폐쇄성질환의 가능성을 고려해야 한다. 폐정맥 폐쇄성질환 환자에게 혈관이완제(주로 프로스타사이클린) 투여 시 폐부종이 보고되었다.
정맥 폐색증 환자 대상의 이 약 투여 시의 임상자료가 없으므로, 이러한 환자에게 투여는 권장되지 않는다. 만약, 투여 중 폐정맥 폐색증이 확인되면, 이 약 투여를 중단을 고려한다.
4) 시야
중심 장액성 맥락 망막 병증(CSCR)을 포함한 시야 결손 및 비동맥 전방 허혈성 시신경 병증(NAION) 증례가 타다라필 및 기타 PDE5 억제제 복용과 관련하여 보고되었다. 대부분의 증례에서 중심 장액성 맥락 망막 병증(CSCR)은 타다라필 치료를 중단한 후 자연스럽게 해결되었다. NAION과 관련된 관찰 자료 분석은 타다라필 또는 다른 PDE5 억제제에 대한 노출 후 발기부전 남성에게 급성 NAION 위험이 증가함을 시사한다. 이는 타다라필에 노출된 모든 환자와 관련이 있을 수 있으므로 환자에게 급성 시야 결손, 시력 장애 및/또는 시각 왜곡이 나타나는 경우 이 약 복용을 중단하고 즉시 의사와 상의해야 함을 알려주어야 한다. 색소성 망막염을 포함하여 알려진 유전성 퇴행성 망막 장애가 있는 환자는 임상 시험에 포함되지 않았고 이러한 환자에게 이 약의 사용은 권장되지 않는다.
5) 청력 감소 또는 급성 청력 소실
급성 청력 소실(이명과 현기증이 동반될 수 있음)의 증례가 타다라필 사용 후 보고되었다. 일부 증례에 다른 위험 요인들이 존재했지만(연령, 당뇨, 고혈압, 난청 병력 및 관련 결합조직 질환 등) 환자에게 갑작스러운 청력감소나 청력 소실이 나타나는 경우 즉각적으로 의료 조치를 요청해야 함을 알려주어야 한다.
6) 신장애 환자
신장애 환자에서 이 약 투여 중 저혈압 및 빈혈을 경험할 위험이 더 높을 수 있다. 그러므로, 혈압 및 혈색소 모니터링을 고려해야 한다.
중증 신장애 환자 및 투석 환자에게 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.
7) 간장애 환자
이 약은 MELD(Model for End ‑Stage Liver Disease score) ≧19 로 정의되는 중증 간장애 환자에 대해 연구되지 않았다.
이 약은 중증 간장애 환자 및 간아미노전이 효소가 임상적을 유의미하게 상승한 환자(베이스라인 수치가 정상상한치의 3배 초과)에게 투여를 시작하지 않는다.
8) 지속발기증 및 음경의 해부학적 기형
PDE5 억제제로 치료받는 남성에게서 지속발기증이 보고되었다. 4시간 이상 발기가 지속될 경우 즉시 의사의 도움(medical assistance)을 구할 것을 환자에게 알려야 한다. 지속발기증이 즉시 치료되지 않으면 음경 조직 손상과 성행위 능력의 영구적 상실이 초래될 수 있다.
음경이 해부학적으로 기형인 환자(각형성(angulation), 해면 섬유증(cavernosal fibrosis) 또는 페이로니병(Peyronies disease) 또는 음경강직증의 소인이 될 조건을 가진 환자(겸상적혈구빈혈(sickle cell anemia), 다발성골수종(multiple myeloma) 또는 백혈병)에게는 이 약을 신중히 투여하여야 한다.
9) CYP3A4 유도제 또는 억제제와 병용
강력한 CYP3A4 유도제(예; 리팜피신)를 장기 복용중인 환자의 경우 이 약의 병용 투여를 피해야 한다.
강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸 또는 리토나비르)를 투여 중인 환자의 경우 이 약의 병용 투여를 피해야 한다.
중등도의 CYP3A4와 CYP2C9 이중 억제제(예: 플로코나졸, 아미오다론)와 이 약의 병용 투여는 피해야 한다.
10) 다른 PDE5 억제제와의 병용 투여
타다라필과 다른 PDE5 억제제 또는 다른 발기부전 치료제 병용의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 환자에게 이러한 의약품과 이 약을 함께 복용하지 않도록 알려주어야 한다.
11) 심혈관계 질환
다음의 심혈관계 상태에 대한 임상 자료가 없으므로, 이러한 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다.
‑ 임상적으로 유의한 대동맥 및 승모판 질환 환자
‑ 심장 주위 수축 환자
‑ 제한성 또는 울혈성 심근병증 환자
‑ 유의한 좌심실 기능장애 환자
‑ 생명에 위협적인 부정맥 환자
‑ 증상성 관상동맥질환 환자
‑ 조절되지 않는(uncontrolled) 고혈압 환자
타다라필은 일시적 혈압 감소를 초래할 수 있는 전신 혈관확장 특성을 갖고 있다. 중증 좌심실유출로폐쇄, 체액고갈, 자율신경저혈압 같은 특정 기저질환자 또는 안정시 저혈압 환자가 이러한 혈관확장 효과에 의해 악영향을 받을 수 있는지를 신중하게 고려해야 한다.
알파1 차단제를 복용하는 환자의 경우 타다라필 병용 투여는 일부 환자에게 증상성 저혈압을 초래할 수도 있다. 그러므로 이 약과 독사조신의 병용 투여는 권장되지 않는다.
A DUE 시험의 이중눈가림 구간에 심부전 사건(n=4)은 폐동맥고혈압 약물 치료 경험이 없는 65세 이상 환자에서 이 약의 치료 개시 1개월 이내에 보고되었다. 4건 중 2건은 치료 중 해결되었고, 다른 2건은 다른 이상사례(새로 진단된 폐정맥폐쇄증(시험프로토콜에 따라 제외) 및 빈혈)로 인해 치료 중단하였다.
12) 체액 저류
이 약 투여를 시작한 후 체액 저류의 징후를 모니터링해야 한다. 임상적으로 유의미한 체액 저류가 발생하면 원인을 파악하고(예: 이 약의 투여 또는 기저 심부전), 이 약 투여 중단의 필요성을 확인하기 위한 평가를 실시한다.
말초 부종과 체액 저류는 폐동맥고혈압에서 알려진 임상적 결과이자, 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 및 심부전(이 약을 복용한 환자에서 보고)에서 알려진 영향이다. 이 약의 임상시험에서 말초 부종/체액 저류 발생률은 활성 대조군 및 이중 맹검/공개 라벨군에서 각각 20.6% 및 17.3%였다. 마시텐탄의 위약 대조 연구에서 부종 발생률은 마시텐탄 10 mg군에서 21.9%, 위약군에서 20.5%였다.
기저 좌심실 기능 이상이 있는 환자는 ERA 치료 시작 후 심각한 체액 저류 발생 위험이 특히 높을 수 있다. 좌심실 기능 이상으로 인한 폐고혈압 환자에 대한 마시텐탄 소규모 연구에서 위약군에 비해 마시텐탄군에서 심각한 체액 저류를 더 많이 경험했으며, 심부전 악화로 인한 입원 환자 수가 더 많았다. 마시텐탄 치료를 시작한 지 몇 주 이내에 발생한 부종 및 체액 저류의 사례가 시판 후 보고되었으며, 일부는 이뇨제를 통한 중재나 비대상성 심부전으로 인한 입원이 필요했다.
13) 운전 및 기계조작능력에 미치는 영향
이 약이 운전 또는 기계조작 능력에 미치는 영향에 대한 시험은 수행되지 않았다. 그러나 환자의 임상상태나 이상반응(두통 및 저혈압 등)이 운전 또는 기계조작 능력에 영향을 미칠 수 있다. 환자는 운전이나 기계조작 전에 본인이 이 약에 어떻게 반응하는지 인식하고 있어야 한다.
6. 상호작용
이 약으로 실시한 약물상호작용 임상연구는 없다. 마시텐탄과 타다라필의 알려진 특성에 기초하여 이 약의 이러한 개별 성분 간의 약동학적 상호작용은 예상되지 않는다.
이 약은 마시텐탄과 타다라필을 포함하므로 각 성분과 관련된 상호작용을 고려해야 한다. 개별 성분 자료는 각각의 허가사항을 참조하도록 한다.
마시텐탄
1) 생체외 시험
⓵ 마시텐탄은 주로 CYP3A4에 의해 대사되어 활성대사체를 형성하며, 소량의 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19가 이에 기여한다.
⓶ 마시텐탄과 활성 대사체는 CYP 효소에 대한 억제나 유도 효과가 없다.
⓷ 임상적으로 유의한 농도에서 마시텐탄 및 그 활성대사체는 다중 약물 저항 단백질(P ‑gp, MDR ‑1)이나 다중약물 및 독소 압출 수송체(MATE1 및 MATE2 ‑K) 등의 억제제가 아니다. 마시텐탄은 P ‑gp, MDR ‑1의 기질이 아니다. 임상적으로 유의한 농도에서 마시텐탄과 활성 대사체는 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP1B1과 OATP1B3)의 억제제나 기질이 아니다.
⓸ 임상적으로 유의한 농도에서 마시텐탄과 활성 대사체는 간 담즙산염 수송과 관련 있는 단백질 (예. Bile salt export pump(BSEP), Sodium dependent taurocholate co ‑transporting polypeptide(NTCP) )과 상호작용하지 않는다.
2) 생체내 시험
⓵ 와파린 : 마시텐탄을 1일 1회 10mg으로 반복투여할 경우, 와파린 25mg 단회투여 시 S ‑warfarin(CYP2C9 기질) 또는 R ‑warfarin(CYP3A4 기질)의 노출에 영향을 미치지 않았다. 마시텐탄은 와파린의 INR값에 대한 약력학적 효과에 영향을 미치지 않았다. 마시텐탄과 활성 대사체의 약동학은 와파린의 영향을 받지 않았다.
⓶ 실데나필 : 실데나필 20mg 을 1일 3회로 마시텐탄 10mg 1일 1회와 병용 투여할 경우, 항정상태에서 실데나필의 노출은 15%까지 증가했다. 실데나필은 CYP3A4의 기질로서 마시텐탄의 약동학에는 영향이 없는 반면, 마시텐탄 활성 대사체의 노출은 15% 감소시킨다. 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않다. 폐동맥고혈압 환자를 대상으로 한 위약 ‑대조 임상시험에서 실데나필과 병용 투여시 마시텐탄의 안전성 ◦유효성은 입증되었다.
⓷ 강력한 CYP3A4 억제제 : 강력한 CYP3A4억제제인 케토코나졸을 매일 400mg 투여하는 동안, 마시텐탄의 노출은 약 2배 증가하였다. 마시텐탄의 활성 대사체의 노출은 26%까지 감소하였다. 마시텐탄을 강력한 CYP3A4억제제(예, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸, 클래리스로마이신, 네파조돈, 리토나비르, 사퀴나비르)와 병용 투여 시 주의를 기울여야 한다.
⓸ 중등도의 CYP3A4와 CYP2C9 이중억제제 : 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델링에 근거하여 중등도의 CYP3A4와 CYP2C9 이중억제제인 플루코나졸을 매일 400mg 투여하는 동안 마시텐탄의 노출은 약 3.8∼4.0배 증가할 수 있다. 그러나 마시텐탄의 활성 대사체의 노출은 임상적으로 유의한 변화가 없었다. 마시텐탄을 중등도의CYP3A4와 CYP2C9 이중억제제(예, 플루코나졸, 아미오다론)와 병용 투여 시 주의를 기울여야 한다.
또한 마시텐탄을 중등도의CYP3A4 억제제(예, 시프로플록사신, 사이클로스포린, 딜티아젬, 에리스로마이신, 베라파밀) 및 중등도의 CYP2C9 억제제(예,미코나졸, 피페린)와 병용 투여 시에도 주의를 기울여야 한다.
⓹ 사이클로스포린A : CYP3A4와 OATP 의 억제제인 사이클로스포린 A를 1일 2회 100mg으로 이 약과 병용 투여할 경우, 마시텐탄과 활성 대사체의 항정상태 노출에 임상적으로 유의한 정도로 영향을 미치지 않았다.
➅ 강력한CYP3A4 유도제 : 강력한 CYP3A4 유도제 존재 시, 마시텐탄의 유효성이 감소할 수 있다. 강력한 CYP3A4 유도제(예, 리팜피신, St. John’s wort, 카르바마제핀, 페니토인)와 이 약의 병용은 피해야 한다. 리팜피신을 매일 600mg으로 이 약과 병용 투여 시, 마시텐탄의 항정상태 노출이 79%까지 감소하였으나 활성 대사체의 노출에는 영향이 없었다.
⑦ 호르몬성 피임약 : 호르몬성 피임약에 대한 특정 약물 ‑약물 상호작용 시험이 수행되지 않았지만, 마시텐탄은 실데나필 같은 다른 CYP3A4 기질의 노출에 영향을 미치지 않았다. 그러므로, 호르몬성 피임약의 효과는 감소하지 않을 것으로 예상된다.
⑧ 유방암 저항 단백질(BCRP) 기질 약물 : 마시텐탄 10mg을 1일 1회 복용하였을 때, 이 약은 경구제제인 로수바스타틴 10mg 및 리오시구앗 1mg의 약물동력학에 영향을 주지 않았다.
타다라필
1) 타다라필에 대한 다른 약물들의 작용
⓵ 타다라필은 주로 CYP3A4에 의하여 대사된다. CYP3A4의 선택적인 저해제인 케토코나졸(1일 200mg)은 타다라필 단독 투여시의 AUC, Cmax 값에 비해, 타다라필(10mg)의 AUC를 2배, Cmax를 15 % 증가시켰고, 케토코나졸(1일 400mg)은 타다라필(20mg)의 AUC를 4배, Cmax를 22 % 증가시켰다.
⓶ CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6을 저해하는 protease inhibitor인 리토나비르(1일 2회 200mg 투여)는 Cmax의 변화없이 타다라필(20mg)의 AUC를 2배 증가시켰다.
⓷ 특이적인 상호작용이 연구되지는 않았지만, saquinavir 등의 다른 protease inhibitors, 그리고 erythromycin, clarithromycin, itraconazole 및 grapefruit juice와 같은 다른 CYP3A4 inhibitors는 타다라필의 혈장 농도를 증가시킬 것으로 예상되므로 주의하여 병용 투여되어야 한다. 그 결과로서 4항에 열거한 이상반응의 발생빈도가 증가될 수 있다.
⓸ CYP3A4 유도물질인 리팜피신(rifampicin)은, 타다라필 단독투여시(10mg 용량)의 AUC 값에 비해, 타다라필의 AUC를 88% 감소시켰다. 이는 타다라필의 효능을 감소시킬 수 있지만, 그 감소 정도는 알려지지 않았다. 페노바르비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin) 및 카르바마제핀(carbamazepine)과 같이 다른 CYP3A4 유도물질과의 병용 투여 역시 타다라필의 혈장 농도를 감소시킬 수 있음을 예상할 수 있다.
⓹ 타다라필의 분포(disposition)에서 수송자(transporters)의 역할(예를 들면 p ‑glycoprotein)은 알려져 있지 않다. 따라서, 수송자(transporters)의 저해에 의한 약물상호 작용 가능성도 있다.
➅ 이 약과 제산제 (수산화마그네슘/수산화알루미늄)의 병용 투여시 이 약의 노출(AUC)에는 변화 없이 이 약의 흡수율이 명백히 감소되었다.
2) 다른 약물들에 대한 타다라필의 작용
⓵ 임상시험에서, 타다라필(5mg, 10mg과 20mg)은 질산염(nitrates)의 혈압저하 작용을 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서, 어떠한 형태의 유기 질산염(organic nitrate) 제제라도 정기적 및/또는 간헐적으로 복용하는 환자에게는 이 약의 투여가 금기이다[2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조]. 임상시험 결과에 따르면, 150명의 환자가 타다라필을 매일 20mg씩 7일 동안 투여하고 0.4mg nitroglycerin 설하정을 다양한 시간대에 투여하였을 때, 이러한 상호작용은 24시간 이상 지속되었고 타다라필을 마지막으로 투여한 후 48시간이 지났을 때 더 이상 나타나지 않았다. 따라서, 이 약을 투여(타다라필 2.5mg ‑20mg)한 환자가 생명에 위협을 받는 상황에 처하여 질산염의 투여가 의학적으로 반드시 필요한 경우에는 이 약을 마지막으로 투여한 후 최소한 48시간이 지난 후에야 질산염의 투여를 고려할 수 있다. 그러한 상황에서 질산염을 투여할 때는 적절한 혈액 역학적 모니터링(haemodynamic monitoring)과 함께 의사의 세심한 감독이 수반되어야 한다.
⓶ 타다라필은 CYP450 isoforms에 의하여 대사되는 약물의 청소율(clearance)을 임상적으로 유의하게 저해하거나 유도할 것으로 예상되지 않는다. 임상시험 결과 타다라필이 CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 및 CYP2C19를 포함하는 CYP450 isoforms을 저해하거나 유도하지 않는다는 것이 확인되었다.
⓷ 타다라필(10mg, 20mg)은 S ‑와파린 또는 R ‑와파린(CYP2C9 기질)에 대한 노출(AUC)에 있어서 임상적으로 유의한 작용을 나타내지 않았으며, 타다라필은 와파린(warfarin)에 의해 유도된 프로트롬빈 시간(prothrombin time)의 변화에도 영향을 미치지 않았다.
⓸ 타다라필(10mg, 20mg)은 아세틸살리실산(acetyl salicylic acid)에 의한 출혈 시간을 증가시키지 않았다.
⓹ 임상 약리학 시험에서 타다라필이 항고혈압제의 혈압저하 작용을 증가시킬 가능성에 대하여 조사하였다. 칼슘통로차단제(amlodipine), 안지오텐신 전환효소(ACE) 저해제(enalapril), 베타 ‑아드레날린성 수용체 차단제(metoprolol), 치아짓계 이뇨제(bendrofluazide), 안지오텐신 II 수용체 차단제(다양한 형태 및 용량, 단독 또는 치아짓계 이뇨제(thiazides), 칼슘통로차단제, 베타 ‑차단제, 및/또는 알파 ‑차단제와의 병용)를 포함하여, 주요 항고혈압제군이 연구되었다. 타다라필(20mg 용량이 적용된 안지오텐신 II 수용체 차단제 및 amlodipine에 대한 연구들을 제외한 10mg)은 이 계열의 어떠한 약물과도 임상적으로 유의한 상호작용이 없었다.
➅ 다른 임상약리 시험에서 타다라필 20mg을 항고혈압 치료제 4종류까지와 함께 병용 투여하여 연구하였다. 여러 항고혈압 치료제를 투여한 환자에서 ambulatory blood pressure의 변화는 혈압조절 정도와 관련이 있는 것으로 나타났다. 이와 관련하여, 혈압조절이 잘 되지 않는 환자에서는, 비록 이러한 혈압감소가 대부분의 환자에서 저혈압 증상과 관련이 있지는 않았지만 그 감소가 더 컸다. 혈압조절이 잘 되고 있는 환자에서는 혈압감소가 적었고 건강한 사람에서 나타나는 것과 비슷하였다.
⑦ 항고혈압 약제(antihypertensive medications)를 병용하는 환자들에서, 타다라필 20mg이 혈압 감소를 일으킬 수 있으며, 이것은(알파차단제는 제외, 아래 참조) 일반적으로 중요치 않으며 임상적으로 유의하지 않을 것으로 판단된다. 제 3상 임상시험 자료의 분석 결과, 항고혈압 약제를 이 약과 병용한 환자군과 항고혈압 약제 없이 이 약을 복용한 환자군 간에 이상반응에는 차이가 없었다. 그러나, 항고혈압 약제를 병용하는 경우 혈압의 감소 가능성에 관해서 환자들에게 적절한 임상적인 권고(appropriate clinical advice)를 하여야 한다.
⑧ 알파(1) ‑adrenergic receptor blocker인 독사조신(1일 4mg 또는 8mg)과 타다라필(5mg 1일 1회용법 또는 20mg 단회투여)을 병용한 환자에서 독사조신의 혈압저하 효과가 유의한 정도로 증가하였다. 이 효과는 투여 후 12 시간까지 여전히 나타났으며 기절을 포함한 증상이 나타날 수 있다. 따라서, 타다라필과 독사조신과의 병용은 권장되지 않는다.
⑨ 한정된 인원의 건강한 지원자를 대상으로 한 상호작용 연구에서, 타다라필(10mg, 20mg)과 알푸조신(alfuzosin) 혹은 선택적인 알파(1A) ‑adrenergic receptor 차단제인 탐스로신(tamsulosin)의 병용 투여시 임상적으로 유의한 혈압변화가 보고되지 않았다. 그러나, 알파 차단제로 치료받고 있는 환자 및 특히 고령자의 경우는 타다라필 사용시 주의를 기울여야 한다. 치료는 최소용량으로 시작해서 점진적으로 조절되어야 한다.
⑩ 알코올 농도(평균 최대 혈중 농도 0.08%)가 타다라필(10mg 또는 20mg)의 병용 투여에 의해 영향받지 않았다. 또한, 알코올을 병용 투여한 후 3시간째에 타다라필 농도의 변화가 나타나지 않았다.
알코올은 그 흡수효과를 최대화 하기위한 방법(하룻밤동안 단식하고 알코올 투여 후 2시간까지 음식을 주지 않음)으로 투여되었다. 타다라필(20mg)과 알코올을 함께 투여하는 경우 타다라필은 고용량의 알코올(0.7g/kg 또는 80kg 남성에서 40% 알코올[보드카] 약 180ml)에 의하여 유도되는 평균 혈압감소를 증가시키지 않았지만, 일부 환자에서는 체위성 현기증과 기립성 저혈압이 관찰되었다. 타다라필을 저용량의 알코올(0.6g/kg)과 투여하였을 때, 저혈압은 관찰되지 않았고 현기증은 알코올 단독으로 투여하였을 때와 유사한 빈도로 나타났다. 인식기능에 대한 알코올의 작용은 타다라필(10mg)에 의하여 증가되지 않았다.
⑪ 타다라필은 ethinylestradiol의 경구 생체이용률(bioavailability)을 증가시키는 것으로 나타났다. 임상적인 중요성은 불확실하지만 terbutaline의 경구 투여 시 유사한 증가가 예상될 수도 있다.
⑫ 임상 약리학 연구에서 타다라필 10mg을 테오필린(theophylline(a non ‑selective phosphodiesterase inhibitor))과 함께 투여했을 때 약동학적 상호작용이 없었다. 유일한 약력학적 작용은 약간의 심박수(3.5 bpm) 증가였다. 동 연구에서 이 작용은 중요하지 않고 임상적인 유의성도 없었지만, 이러한 약물들을 병용 투여할 경우에는 이러한 작용을 고려하여야 한다.
⑬ 항당뇨병 약제들과의 특이적인 상호작용 연구가 수행되지 않았다.
7. 임부, 수유부, 가임여성 및 수태능
1) 임부 및 가임여성
임신 중에 이 약 사용에 대한 자료는 없다. 이 약은 마시텐탄을 사용한 동물 실험에서 확인된 최기형성으로 인해 임신 중이거나 신뢰할 만한 피임법을 사용하지 않는 임신 가능성이 있는 여성에게 사용해서는 안 된다.
이 약을 임신 가능성이 있는 여성에게 투여할 경우, 임신하지 않았음을 확인해야 하고, 피임에 대한 적절한 조언을 제공해야 하며, 신뢰할 만한 피임법이 수행되어야 한다. 이 약을 중단한 후 1달 동안 임신해서는 안 된다. 임신을 초기에 감지하기 위하여, 이 약을 투여하는 동안 매달 임신검사를 실시할 것을 권장한다. 이 약은 마시텐탄과 타다라필을 포함하므로 각 성분에서의 피임 관련 정보를 고려해야 한다.
이 약의 개별 성분에 대한 임신 관련 정보는 다음과 같다.
마시텐탄
산모와 태아의 사망의 위험성이 높기 때문에 폐동맥고혈압에서 임신은 금기이다. 마시텐탄의 임부 투여에 대한 자료는 제한적이다. 사람에 대한 잠재적 위험은 아직 알려지지 않았다. 동물시험에서 최기형성이 보고되었다. 마시텐탄을 투여받는 여성에게는 마시텐탄이 태아에 해로울 수 있음을 알려야 한다. 마시텐탄은 임신 중에 투여해서는 안 된다.
마시텐탄을 임신 가능성이 있는 여성에게 투여할 경우, 임신하지 않았음을 확인해야 하고, 피임에 대한 적절한 조언을 해주어야 하며, 믿을만한 피임법이 수행되어야 한다. 마시텐탄을 중단한 후 1달 동안 임신해서는 안 된다. 임신을 초기에 감지하기 위하여, 마시텐탄을 투여하는 동안 매달 임신검사 수행이 권장된다.
타다라필
임부에 대한 연구는 제한적이다. 랫트나 마우스를 사용한 동물시험에서 최기형성, 배자독성 또는 태아독성의 증거는 없었다
2) 수유부
사람에서 이 약이 모유로 이행되는 지 여부는 알려져 있지 않다. 마시텐탄과 타다라필 개별 성분 자료에 기초하여 수유 중 이 약을 투여해서는 안 된다.
마시텐탄
사람에서 마시텐탄이 모유로 이행되는지 여부는 알려지지 않았다. 랫트에서는 수유 중 마시텐탄과 활성 대사체가 모유로 이행되었다. 젖을 먹는 아이에 대한 위험을 배제할 수 없다. 마시텐탄을 투여받는 동안 수유는 금기이다.
타다라필
랫트를 대상으로 한 동물시험에서 타다라필 및/ 또는 그 대사체는 태반을 통과하였고 혈중검출농도에 비해 약 2.4배 높은 농도로 유즙으로 분비되었다.
3) 수태능
사람의 수태능에 대한 이 약의 영향은 평가되지 않았다. 이 약은 마시텐탄과 타다라필을 포함하므로 각 성분에서의 수태능 관련 정보를 고려해야 한다.
마시텐탄
수컷 동물에서 마시텐탄 치료 후 고환 세관 위축 발생이 관찰되었다. 마시텐탄을 포함한 엔도텔린 수용체 길항제를 복용하는 환자들에게서 정자수 감소가 관찰되었다. 마시텐탄은 다른 엔도텔린 수용체 길항제와 마찬가지로 남성의 정자 형성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.(14. 전문가를 위한 정보 4) 참조)
타다라필
암수 랫트에서 수정능력(fertility)의 장애가 없었다. 타다라필을 6～12개월간 매일 25mg/kg/일(20mg의 단회 용량을 투여한 인체에서 관찰된 노출보다 최소한 3배를 넘는 노출[범위 3.7～18.6] 결과 초래) 및 그 이상의 용량으로 개에 투여했을 때, 일부 개에서 정자형성(spermatogenesis)의 감소를 가져오는 정세관상피(seminiferous tubular epithelium)의 퇴행(regression)이 있었다.
타다라필의 정자형성(spermatogenesis)에 대한 잠재적인 영향을 평가하기 위해, 본 약물 10mg을 6개월 간 매일 복용하거나, 20mg을 각각 6개월 또는 9개월간 매일 복용한 남성들에서 3가지 임상연구들이 실시되었다. 이 중 2개의 연구에서 타다라필의 치료와 관련하여 임상적 타당성은 없어 보이는 정자 숫자와 농도의 감소가 관찰되었다. 정자 운동성, 형태, 난포자극호르몬(follicle stimulating hormone)의 다른 척도들의 변화는 관찰되지 않았다. ( 14. 전문가를 위한 정보 4) 참조)
8. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서 65세 이상의 고령자는 약 20%였다. 고령자와 비고령자간의 안전성 및 유효성의 차이는 보이지 않았다.
10. 신장애 환자에 대한 투여
경증 내지 중등증 신장애 환자에 대한 투여는 18세 이상의 성인에 대한 용법용량을 따른다.
중증 신장애 환자 및 투석환자에 대한 이 약의 임상적 투여 경험은 없다. 타다라필의 노출은 신장애 환자에서 증가하고, 투석을 통한 효과적인 제거가 이루어지지 않는다. 따라서, 중증 신장애 환자 및 투석 환자에게 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
11. 간장애 환자에 대한 투여
이 약은 MELD(Model for End ‑Stage Liver Disease score) ≧19 로 정의되는 중증 간장애 환자에 대해 연구되지 않았다.
개별 성분에 대한 연구에서 마시텐탄(활성대사체)의 노출은 경증, 중등도, 중증 간장애 환자(Child ‑Pugh Class A, B 및 C)에서 각각 21%(20%), 34%(25%), 및 6%(25%) 감소하였으나, 이러한 감소는 임상적으로 유의미한 것으로 간주되지 않는다. 타다라필 10mg을 경구투여하였을 때 노출은 경증, 중등도 간장애 환자(Child ‑Pugh Class A 및 B)에서 건강인과 유사하였으나, 타다라필 10mg 이상의 용량에 대한 간장애 환자 임상결과는 없다.
12. 과량투여시의 처치
사람에서 이 약의 과량 투여 경험은 없다. 이 약은 마시텐탄과 타다라필을 포함하므로 각 성분과 관련된 과량투여의 위험을 고려해야 한다. 이 약을 과량 투여한 경우 필요한 보조 조치를 취해야 한다. 개별 성분 자료에 기초하여 투석은 효과가 있을 가능성이 낮다.
마시텐탄
마시텐탄은 건강인에게 단회용량으로 최대 600mg까지 투여되었다. 유해사례로 두통, 구토, 구역이 관찰되었다. 과량투여 시, 필요에 따라 표준보조요법이 수행되어야 한다. 마시텐탄의 높은 단백결합률 때문에 투석은 효과가 낮다.
타다라필
건강한 피험자들에게 최고 500mg까지의 용량을 1회 투여한 적이 있고, 환자들에게 최고 100mg까지의 1일 투여량을 여러 번 투여한 적이 있다. 이상반응은 저용량에서 발견된 것과 유사하였다.
과량투여의 경우에는 필요시 표준 보조요법(standard supportive measures)을 실시한다. 혈액투석은 타다라필 배설에 거의 영향을 미치지 않는다.
13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 눈에 띄지 않고, 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
14. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
이 약은 엔도텔린수용체 길항제 (Endotherin(ET) receptor antagonist, ERA)인 마시텐탄과 포스포디에스터라제 5억제제(Phosphodiesterase 5 inhibitor, PDE5i)인 타다라필을 포함하는 고정용량 복합제이다.
엔도텔린(Endothelin, ET) ‑1 및 엔도텔린 수용체(ETA, ETB)는 혈관수축, 섬유증, 증식, 비대 및 염증 등을 매개한다. 폐동맥고혈압과 같은 질병 조건에서 국소 ET 시스템은 상향 조절되고, 혈관비대 및 기관 손상에 관여한다.
마시텐탄은 ET ‑1이 엔도텔린 수용체(ETA 및 ETB)에 결합하는 것을 억제하는 엔도텔린 수용체 길항제(endothelin receptor antagonist, ERA)이다. 마시텐탄은 인간 폐동맥 평활근 세포에서 엔도텔린 수용체에 대한 높은 친화성과 지속적 작용성을 보인다. 생체 외 시험에서 마시텐탄의 활성대사체는 엔도텔린 수용체에 대해 마시텐탄 모체 대비 약 20%의 활성을 갖는 것으로 추정된다.
타다라필은 cyclic guanosine monophosphate(cGMP)의 분해를 담당하는 효소인 phosphodiesterase type 5(PDE5)에 대한 강력하고 선택적인 억제제이다. 폐동맥고혈압은 혈관 내피에서 산화질소(NO)의 방출 저하 및 그로 인한 폐동맥평활근 내의 cGMP 농도 감소와 관련이 있다. PDE5는 폐혈관계에서 우세한 포스포디에스터라제이다. 타다라필에 의한 PDE5의 저해는 cGMP 농도를 증가시켜 폐혈관 평활근 세포의 이완과 폐혈관상(pulmonary vascular bed)의 혈관확장을 일으킨다.
2) 약동학적 특성
이 약 10/20mg(마시텐탄/타다라필)은 건강한 성인을 대상으로 한 단회 투여 비교약동학 시험에서 마시텐탄 10mg 및 타다라필 20mg 각 1정의 병용 투여와 생물학적으로 동등하였다.
이 약 10/40mg(마시텐탄/타다라필)은 건강한 성인을 대상으로 한 단회 투여 비교약동학 시험에서 마시텐탄 10mg 및 타다라필 40mg(20mg 2정)의 병용 투여와 생물학적으로 동등하였다.
이 약 10/40mg을 건강한 성인에게 고지방 식사와 함께 투여하였을 때 마시텐탄의 약동학에는 영향이 관찰되지 않았고, 타다라필의 AUC는 변하지 않았다. 타다라필의 Cmax는 고지방 식사와 함께 투여하였을 때 45% 증가하였으나, 임상적으로 유의한 수준의 변화는 아니었다. 이 약 10/20mg에 대한 음식물 영향 평가에서 약동학에 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
3) 임상 시험
폐동맥고혈압 환자에서 이 약의 유효성은 187명의 폐동맥고혈압(WHO FC II ‑III) 환자를 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 적응적, 무작위배정, 활성 ‑대조군, 평행군 시험[NCT03904693 (A DUE)]에서 입증되었다. 이 시험은 이 약의 유효성 및 안전성을 각각의 단일제 즉, 마시텐탄 또는 타다라필과 비교하도록 설계되었다. 폐혈관저항(PVR)이 최소 240 dyn s/cm5인 환자가 이 약(n=108), 마시텐탄 10 mg 단일제(n=35) 또는 타다라필 40 mg 단일제(n=44) 1일 1회 투여에 무작위 배정되었다.
이중눈가림 치료 기간 동안 치료를 받은 환자(n=186)는 치료 경험이 없거나(52.7%) ERA(17.2%) 또는 PDE5i(30.1%)로 치료한 경험이 있었다. 등록된 환자는 특발성 폐동맥고혈압(50.5%), 유전성 폐동맥고혈압(4.8%), 결합조직질환 관련 폐동맥고혈압(34.9%) 또는 선천성 심장질환 관련 폐동맥고혈압(3.2%)가 있었다. 연령 평균은 50.2세(범위 18 ‑80)였고 환자의 20.4%는 65세 이상, 22.0%는 남성, 61.8%는 백인이었다. 등록 당시 환자의 51.1%가 WHO FC II였고 48.9%가 WHO FC III였다.
베이스라인에서 PDE5i 치료 용량을 투여받지 않은 환자는 1주 적정 기간 동안 마시텐탄 10 mg 및 타다라필 20 mg을 투여받았다.
시험의 1차 평가변수는 베이스라인으로부터 16 주 후 개별 성분 단일제 대비 PVR의 변화였다. 6분 보행 거리(6MWD)는 베이스라인 대비 제16주까지의 변화로 측정된 주요 2차 평가변수였다.
혈역학
이 약 치료는 마시텐탄 대비 PVR이 29% 감소한 것을 나타내는 0.71(95% CL 0.61, 0.82, p<0.0001)의 효과를 보였으며, 타다라필 대비 PVR이 28% 감소한 것을 나타내는 0.72(95% CL 0.64, 0.80, p<0.0001)의 효과를 보이며 통계적으로 매우 유의하고 임상적으로 의미 있는 결과를 보였다. (표 2).
*CL: Confidence limit
PVR에 있어 연령, 성별, 인종, 지리적 지역 및 베이스라인 WHO FC 별 하위군에서 이 약의 유효성은 일관되게 나타났다. 또한 치료 경험이 없거나 이전에 ERA 또는 PDE5i에 노출된 환자에서 관찰된 효과는 일관적이었다.
운동 능력
6분 보행거리에 대해 마시텐탄 및 타다라필 대비 수치적 증가가 관찰되었다.
*CL: Confidence limi
4) 독성시험 정보
마시텐탄
개를 대상으로 한 시험에서 관상동맥의 내막 비후가 인체 노출의 17배 용량에서 치료 4 ~ 39주 후 관찰되었다. 종 특유 민감성 및 안전성 한계로 인해 이 소견은 인간과 관련이 있다고 판단되지 않는다.
인체 노출의 12 ~ 116배 노출된 마우스, 랫트 및 개에서 수행된 장기 시험에서는 간 이상 소견이 나타나지 않았다.
유전독성 및 발암성
마시텐탄은 유전독성에 대한 표준조합 시험(복귀돌연변이 염색체이상, 소핵시험)에서 유전독성은 관찰되지 않았다.
2년 동안 진행된 발암성 시험 결과 암수 마우스에 대해 인체 노출의 75배 및 140배의 노출에서 발암성은 관찰되지 않았다.(AUC 기준) 또한 암수 랫트에서 각각 8.3배 및 42배의 노출에도 마찬가지였다.
생식 독성 및 수태능
인체 노출의 각각 7배 및 23배 이상 노출된 랫트 및 개에 대한 장기 독성 시험에서 가역적 고환관 확장이 관찰되었다. 2년동안 투여 후, 인체 노출의 4배 노출된 랫트에서 고환관 위축이 나타났다. 마시텐탄은 인체 노출의 각각 19 ~ 44배 범위의 노출에서 수컷 또는 암컷의 수태능에 영향을 미치지 않았고 수컷 랫트에서 정자수, 운동성 및 형태에 영향을 미치지 않았다. 마우스에서는 투여 후 2년까지 고환 소견이 관찰되지 않았다.
마시텐탄은 모든 시험 용량에서 토끼와 랫트에서 최기형성이 있었다. 두 종에서 심혈관 및 하악궁 융합 이상이 나타났다.
임신 후기부터 수유까지 암컷 랫트에 대한 마시텐탄 투여는 모체가 인체 노출의 5배 노출된 경우 차산자 생존 감소 및 자손의 생식 능력 손상을 초래하였다.
생후 4 ~ 114일까지 발육기 랫트의 치료는 인체 노출의 7배 노출에서 체중 감소 및 고환관 위축을 초래하였다. 수태능은 영향을 받지 않았다.
타다라필
타다라필을1,000mg/kg/일까지 투여한 랫트나 마우스에서 최기형성(teratogenicity), 배자독성(embryotoxicity) 또는 태아독성(fetotoxicity)의 증거가 없었다. 랫트의 산전 및 생후 발육 연구(pre ‑ and postnatal developmental study)에서, no observed effect dose가 30mg/kg/일이었다. 임신 랫트에서 이 용량에서의 calculated free drug에 대한 AUC가 20mg 용량에서 인체 AUC의 약 18배였다.
암수 랫트에서 수정능력(fertility)의 장애가 없었다. 타다라필을 6～12 개월 간 매일 25mg/kg/일 및 그 이상의 용량으로 개에 투여했을 때, 몇몇 개에서 정자형성의 감소를 가져오는 정세관상피(seminiferous tubular epithelium)의 퇴행이 있었다.
1) 배태자 독성: 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 선천적 결함을 일으킬 수 있으므로 임부에게 투여해서는 안 된다. 임신 가능성이 있는 여성의 경우 이 약의 치료를 시작하기 전, 치료 중, 치료 중단 이후 1개월까지 임신이 배제되어야 한다. 따라서 치료 중 및 치료 후 1개월 동안 신뢰할 만한 피임법을 사용하여 임신을 예방해야 하며, 이 약 치료 중에는 매달 임신검사를 실시해야 한다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 및 이 약의 주성분 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 임부 또는 신뢰할 만한 피임법을 사용하지 않는 임신 가능성이 있는 여성 및 수유부
3) 중증의 간장애 환자(간경화 유무와 무관)
4) 간아미노전이효소(AST 및/또는 ALT)의 베이스라인 수치가 정상상한치의 3배를 초과한 환자
5) 다음의 심혈관계 질환자
◦최근 90일 이내 심근경색이 있었던 환자
◦중증 저혈압 환자(<90/50 mmHg)
6) 유기 질산염(organic nitrate) 제제를 정기적 및/또는 간헐적으로 복용하는 환자. 타다라필이 질산염의 혈압저하 작용을 증가시킨다.
7) 리오시구앗과 같은 구아닐산 고리화효소 자극제(Guanylate cyclase stimulator)와 병용 투여. 혈압 저하 효과의 증가가 나타났다.
8) 이전의 PDE5 억제제 복용 여부와 관계없이 비동맥 전방허혈성 시신경 병증(Non ‑arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)으로 인해 한쪽 눈의 시력이 손실된 환자
9) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당 ‑갈락토오스 흡수장애(glucose ‑galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 간장애 환자(5. 일반적 주의 1) 및 7) 참조)
2) 신장애 환자(5. 일반적 주의 6) 참조)
3) 빈혈 환자 (5. 일반적 주의 2) 참조)
4) 음경이 해부학적으로 기형인 환자(각형성(angulation), 해면 섬유증(cavernosal fibrosis) 또는 페이로니병(Peyronie’s disease) 또는 음경강직증의 소인이 될 조건을 가진 환자(겸상적혈구빈혈(sickle cell anemia), 다발성골수종(multiple myeloma) 또는 백혈병)(5. 일반적 주의 8) 참조)
5) 심혈관계 질환자(임상적으로 유의한 대동맥 및 승모판 질환 환자, 심장 주위 수축 환자, 제한성 또는 울혈성 심근병증 환자, 유의한 좌심실 기능장애 환자, 생명에 위협적인 부정맥 환자, 증상성 관상동맥질환 환자, 조절되지 않는(uncontrolled) 고혈압 환자). 이러한 심혈관계 상태의 환자에 대한 임상자료가 없다. (5. 일반적 주의 11)참조).
4. 이상반응
1)임상시험에서의 경험
임상시험은 다양한 조건에서 시행되므로, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발현율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발현율과 직접적으로 비교될 수 없으며 실제 임상현장에서 관찰되는 발현율을 반영하지 않을 수 있다.
이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 폐동맥고혈압 환자를 대상으로 한 이중눈가림, 활성 ‑대조군, 3상 임상 시험(A DUE) 및 공개 ‑라벨 연장 시험 자료에 기초한다. 시험의 이중눈가림 구간에서 총 107명의 환자가 이 약 10/40 mg으로, 35명은 마시텐탄 10 mg 단일제로, 44명은 타다라필 40 mg 단일제로 치료받았다. 이중눈가림 구간에서 이 약의 노출 기간은 16주였다.
이중눈가림 시험 자료에서 매우 흔하게 발생한 이상반응(이 약 치료 환자의 ≧10%에서 발생)은 부종/체액 저류(21%), 빈혈(19%) 및 두통/편두통(18%)이었다.
시험의 이중눈가림 구간에서 이 약을 투여받은 환자 중 이상반응으로 인한 치료 중단 비율은 8%였다. 이 시험의 이중눈가림 구간에서 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 빈혈과 헤모글로빈 감소(2%, 그룹화), 말초 부종 및 말초 종창 (2%, 그룹화)이었다.
표1은 A DUE 시험의 16주 이중눈가림 구간에서 발생한 이상반응을 나타내었다.
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▘표1: A DUE 16주 이중눈가림 구간에서 이 약으로 치료받은 환자 중 3% 이상에서 발생한 이상반응 | |||
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이상반응
|
이 약 N=107 % |
마시텐탄 N=35 % |
타다라필 N=44 % |
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부종/체액 저류1) |
21 |
14 |
16 |
|
빈혈2) |
19 |
3 |
2 |
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두통3) |
18 |
17 |
14 |
|
복통4) |
7 |
3 |
14 |
|
저혈압 |
7 |
0 |
0 |
|
근육통 |
6 |
0 |
5 |
|
비인두염5) |
6 |
3 |
0 |
|
오심 |
6 |
0 |
7 |
|
자궁 출혈 증가6) |
5 |
0 |
0 |
|
등허리 통증 |
5 |
3 |
9 |
|
홍조7) |
4 |
6 |
0 |
|
구토 |
4 |
0 |
5 |
|
두근거림 |
4 |
3 |
5 |
|
사지통증 |
3 |
0 |
7 |
|
비출혈 |
3 |
0 |
0 |
<SUP>1)</SUP>부종/체액 저류: 말초 부종, 말초 종창, 전신부종, 종창, 체액 저류, 골수부종, 관절종창
<SUP>2)</SUP>빈혈: 빈혈, 철결핍성 빈혈, 만성 질환에 의한 빈혈, 헤모글로빈 감소, 정상색소 빈혈, 범혈구 감소증
<SUP>3)</SUP>두통: 두통, 편두통
<SUP>4)</SUP>복통: 소화불량, 복부불편감, 복통
<SUP>5)</SUP>비인두염: 코막힘, 비인두염, 상기도 감염
<SUP>6)</SUP>자궁출혈 증가: 과다 월경 출혈, 월경 사이 출혈, 질출혈
<SUP>7)</SUP>홍조: 홍조, 열감홍조
185명의 환자가 시험의 이중눈가림 또는 공개 ‑라벨 구간에서 이 약을 투여받았다. 이중눈가림/공개 ‑라벨 연장 기간 동안 이 약 노출기간의 중앙값은 59.9주, 평균은 63.2주였다. 이중눈가림/공개 ‑라벨 기간 통합 시험자료에서 나타난 이상반응은 이중눈가림 기간 동안 관찰된 것과 유사하였다.
아래의 이상반응은 이 약의 개별성분에 대한 임상시험에서 보고되었지만, A DUE 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자에서는 3% 미만으로 관찰되었다. :
▪마시텐탄: 기관지염, 인두염, 아미노전이효소 증가, 인플루엔자, 요로 감염
▪타다라필: 하기도 감염, 지속발기, 위식도 역류 질환, 시야 흐림, 이명, 얼굴 종창, 흉통
2) 시판 후 사용경험
마시텐탄
(1) 국외
각종 면역계 장애: 흔하지 않게 과민반응(혈관부종, 소양증, 발진)
각종 혈관 장애: 홍조
호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 코 막힘
전신 장애 및 투여 부위 병태: 부종/체액 저류
생식계 및 유방 장애: 자궁 출혈 증가*
*) 과다 월경 출혈, 이상 자궁 출혈, 월경 사이 출혈, 자궁/질 출혈, 빈발성 월경, 월경 불규칙의 대표 용어(Preferred term, PT)가 포함됨.
(2) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 467명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 38.97%(182/467명, 431건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응과 예상하지 못한 약물이상반응을 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
|
발현빈도 |
기관계명 |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.86%(4/467명, 4건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 5.78%(27/467명, 35건) |
|
흔하지 않게 (0.1~1%미만) |
호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
호흡 곤란, 흉막 삼출, 폐동맥 고혈압, 간질성 폐 질환 |
호흡 곤란, 흉막 삼출, 비출혈, 폐동맥 고혈압, 간질성 폐질환, 가래 증가, 기침, 안정 시 호흡곤란 |
|
각종 위장관 장애 |
- |
소화 불량, 설사, 치통 | |
|
전신 장애 및 투여 부위 병태 |
- |
효과 없는 약물, 통증 | |
|
각종 신경계 장애 |
- |
어지러움, 실신 | |
|
각종 혈관 장애 |
- |
정맥류 정맥, 청색증 | |
|
근골격 및 결합 조직 장애 |
- |
근육통 | |
|
임상 검사 |
- |
INR 증가 | |
|
대사 및 영양 장애 |
- |
식욕 감소 | |
|
귀 및 미로 장애 |
- |
이통 |
5. 일반적 주의
1) 간기능
간 아미노전이효소(AST, ALT)의 상승은 폐고혈압 및 엔도텔린 수용체 길항제(Endothelin Receptor Antagonist, ERA)와 연관되어 나타났다. 마시텐탄의 페동맥고혈압 환자를 대상으로 한 장기간의 위약 대조 임상시험 결과, 마시텐탄 10mg 투여군 3.3%, 위약군 1.6%가 간 이상반응으로 인해 투여를 중단하였다. 이 약은 간경화를 동반하거나 동반하지 않은 중증 간장애 환자(Child Pugh Class C) 또는 아미노전이효소가 정상 상한치의 3배 초과하여 상승한 환자에게 투여하지 않는다. 이 약 투여 전에 간효소 검사를 실시해야 하며, 치료기간 동안 임상 증후에 따라 지속적으로 간효소(ALT, AST) 검사를 실시해야 한다.
만약 원인을 알 수 없는, 임상적으로 관련된 아미노전이효소의 상승이 일어나거나, 정상 상한치의 2배를 초과하는 빌리루빈 수치 상승을 동반하여 아미노전이효소가 상승하거나, 간 손상의 임상 증상(예, 황달, 구역, 구토, 오른쪽 상복부통증, 피로, 식욕부진, 짙은 뇨, 발열, 가려움)을 동반하여 아미노전이효소가 상승하는 경우, 이 약의 치료를 중단해야 한다. 간 손상의 임상 증상을 경험하지 않은 환자에서 간 효소 수치가 정상으로 돌아오는 경우, 이 약의 재투여를 고려할 수 있다.
2) 헤모글로빈 농도
다른 엔도텔린 수용체 길항제와 마찬가지로 마시텐탄의 치료는 헤모글로빈 농도의 감소와 관련 있다. 위약 대조 시험에서 마시텐탄과 관련 있는 헤모글로빈 농도의 감소가 초기에 발생하였고, 투여 4~12주 후에 안정화되어 장기치료 동안 그 수치는 유지되었다. 수혈이 필요한 빈혈이 마시텐탄 및 다른 엔도텔린 수용체 길항제에서 보고되었다. 중증의 빈혈환자는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약 투여 전에 헤모글로빈 농도 측정을 실시해야 하며, 치료기간 동안 임상 증후에 따라 지속적으로 헤모글로빈 농도 측정이 권장된다.
3) 폐정맥 폐색증
폐동맥고혈압 환자에게 이 약 투여 시, 폐부종의 징후가 발생하면 폐정맥 폐쇄성질환의 가능성을 고려해야 한다. 폐정맥 폐쇄성질환 환자에게 혈관이완제(주로 프로스타사이클린) 투여 시 폐부종이 보고되었다.
정맥 폐색증 환자 대상의 이 약 투여 시의 임상자료가 없으므로, 이러한 환자에게 투여는 권장되지 않는다. 만약, 투여 중 폐정맥 폐색증이 확인되면, 이 약 투여를 중단을 고려한다.
4) 시야
중심 장액성 맥락 망막 병증(CSCR)을 포함한 시야 결손 및 비동맥 전방 허혈성 시신경 병증(NAION) 증례가 타다라필 및 기타 PDE5 억제제 복용과 관련하여 보고되었다. 대부분의 증례에서 중심 장액성 맥락 망막 병증(CSCR)은 타다라필 치료를 중단한 후 자연스럽게 해결되었다. NAION과 관련된 관찰 자료 분석은 타다라필 또는 다른 PDE5 억제제에 대한 노출 후 발기부전 남성에게 급성 NAION 위험이 증가함을 시사한다. 이는 타다라필에 노출된 모든 환자와 관련이 있을 수 있으므로 환자에게 급성 시야 결손, 시력 장애 및/또는 시각 왜곡이 나타나는 경우 이 약 복용을 중단하고 즉시 의사와 상의해야 함을 알려주어야 한다. 색소성 망막염을 포함하여 알려진 유전성 퇴행성 망막 장애가 있는 환자는 임상 시험에 포함되지 않았고 이러한 환자에게 이 약의 사용은 권장되지 않는다.
5) 청력 감소 또는 급성 청력 소실
급성 청력 소실(이명과 현기증이 동반될 수 있음)의 증례가 타다라필 사용 후 보고되었다. 일부 증례에 다른 위험 요인들이 존재했지만(연령, 당뇨, 고혈압, 난청 병력 및 관련 결합조직 질환 등) 환자에게 갑작스러운 청력감소나 청력 소실이 나타나는 경우 즉각적으로 의료 조치를 요청해야 함을 알려주어야 한다.
6) 신장애 환자
신장애 환자에서 이 약 투여 중 저혈압 및 빈혈을 경험할 위험이 더 높을 수 있다. 그러므로, 혈압 및 혈색소 모니터링을 고려해야 한다.
중증 신장애 환자 및 투석 환자에게 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.
7) 간장애 환자
이 약은 MELD(Model for End ‑Stage Liver Disease score) ≧19 로 정의되는 중증 간장애 환자에 대해 연구되지 않았다.
이 약은 중증 간장애 환자 및 간아미노전이 효소가 임상적을 유의미하게 상승한 환자(베이스라인 수치가 정상상한치의 3배 초과)에게 투여를 시작하지 않는다.
8) 지속발기증 및 음경의 해부학적 기형
PDE5 억제제로 치료받는 남성에게서 지속발기증이 보고되었다. 4시간 이상 발기가 지속될 경우 즉시 의사의 도움(medical assistance)을 구할 것을 환자에게 알려야 한다. 지속발기증이 즉시 치료되지 않으면 음경 조직 손상과 성행위 능력의 영구적 상실이 초래될 수 있다.
음경이 해부학적으로 기형인 환자(각형성(angulation), 해면 섬유증(cavernosal fibrosis) 또는 페이로니병(Peyronies disease) 또는 음경강직증의 소인이 될 조건을 가진 환자(겸상적혈구빈혈(sickle cell anemia), 다발성골수종(multiple myeloma) 또는 백혈병)에게는 이 약을 신중히 투여하여야 한다.
9) CYP3A4 유도제 또는 억제제와 병용
강력한 CYP3A4 유도제(예; 리팜피신)를 장기 복용중인 환자의 경우 이 약의 병용 투여를 피해야 한다.
강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸 또는 리토나비르)를 투여 중인 환자의 경우 이 약의 병용 투여를 피해야 한다.
중등도의 CYP3A4와 CYP2C9 이중 억제제(예: 플로코나졸, 아미오다론)와 이 약의 병용 투여는 피해야 한다.
10) 다른 PDE5 억제제와의 병용 투여
타다라필과 다른 PDE5 억제제 또는 다른 발기부전 치료제 병용의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 환자에게 이러한 의약품과 이 약을 함께 복용하지 않도록 알려주어야 한다.
11) 심혈관계 질환
다음의 심혈관계 상태에 대한 임상 자료가 없으므로, 이러한 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다.
‑ 임상적으로 유의한 대동맥 및 승모판 질환 환자
‑ 심장 주위 수축 환자
‑ 제한성 또는 울혈성 심근병증 환자
‑ 유의한 좌심실 기능장애 환자
‑ 생명에 위협적인 부정맥 환자
‑ 증상성 관상동맥질환 환자
‑ 조절되지 않는(uncontrolled) 고혈압 환자
타다라필은 일시적 혈압 감소를 초래할 수 있는 전신 혈관확장 특성을 갖고 있다. 중증 좌심실유출로폐쇄, 체액고갈, 자율신경저혈압 같은 특정 기저질환자 또는 안정시 저혈압 환자가 이러한 혈관확장 효과에 의해 악영향을 받을 수 있는지를 신중하게 고려해야 한다.
알파1 차단제를 복용하는 환자의 경우 타다라필 병용 투여는 일부 환자에게 증상성 저혈압을 초래할 수도 있다. 그러므로 이 약과 독사조신의 병용 투여는 권장되지 않는다.
A DUE 시험의 이중눈가림 구간에 심부전 사건(n=4)은 폐동맥고혈압 약물 치료 경험이 없는 65세 이상 환자에서 이 약의 치료 개시 1개월 이내에 보고되었다. 4건 중 2건은 치료 중 해결되었고, 다른 2건은 다른 이상사례(새로 진단된 폐정맥폐쇄증(시험프로토콜에 따라 제외) 및 빈혈)로 인해 치료 중단하였다.
12) 체액 저류
이 약 투여를 시작한 후 체액 저류의 징후를 모니터링해야 한다. 임상적으로 유의미한 체액 저류가 발생하면 원인을 파악하고(예: 이 약의 투여 또는 기저 심부전), 이 약 투여 중단의 필요성을 확인하기 위한 평가를 실시한다.
말초 부종과 체액 저류는 폐동맥고혈압에서 알려진 임상적 결과이자, 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 및 심부전(이 약을 복용한 환자에서 보고)에서 알려진 영향이다. 이 약의 임상시험에서 말초 부종/체액 저류 발생률은 활성 대조군 및 이중 맹검/공개 라벨군에서 각각 20.6% 및 17.3%였다. 마시텐탄의 위약 대조 연구에서 부종 발생률은 마시텐탄 10 mg군에서 21.9%, 위약군에서 20.5%였다.
기저 좌심실 기능 이상이 있는 환자는 ERA 치료 시작 후 심각한 체액 저류 발생 위험이 특히 높을 수 있다. 좌심실 기능 이상으로 인한 폐고혈압 환자에 대한 마시텐탄 소규모 연구에서 위약군에 비해 마시텐탄군에서 심각한 체액 저류를 더 많이 경험했으며, 심부전 악화로 인한 입원 환자 수가 더 많았다. 마시텐탄 치료를 시작한 지 몇 주 이내에 발생한 부종 및 체액 저류의 사례가 시판 후 보고되었으며, 일부는 이뇨제를 통한 중재나 비대상성 심부전으로 인한 입원이 필요했다.
13) 운전 및 기계조작능력에 미치는 영향
이 약이 운전 또는 기계조작 능력에 미치는 영향에 대한 시험은 수행되지 않았다. 그러나 환자의 임상상태나 이상반응(두통 및 저혈압 등)이 운전 또는 기계조작 능력에 영향을 미칠 수 있다. 환자는 운전이나 기계조작 전에 본인이 이 약에 어떻게 반응하는지 인식하고 있어야 한다.
6. 상호작용
이 약으로 실시한 약물상호작용 임상연구는 없다. 마시텐탄과 타다라필의 알려진 특성에 기초하여 이 약의 이러한 개별 성분 간의 약동학적 상호작용은 예상되지 않는다.
이 약은 마시텐탄과 타다라필을 포함하므로 각 성분과 관련된 상호작용을 고려해야 한다. 개별 성분 자료는 각각의 허가사항을 참조하도록 한다.
마시텐탄
1) 생체외 시험
⓵ 마시텐탄은 주로 CYP3A4에 의해 대사되어 활성대사체를 형성하며, 소량의 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19가 이에 기여한다.
⓶ 마시텐탄과 활성 대사체는 CYP 효소에 대한 억제나 유도 효과가 없다.
⓷ 임상적으로 유의한 농도에서 마시텐탄 및 그 활성대사체는 다중 약물 저항 단백질(P ‑gp, MDR ‑1)이나 다중약물 및 독소 압출 수송체(MATE1 및 MATE2 ‑K) 등의 억제제가 아니다. 마시텐탄은 P ‑gp, MDR ‑1의 기질이 아니다. 임상적으로 유의한 농도에서 마시텐탄과 활성 대사체는 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP1B1과 OATP1B3)의 억제제나 기질이 아니다.
⓸ 임상적으로 유의한 농도에서 마시텐탄과 활성 대사체는 간 담즙산염 수송과 관련 있는 단백질 (예. Bile salt export pump(BSEP), Sodium dependent taurocholate co ‑transporting polypeptide(NTCP) )과 상호작용하지 않는다.
2) 생체내 시험
⓵ 와파린 : 마시텐탄을 1일 1회 10mg으로 반복투여할 경우, 와파린 25mg 단회투여 시 S ‑warfarin(CYP2C9 기질) 또는 R ‑warfarin(CYP3A4 기질)의 노출에 영향을 미치지 않았다. 마시텐탄은 와파린의 INR값에 대한 약력학적 효과에 영향을 미치지 않았다. 마시텐탄과 활성 대사체의 약동학은 와파린의 영향을 받지 않았다.
⓶ 실데나필 : 실데나필 20mg 을 1일 3회로 마시텐탄 10mg 1일 1회와 병용 투여할 경우, 항정상태에서 실데나필의 노출은 15%까지 증가했다. 실데나필은 CYP3A4의 기질로서 마시텐탄의 약동학에는 영향이 없는 반면, 마시텐탄 활성 대사체의 노출은 15% 감소시킨다. 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않다. 폐동맥고혈압 환자를 대상으로 한 위약 ‑대조 임상시험에서 실데나필과 병용 투여시 마시텐탄의 안전성 ◦유효성은 입증되었다.
⓷ 강력한 CYP3A4 억제제 : 강력한 CYP3A4억제제인 케토코나졸을 매일 400mg 투여하는 동안, 마시텐탄의 노출은 약 2배 증가하였다. 마시텐탄의 활성 대사체의 노출은 26%까지 감소하였다. 마시텐탄을 강력한 CYP3A4억제제(예, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸, 클래리스로마이신, 네파조돈, 리토나비르, 사퀴나비르)와 병용 투여 시 주의를 기울여야 한다.
⓸ 중등도의 CYP3A4와 CYP2C9 이중억제제 : 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델링에 근거하여 중등도의 CYP3A4와 CYP2C9 이중억제제인 플루코나졸을 매일 400mg 투여하는 동안 마시텐탄의 노출은 약 3.8∼4.0배 증가할 수 있다. 그러나 마시텐탄의 활성 대사체의 노출은 임상적으로 유의한 변화가 없었다. 마시텐탄을 중등도의CYP3A4와 CYP2C9 이중억제제(예, 플루코나졸, 아미오다론)와 병용 투여 시 주의를 기울여야 한다.
또한 마시텐탄을 중등도의CYP3A4 억제제(예, 시프로플록사신, 사이클로스포린, 딜티아젬, 에리스로마이신, 베라파밀) 및 중등도의 CYP2C9 억제제(예,미코나졸, 피페린)와 병용 투여 시에도 주의를 기울여야 한다.
⓹ 사이클로스포린A : CYP3A4와 OATP 의 억제제인 사이클로스포린 A를 1일 2회 100mg으로 이 약과 병용 투여할 경우, 마시텐탄과 활성 대사체의 항정상태 노출에 임상적으로 유의한 정도로 영향을 미치지 않았다.
➅ 강력한CYP3A4 유도제 : 강력한 CYP3A4 유도제 존재 시, 마시텐탄의 유효성이 감소할 수 있다. 강력한 CYP3A4 유도제(예, 리팜피신, St. John’s wort, 카르바마제핀, 페니토인)와 이 약의 병용은 피해야 한다. 리팜피신을 매일 600mg으로 이 약과 병용 투여 시, 마시텐탄의 항정상태 노출이 79%까지 감소하였으나 활성 대사체의 노출에는 영향이 없었다.
⑦ 호르몬성 피임약 : 호르몬성 피임약에 대한 특정 약물 ‑약물 상호작용 시험이 수행되지 않았지만, 마시텐탄은 실데나필 같은 다른 CYP3A4 기질의 노출에 영향을 미치지 않았다. 그러므로, 호르몬성 피임약의 효과는 감소하지 않을 것으로 예상된다.
⑧ 유방암 저항 단백질(BCRP) 기질 약물 : 마시텐탄 10mg을 1일 1회 복용하였을 때, 이 약은 경구제제인 로수바스타틴 10mg 및 리오시구앗 1mg의 약물동력학에 영향을 주지 않았다.
타다라필
1) 타다라필에 대한 다른 약물들의 작용
⓵ 타다라필은 주로 CYP3A4에 의하여 대사된다. CYP3A4의 선택적인 저해제인 케토코나졸(1일 200mg)은 타다라필 단독 투여시의 AUC, Cmax 값에 비해, 타다라필(10mg)의 AUC를 2배, Cmax를 15 % 증가시켰고, 케토코나졸(1일 400mg)은 타다라필(20mg)의 AUC를 4배, Cmax를 22 % 증가시켰다.
⓶ CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6을 저해하는 protease inhibitor인 리토나비르(1일 2회 200mg 투여)는 Cmax의 변화없이 타다라필(20mg)의 AUC를 2배 증가시켰다.
⓷ 특이적인 상호작용이 연구되지는 않았지만, saquinavir 등의 다른 protease inhibitors, 그리고 erythromycin, clarithromycin, itraconazole 및 grapefruit juice와 같은 다른 CYP3A4 inhibitors는 타다라필의 혈장 농도를 증가시킬 것으로 예상되므로 주의하여 병용 투여되어야 한다. 그 결과로서 4항에 열거한 이상반응의 발생빈도가 증가될 수 있다.
⓸ CYP3A4 유도물질인 리팜피신(rifampicin)은, 타다라필 단독투여시(10mg 용량)의 AUC 값에 비해, 타다라필의 AUC를 88% 감소시켰다. 이는 타다라필의 효능을 감소시킬 수 있지만, 그 감소 정도는 알려지지 않았다. 페노바르비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin) 및 카르바마제핀(carbamazepine)과 같이 다른 CYP3A4 유도물질과의 병용 투여 역시 타다라필의 혈장 농도를 감소시킬 수 있음을 예상할 수 있다.
⓹ 타다라필의 분포(disposition)에서 수송자(transporters)의 역할(예를 들면 p ‑glycoprotein)은 알려져 있지 않다. 따라서, 수송자(transporters)의 저해에 의한 약물상호 작용 가능성도 있다.
➅ 이 약과 제산제 (수산화마그네슘/수산화알루미늄)의 병용 투여시 이 약의 노출(AUC)에는 변화 없이 이 약의 흡수율이 명백히 감소되었다.
2) 다른 약물들에 대한 타다라필의 작용
⓵ 임상시험에서, 타다라필(5mg, 10mg과 20mg)은 질산염(nitrates)의 혈압저하 작용을 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서, 어떠한 형태의 유기 질산염(organic nitrate) 제제라도 정기적 및/또는 간헐적으로 복용하는 환자에게는 이 약의 투여가 금기이다[2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조]. 임상시험 결과에 따르면, 150명의 환자가 타다라필을 매일 20mg씩 7일 동안 투여하고 0.4mg nitroglycerin 설하정을 다양한 시간대에 투여하였을 때, 이러한 상호작용은 24시간 이상 지속되었고 타다라필을 마지막으로 투여한 후 48시간이 지났을 때 더 이상 나타나지 않았다. 따라서, 이 약을 투여(타다라필 2.5mg ‑20mg)한 환자가 생명에 위협을 받는 상황에 처하여 질산염의 투여가 의학적으로 반드시 필요한 경우에는 이 약을 마지막으로 투여한 후 최소한 48시간이 지난 후에야 질산염의 투여를 고려할 수 있다. 그러한 상황에서 질산염을 투여할 때는 적절한 혈액 역학적 모니터링(haemodynamic monitoring)과 함께 의사의 세심한 감독이 수반되어야 한다.
⓶ 타다라필은 CYP450 isoforms에 의하여 대사되는 약물의 청소율(clearance)을 임상적으로 유의하게 저해하거나 유도할 것으로 예상되지 않는다. 임상시험 결과 타다라필이 CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 및 CYP2C19를 포함하는 CYP450 isoforms을 저해하거나 유도하지 않는다는 것이 확인되었다.
⓷ 타다라필(10mg, 20mg)은 S ‑와파린 또는 R ‑와파린(CYP2C9 기질)에 대한 노출(AUC)에 있어서 임상적으로 유의한 작용을 나타내지 않았으며, 타다라필은 와파린(warfarin)에 의해 유도된 프로트롬빈 시간(prothrombin time)의 변화에도 영향을 미치지 않았다.
⓸ 타다라필(10mg, 20mg)은 아세틸살리실산(acetyl salicylic acid)에 의한 출혈 시간을 증가시키지 않았다.
⓹ 임상 약리학 시험에서 타다라필이 항고혈압제의 혈압저하 작용을 증가시킬 가능성에 대하여 조사하였다. 칼슘통로차단제(amlodipine), 안지오텐신 전환효소(ACE) 저해제(enalapril), 베타 ‑아드레날린성 수용체 차단제(metoprolol), 치아짓계 이뇨제(bendrofluazide), 안지오텐신 II 수용체 차단제(다양한 형태 및 용량, 단독 또는 치아짓계 이뇨제(thiazides), 칼슘통로차단제, 베타 ‑차단제, 및/또는 알파 ‑차단제와의 병용)를 포함하여, 주요 항고혈압제군이 연구되었다. 타다라필(20mg 용량이 적용된 안지오텐신 II 수용체 차단제 및 amlodipine에 대한 연구들을 제외한 10mg)은 이 계열의 어떠한 약물과도 임상적으로 유의한 상호작용이 없었다.
➅ 다른 임상약리 시험에서 타다라필 20mg을 항고혈압 치료제 4종류까지와 함께 병용 투여하여 연구하였다. 여러 항고혈압 치료제를 투여한 환자에서 ambulatory blood pressure의 변화는 혈압조절 정도와 관련이 있는 것으로 나타났다. 이와 관련하여, 혈압조절이 잘 되지 않는 환자에서는, 비록 이러한 혈압감소가 대부분의 환자에서 저혈압 증상과 관련이 있지는 않았지만 그 감소가 더 컸다. 혈압조절이 잘 되고 있는 환자에서는 혈압감소가 적었고 건강한 사람에서 나타나는 것과 비슷하였다.
⑦ 항고혈압 약제(antihypertensive medications)를 병용하는 환자들에서, 타다라필 20mg이 혈압 감소를 일으킬 수 있으며, 이것은(알파차단제는 제외, 아래 참조) 일반적으로 중요치 않으며 임상적으로 유의하지 않을 것으로 판단된다. 제 3상 임상시험 자료의 분석 결과, 항고혈압 약제를 이 약과 병용한 환자군과 항고혈압 약제 없이 이 약을 복용한 환자군 간에 이상반응에는 차이가 없었다. 그러나, 항고혈압 약제를 병용하는 경우 혈압의 감소 가능성에 관해서 환자들에게 적절한 임상적인 권고(appropriate clinical advice)를 하여야 한다.
⑧ 알파(1) ‑adrenergic receptor blocker인 독사조신(1일 4mg 또는 8mg)과 타다라필(5mg 1일 1회용법 또는 20mg 단회투여)을 병용한 환자에서 독사조신의 혈압저하 효과가 유의한 정도로 증가하였다. 이 효과는 투여 후 12 시간까지 여전히 나타났으며 기절을 포함한 증상이 나타날 수 있다. 따라서, 타다라필과 독사조신과의 병용은 권장되지 않는다.
⑨ 한정된 인원의 건강한 지원자를 대상으로 한 상호작용 연구에서, 타다라필(10mg, 20mg)과 알푸조신(alfuzosin) 혹은 선택적인 알파(1A) ‑adrenergic receptor 차단제인 탐스로신(tamsulosin)의 병용 투여시 임상적으로 유의한 혈압변화가 보고되지 않았다. 그러나, 알파 차단제로 치료받고 있는 환자 및 특히 고령자의 경우는 타다라필 사용시 주의를 기울여야 한다. 치료는 최소용량으로 시작해서 점진적으로 조절되어야 한다.
⑩ 알코올 농도(평균 최대 혈중 농도 0.08%)가 타다라필(10mg 또는 20mg)의 병용 투여에 의해 영향받지 않았다. 또한, 알코올을 병용 투여한 후 3시간째에 타다라필 농도의 변화가 나타나지 않았다.
알코올은 그 흡수효과를 최대화 하기위한 방법(하룻밤동안 단식하고 알코올 투여 후 2시간까지 음식을 주지 않음)으로 투여되었다. 타다라필(20mg)과 알코올을 함께 투여하는 경우 타다라필은 고용량의 알코올(0.7g/kg 또는 80kg 남성에서 40% 알코올[보드카] 약 180ml)에 의하여 유도되는 평균 혈압감소를 증가시키지 않았지만, 일부 환자에서는 체위성 현기증과 기립성 저혈압이 관찰되었다. 타다라필을 저용량의 알코올(0.6g/kg)과 투여하였을 때, 저혈압은 관찰되지 않았고 현기증은 알코올 단독으로 투여하였을 때와 유사한 빈도로 나타났다. 인식기능에 대한 알코올의 작용은 타다라필(10mg)에 의하여 증가되지 않았다.
⑪ 타다라필은 ethinylestradiol의 경구 생체이용률(bioavailability)을 증가시키는 것으로 나타났다. 임상적인 중요성은 불확실하지만 terbutaline의 경구 투여 시 유사한 증가가 예상될 수도 있다.
⑫ 임상 약리학 연구에서 타다라필 10mg을 테오필린(theophylline(a non ‑selective phosphodiesterase inhibitor))과 함께 투여했을 때 약동학적 상호작용이 없었다. 유일한 약력학적 작용은 약간의 심박수(3.5 bpm) 증가였다. 동 연구에서 이 작용은 중요하지 않고 임상적인 유의성도 없었지만, 이러한 약물들을 병용 투여할 경우에는 이러한 작용을 고려하여야 한다.
⑬ 항당뇨병 약제들과의 특이적인 상호작용 연구가 수행되지 않았다.
7. 임부, 수유부, 가임여성 및 수태능
1) 임부 및 가임여성
임신 중에 이 약 사용에 대한 자료는 없다. 이 약은 마시텐탄을 사용한 동물 실험에서 확인된 최기형성으로 인해 임신 중이거나 신뢰할 만한 피임법을 사용하지 않는 임신 가능성이 있는 여성에게 사용해서는 안 된다.
이 약을 임신 가능성이 있는 여성에게 투여할 경우, 임신하지 않았음을 확인해야 하고, 피임에 대한 적절한 조언을 제공해야 하며, 신뢰할 만한 피임법이 수행되어야 한다. 이 약을 중단한 후 1달 동안 임신해서는 안 된다. 임신을 초기에 감지하기 위하여, 이 약을 투여하는 동안 매달 임신검사를 실시할 것을 권장한다. 이 약은 마시텐탄과 타다라필을 포함하므로 각 성분에서의 피임 관련 정보를 고려해야 한다.
이 약의 개별 성분에 대한 임신 관련 정보는 다음과 같다.
마시텐탄
산모와 태아의 사망의 위험성이 높기 때문에 폐동맥고혈압에서 임신은 금기이다. 마시텐탄의 임부 투여에 대한 자료는 제한적이다. 사람에 대한 잠재적 위험은 아직 알려지지 않았다. 동물시험에서 최기형성이 보고되었다. 마시텐탄을 투여받는 여성에게는 마시텐탄이 태아에 해로울 수 있음을 알려야 한다. 마시텐탄은 임신 중에 투여해서는 안 된다.
마시텐탄을 임신 가능성이 있는 여성에게 투여할 경우, 임신하지 않았음을 확인해야 하고, 피임에 대한 적절한 조언을 해주어야 하며, 믿을만한 피임법이 수행되어야 한다. 마시텐탄을 중단한 후 1달 동안 임신해서는 안 된다. 임신을 초기에 감지하기 위하여, 마시텐탄을 투여하는 동안 매달 임신검사 수행이 권장된다.
타다라필
임부에 대한 연구는 제한적이다. 랫트나 마우스를 사용한 동물시험에서 최기형성, 배자독성 또는 태아독성의 증거는 없었다
2) 수유부
사람에서 이 약이 모유로 이행되는 지 여부는 알려져 있지 않다. 마시텐탄과 타다라필 개별 성분 자료에 기초하여 수유 중 이 약을 투여해서는 안 된다.
마시텐탄
사람에서 마시텐탄이 모유로 이행되는지 여부는 알려지지 않았다. 랫트에서는 수유 중 마시텐탄과 활성 대사체가 모유로 이행되었다. 젖을 먹는 아이에 대한 위험을 배제할 수 없다. 마시텐탄을 투여받는 동안 수유는 금기이다.
타다라필
랫트를 대상으로 한 동물시험에서 타다라필 및/ 또는 그 대사체는 태반을 통과하였고 혈중검출농도에 비해 약 2.4배 높은 농도로 유즙으로 분비되었다.
3) 수태능
사람의 수태능에 대한 이 약의 영향은 평가되지 않았다. 이 약은 마시텐탄과 타다라필을 포함하므로 각 성분에서의 수태능 관련 정보를 고려해야 한다.
마시텐탄
수컷 동물에서 마시텐탄 치료 후 고환 세관 위축 발생이 관찰되었다. 마시텐탄을 포함한 엔도텔린 수용체 길항제를 복용하는 환자들에게서 정자수 감소가 관찰되었다. 마시텐탄은 다른 엔도텔린 수용체 길항제와 마찬가지로 남성의 정자 형성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.(14. 전문가를 위한 정보 4) 참조)
타다라필
암수 랫트에서 수정능력(fertility)의 장애가 없었다. 타다라필을 6～12개월간 매일 25mg/kg/일(20mg의 단회 용량을 투여한 인체에서 관찰된 노출보다 최소한 3배를 넘는 노출[범위 3.7～18.6] 결과 초래) 및 그 이상의 용량으로 개에 투여했을 때, 일부 개에서 정자형성(spermatogenesis)의 감소를 가져오는 정세관상피(seminiferous tubular epithelium)의 퇴행(regression)이 있었다.
타다라필의 정자형성(spermatogenesis)에 대한 잠재적인 영향을 평가하기 위해, 본 약물 10mg을 6개월 간 매일 복용하거나, 20mg을 각각 6개월 또는 9개월간 매일 복용한 남성들에서 3가지 임상연구들이 실시되었다. 이 중 2개의 연구에서 타다라필의 치료와 관련하여 임상적 타당성은 없어 보이는 정자 숫자와 농도의 감소가 관찰되었다. 정자 운동성, 형태, 난포자극호르몬(follicle stimulating hormone)의 다른 척도들의 변화는 관찰되지 않았다. ( 14. 전문가를 위한 정보 4) 참조)
8. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 폐동맥 고혈압 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서 65세 이상의 고령자는 약 20%였다. 고령자와 비고령자간의 안전성 및 유효성의 차이는 보이지 않았다.
10. 신장애 환자에 대한 투여
경증 내지 중등증 신장애 환자에 대한 투여는 18세 이상의 성인에 대한 용법용량을 따른다.
중증 신장애 환자 및 투석환자에 대한 이 약의 임상적 투여 경험은 없다. 타다라필의 노출은 신장애 환자에서 증가하고, 투석을 통한 효과적인 제거가 이루어지지 않는다. 따라서, 중증 신장애 환자 및 투석 환자에게 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
11. 간장애 환자에 대한 투여
이 약은 MELD(Model for End ‑Stage Liver Disease score) ≧19 로 정의되는 중증 간장애 환자에 대해 연구되지 않았다.
개별 성분에 대한 연구에서 마시텐탄(활성대사체)의 노출은 경증, 중등도, 중증 간장애 환자(Child ‑Pugh Class A, B 및 C)에서 각각 21%(20%), 34%(25%), 및 6%(25%) 감소하였으나, 이러한 감소는 임상적으로 유의미한 것으로 간주되지 않는다. 타다라필 10mg을 경구투여하였을 때 노출은 경증, 중등도 간장애 환자(Child ‑Pugh Class A 및 B)에서 건강인과 유사하였으나, 타다라필 10mg 이상의 용량에 대한 간장애 환자 임상결과는 없다.
12. 과량투여시의 처치
사람에서 이 약의 과량 투여 경험은 없다. 이 약은 마시텐탄과 타다라필을 포함하므로 각 성분과 관련된 과량투여의 위험을 고려해야 한다. 이 약을 과량 투여한 경우 필요한 보조 조치를 취해야 한다. 개별 성분 자료에 기초하여 투석은 효과가 있을 가능성이 낮다.
마시텐탄
마시텐탄은 건강인에게 단회용량으로 최대 600mg까지 투여되었다. 유해사례로 두통, 구토, 구역이 관찰되었다. 과량투여 시, 필요에 따라 표준보조요법이 수행되어야 한다. 마시텐탄의 높은 단백결합률 때문에 투석은 효과가 낮다.
타다라필
건강한 피험자들에게 최고 500mg까지의 용량을 1회 투여한 적이 있고, 환자들에게 최고 100mg까지의 1일 투여량을 여러 번 투여한 적이 있다. 이상반응은 저용량에서 발견된 것과 유사하였다.
과량투여의 경우에는 필요시 표준 보조요법(standard supportive measures)을 실시한다. 혈액투석은 타다라필 배설에 거의 영향을 미치지 않는다.
13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 눈에 띄지 않고, 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
14. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
이 약은 엔도텔린수용체 길항제 (Endotherin(ET) receptor antagonist, ERA)인 마시텐탄과 포스포디에스터라제 5억제제(Phosphodiesterase 5 inhibitor, PDE5i)인 타다라필을 포함하는 고정용량 복합제이다.
엔도텔린(Endothelin, ET) ‑1 및 엔도텔린 수용체(ETA, ETB)는 혈관수축, 섬유증, 증식, 비대 및 염증 등을 매개한다. 폐동맥고혈압과 같은 질병 조건에서 국소 ET 시스템은 상향 조절되고, 혈관비대 및 기관 손상에 관여한다.
마시텐탄은 ET ‑1이 엔도텔린 수용체(ETA 및 ETB)에 결합하는 것을 억제하는 엔도텔린 수용체 길항제(endothelin receptor antagonist, ERA)이다. 마시텐탄은 인간 폐동맥 평활근 세포에서 엔도텔린 수용체에 대한 높은 친화성과 지속적 작용성을 보인다. 생체 외 시험에서 마시텐탄의 활성대사체는 엔도텔린 수용체에 대해 마시텐탄 모체 대비 약 20%의 활성을 갖는 것으로 추정된다.
타다라필은 cyclic guanosine monophosphate(cGMP)의 분해를 담당하는 효소인 phosphodiesterase type 5(PDE5)에 대한 강력하고 선택적인 억제제이다. 폐동맥고혈압은 혈관 내피에서 산화질소(NO)의 방출 저하 및 그로 인한 폐동맥평활근 내의 cGMP 농도 감소와 관련이 있다. PDE5는 폐혈관계에서 우세한 포스포디에스터라제이다. 타다라필에 의한 PDE5의 저해는 cGMP 농도를 증가시켜 폐혈관 평활근 세포의 이완과 폐혈관상(pulmonary vascular bed)의 혈관확장을 일으킨다.
2) 약동학적 특성
이 약 10/20mg(마시텐탄/타다라필)은 건강한 성인을 대상으로 한 단회 투여 비교약동학 시험에서 마시텐탄 10mg 및 타다라필 20mg 각 1정의 병용 투여와 생물학적으로 동등하였다.
이 약 10/40mg(마시텐탄/타다라필)은 건강한 성인을 대상으로 한 단회 투여 비교약동학 시험에서 마시텐탄 10mg 및 타다라필 40mg(20mg 2정)의 병용 투여와 생물학적으로 동등하였다.
이 약 10/40mg을 건강한 성인에게 고지방 식사와 함께 투여하였을 때 마시텐탄의 약동학에는 영향이 관찰되지 않았고, 타다라필의 AUC는 변하지 않았다. 타다라필의 Cmax는 고지방 식사와 함께 투여하였을 때 45% 증가하였으나, 임상적으로 유의한 수준의 변화는 아니었다. 이 약 10/20mg에 대한 음식물 영향 평가에서 약동학에 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
3) 임상 시험
폐동맥고혈압 환자에서 이 약의 유효성은 187명의 폐동맥고혈압(WHO FC II ‑III) 환자를 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 적응적, 무작위배정, 활성 ‑대조군, 평행군 시험[NCT03904693 (A DUE)]에서 입증되었다. 이 시험은 이 약의 유효성 및 안전성을 각각의 단일제 즉, 마시텐탄 또는 타다라필과 비교하도록 설계되었다. 폐혈관저항(PVR)이 최소 240 dyn s/cm5인 환자가 이 약(n=108), 마시텐탄 10 mg 단일제(n=35) 또는 타다라필 40 mg 단일제(n=44) 1일 1회 투여에 무작위 배정되었다.
이중눈가림 치료 기간 동안 치료를 받은 환자(n=186)는 치료 경험이 없거나(52.7%) ERA(17.2%) 또는 PDE5i(30.1%)로 치료한 경험이 있었다. 등록된 환자는 특발성 폐동맥고혈압(50.5%), 유전성 폐동맥고혈압(4.8%), 결합조직질환 관련 폐동맥고혈압(34.9%) 또는 선천성 심장질환 관련 폐동맥고혈압(3.2%)가 있었다. 연령 평균은 50.2세(범위 18 ‑80)였고 환자의 20.4%는 65세 이상, 22.0%는 남성, 61.8%는 백인이었다. 등록 당시 환자의 51.1%가 WHO FC II였고 48.9%가 WHO FC III였다.
베이스라인에서 PDE5i 치료 용량을 투여받지 않은 환자는 1주 적정 기간 동안 마시텐탄 10 mg 및 타다라필 20 mg을 투여받았다.
시험의 1차 평가변수는 베이스라인으로부터 16 주 후 개별 성분 단일제 대비 PVR의 변화였다. 6분 보행 거리(6MWD)는 베이스라인 대비 제16주까지의 변화로 측정된 주요 2차 평가변수였다.
혈역학
이 약 치료는 마시텐탄 대비 PVR이 29% 감소한 것을 나타내는 0.71(95% CL 0.61, 0.82, p<0.0001)의 효과를 보였으며, 타다라필 대비 PVR이 28% 감소한 것을 나타내는 0.72(95% CL 0.64, 0.80, p<0.0001)의 효과를 보이며 통계적으로 매우 유의하고 임상적으로 의미 있는 결과를 보였다. (표 2).
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표 2 제16주 시점에서 PVR의 베이스라인 대비 변화 | ||||
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치료 경험이 없거나 사전에 ERA로 치료받은 경우 |
치료 경험이 없거나 사전에 PDE5i로 치료받은 경우 | ||
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마시텐탄 (n=35) |
이 약 (n=70) |
타다라필 (n=44) |
이 약 (n=86) |
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베이스라인 평균 (표준편차) |
815.9 (401.2) |
834.3 (630.9) |
802.1 (552.0) |
884.7 (640.3) |
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16주 시점에서의 감소 (dynes *sec /cm5) 평균 (표준편차) |
-162 (240) |
-371 (429) |
-181 (237.5) |
-385 (396) |
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기하 평균(16주/베이스라인) |
0.77 |
0.55 |
0.78 |
0.56 |
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치료 효과 비율 (95% CL*) |
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-29% (-39%, -18%) |
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-28% (-36%, -20%) |
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양측 p-값 |
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<0.0001 |
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<0.0001 |
PVR에 있어 연령, 성별, 인종, 지리적 지역 및 베이스라인 WHO FC 별 하위군에서 이 약의 유효성은 일관되게 나타났다. 또한 치료 경험이 없거나 이전에 ERA 또는 PDE5i에 노출된 환자에서 관찰된 효과는 일관적이었다.
운동 능력
6분 보행거리에 대해 마시텐탄 및 타다라필 대비 수치적 증가가 관찰되었다.
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표 3 16주 시점에서 6분 보행 거리(6MWD)의 베이스라인 대비 변화 | ||||
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치료 경험이 없거나 사전에 ERA로 치료받은 경우 |
치료 경험이 없거나 사전에 PDE5i로 치료받은 경우 | ||
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마시텐탄 (n=35) |
이 약 (n=70) |
타다라필 (n=44) |
이 약 (n=86) |
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베이스라인 평균 (표준편차) |
347.2 (88.82) |
354.3 (103.49) |
361.8 (70.44) |
351.0 (98.85) |
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16주 시점에서 베이스라인 대비 변화(m) 평균(표준편차) |
38.5 (70.4) |
52.9 (88.2) |
15.9 (45.0) |
43.4 (78.0) |
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치료 효과 평균 (95% CL*) |
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16.0 (-17.0, 49.1) |
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25.4 (-0.93, 51.6) |
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양측 p-값 |
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0.3802 |
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0.0591 |
4) 독성시험 정보
마시텐탄
개를 대상으로 한 시험에서 관상동맥의 내막 비후가 인체 노출의 17배 용량에서 치료 4 ~ 39주 후 관찰되었다. 종 특유 민감성 및 안전성 한계로 인해 이 소견은 인간과 관련이 있다고 판단되지 않는다.
인체 노출의 12 ~ 116배 노출된 마우스, 랫트 및 개에서 수행된 장기 시험에서는 간 이상 소견이 나타나지 않았다.
유전독성 및 발암성
마시텐탄은 유전독성에 대한 표준조합 시험(복귀돌연변이 염색체이상, 소핵시험)에서 유전독성은 관찰되지 않았다.
2년 동안 진행된 발암성 시험 결과 암수 마우스에 대해 인체 노출의 75배 및 140배의 노출에서 발암성은 관찰되지 않았다.(AUC 기준) 또한 암수 랫트에서 각각 8.3배 및 42배의 노출에도 마찬가지였다.
생식 독성 및 수태능
인체 노출의 각각 7배 및 23배 이상 노출된 랫트 및 개에 대한 장기 독성 시험에서 가역적 고환관 확장이 관찰되었다. 2년동안 투여 후, 인체 노출의 4배 노출된 랫트에서 고환관 위축이 나타났다. 마시텐탄은 인체 노출의 각각 19 ~ 44배 범위의 노출에서 수컷 또는 암컷의 수태능에 영향을 미치지 않았고 수컷 랫트에서 정자수, 운동성 및 형태에 영향을 미치지 않았다. 마우스에서는 투여 후 2년까지 고환 소견이 관찰되지 않았다.
마시텐탄은 모든 시험 용량에서 토끼와 랫트에서 최기형성이 있었다. 두 종에서 심혈관 및 하악궁 융합 이상이 나타났다.
임신 후기부터 수유까지 암컷 랫트에 대한 마시텐탄 투여는 모체가 인체 노출의 5배 노출된 경우 차산자 생존 감소 및 자손의 생식 능력 손상을 초래하였다.
생후 4 ~ 114일까지 발육기 랫트의 치료는 인체 노출의 7배 노출에서 체중 감소 및 고환관 위축을 초래하였다. 수태능은 영향을 받지 않았다.
타다라필
타다라필을1,000mg/kg/일까지 투여한 랫트나 마우스에서 최기형성(teratogenicity), 배자독성(embryotoxicity) 또는 태아독성(fetotoxicity)의 증거가 없었다. 랫트의 산전 및 생후 발육 연구(pre ‑ and postnatal developmental study)에서, no observed effect dose가 30mg/kg/일이었다. 임신 랫트에서 이 용량에서의 calculated free drug에 대한 AUC가 20mg 용량에서 인체 AUC의 약 18배였다.
암수 랫트에서 수정능력(fertility)의 장애가 없었다. 타다라필을 6～12 개월 간 매일 25mg/kg/일 및 그 이상의 용량으로 개에 투여했을 때, 몇몇 개에서 정자형성의 감소를 가져오는 정세관상피(seminiferous tubular epithelium)의 퇴행이 있었다.