사용상의 주의사항
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 다른 dipeptidyl-peptidase 4(DPP4) 저해제에 아나필락시스 혹은 혈관 부종 등의 중대한 과민반응을 보인 환자
2) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 심부전 환자 : New York Heart Association(NYHA) functional class I의 심부전이 있는 환자에서 투여 경험이 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA functional class II-IV 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.
2) 신장애 환자 : 성인에서 에보글립틴에 표지하여 투여한 방사능의 약 46.1%가 뇨를 통해 배설되고, 약 42.8%가 대변을 통해 배설됨을 확인하였다. 이는 원체와 대사체를 포함한 것으로, 중등도, 중증 및 혈액투석 중인 말기 신장애 환자에서 정상 신기능을 가진 환자에 비해 원체의 증가된 혈중농도가 지속될 우려가 있기 때문에 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다. 혈액투석이 필요한 말기 신장애 환자에서는 혈액투석 시점과 관계없이 투여할 수 있다(‘11. 전문가를 위한 정보, 나. 약동학적 정보, (5) 특수환자군, (나) 신기능 저하 환자’ 항 참조).
3) 중증 간장애 환자 : 중증의 간장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 실시되지 않았으므로 이들 환자에게는 신중히 투여한다.
4) 급성 췌장염 : 이 약을 복용한 환자에서 급성 췌장염이 보고되었다. 따라서 지속적이고 중증의 복통과 같은 급성 췌장염의 특징적인 증상을 환자에게 알려주어야 한다. 만약 투여 시작 후 췌장염이 의심될 경우 에보글립틴의 투여를 중단해야 하며, 이 약을 다시 투여해서는 안 된다. 췌장염의 병력이 있는 환자에서는 주의해서 사용하여야 한다.
3. 이상반응
1) 단독요법
12주간의 위약 대조 단독요법 시험에서 환자는 이 약 2.5mg, 5mg, 10mg 또는 위약을 1일 1회 투여받았고, 이 약에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표1과 같다.
표1. 12주간 위약 대조 단독요법 시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)
|
이상반응명 |
에보글립틴 2.5mg
N=39 |
에보글립틴 5mg
N=44 |
에보글립틴 10mg
N=38 |
위약
N=36 |
|
위염(gastritis) |
2(5.1%) |
1(2.3%) |
0(0.0%) |
0(0.0%) |
|
치주염(periodontitis) |
0(0.0%) |
0(0.0%) |
2(5.3%) |
0(0.0%) |
|
코인두염(nasopharyngitis) |
1(2.6%) |
4(9.1%) |
1(2.6%) |
1(2.8%) |
|
발기부전(erectile dysfunction) |
0(0.0%) |
0(0.0%) |
2(5.3%) |
0(0.0%) |
24주간의 위약 대조 단독요법 시험에서 환자는 이 약 5mg 또는 위약을 1일 1회 투여받았고, 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표2와 같다.
표2. 24주간 위약 대조 단독요법 시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)
|
이상반응명 |
에보글립틴 5mg
N=78 |
위약
N=80 |
|
소화불량(dyspepsia) |
0(0.0%) |
3(3.8%) |
|
코인두염(nasopharyngitis) |
5(6.4%) |
5(6.3%) |
|
관절통(arthralgia) |
3(3.8%) |
0(0.0%) |
52주간 이 약 5mg을 1일 1회 단독투여한 환자에서 연장기간(후반 28주) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 환자수 발생빈도가 1% 이상 증가한 이상반응은 치통(toothache, 1.3% vs 3.1%), 접촉성 피부염(Dermatitis contact, 1.3% vs 3.1%)이 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(3.1%) 이상에서 발생된 이상반응은 없었다.
2) 병용요법
24주간의 활성약 대조 병용요법 시험에서 환자는 메트포르민의 안정된 용량에 이 약 5mg 또는 시타글립틴 100mg을 1일 1회 병용투여 받았고, 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표3과 같다.
표3. 24주간 활성약 대조 병용요법 시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)
|
이상반응명 |
에보글립틴 5mg
N=111 |
시타글립틴 100mg
N=108 |
|
소화불량(dyspepsia) |
5(4.5%) |
3(2.8%) |
|
설사(diarrhoea) |
4(3.6%) |
1(0.9%) |
|
코인두염(nasopharyngitis) |
8(7.2%) |
9(8.3%) |
|
가려움증(pruritus) |
4(3.6%) |
1(0.9%) |
52주간 메트포르민과 이 약 5mg을 1일 1회 병용투여한 환자에서 연장기간(후반 28주) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 환자수 발생빈도가 1% 이상 증가한 이상반응은 위염(gastritis, 0.9% VS 2.2%), 상기도감염(upper respiratory tract infection, 2.7% vs 4.3%)이 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(2.2%) 이상에서 발생된 이상반응은 좌골신경통(sciatica, 2.2%)이 있었다.
메트포르민과다파글리플로진의병용투여로혈당조절이불충분한제2형당뇨병환자를대상으로이 약5mg또는그위약을1일1회52주간추가병용투여한임상시험에서1%이상의빈도로보고된이상반응은표4와같다.
표4.메트포르민 및 다파글리플로진과 병용요법 임상시험에서1%이상의환자에서보고된이상반응(연구자의인과관계평가와무관)
|
이상반응명 |
에보글립틴 5mg
N=141 |
위약
N=141 |
|
각종 위장관 장애 |
|
변비(Constipation) |
3(2.13%) |
1(0.71%) |
|
만성 위염(Chronic gastritis) |
3(2.13%) |
0(0.00%) |
|
대장 용종(Large intestine polyp) |
3(2.13%) |
0(0.00%) |
|
위 궤양(Gastric ulcer) |
2(1.42%) |
1(0.71%) |
|
위 식도 역류 질환
(Gastrooesophageal reflux disease) |
2(1.42%) |
0(0.00%) |
|
치핵(Haemorrhoids) |
2(1.42%) |
0(0.00%) |
|
소화 불량(Dyspepsia) |
1(0.71%) |
2(1.42%) |
|
감염 및 기생충 감염 |
|
질 감염(Vaginal infection) |
3(2.13%) |
0(0.00%) |
|
대상 포진(Herpes zoster) |
2(1.42%) |
1(0.71%) |
|
방광염(Cystitis) |
2(1.42%) |
0(0.00%) |
|
근골격 및 결합 조직 장애 |
|
관절통(Arthralgia) |
2(1.42%) |
3(2.13%) |
|
근육통(Myalgia) |
2(1.42%) |
1(0.71%) |
|
회전 근개 증후군(Rotator cuff syndrome) |
2(1.42%) |
2(1.42%) |
|
척추 내 추간판 장애
(Intervertebral disc disorder) |
0(0.00%) |
2(1.42%) |
|
각종 눈 장애 |
|
당뇨성 망막 병증(Diabetic retinopathy) |
0(0.00%) |
2(1.42%) |
|
손상, 중독 및 시술 합병증 |
|
인대 염좌(Ligament sprain) |
2(1.42%) |
1(0.71%) |
|
발 골절(Foot fracture) |
0(0.00%) |
2(1.42%) |
|
각종 신경계 장애 |
|
어지러움(Dizziness) |
2(1.42%) |
1(0.71%) |
|
두통(Headache) |
1(0.71%) |
2(1.42%) |
|
생식계 및 유방 장애 |
|
유방 통증(Breast pain) |
0(0.00%) |
2(1.42%) |
|
피부 및 피하 조직 장애 |
|
소양증(Pruritus) |
0(0.00%) |
2(1.42%) |
|
귀 및 미로 장애 |
|
감각 신경 난청(Deafness neurosensory) |
2(1.42%) |
0(0.00%) |
|
각종 혈관 장애 |
|
고혈압(Hypertension) |
1(0.71%) |
2(1.42%) |
3) 저혈당
24주간의 단독요법 및 메트포르민 병용요법 시험에서 에보글립틴 5mg을 투여받은 환자의 저혈당은 각각 1명(단독요법 1.3%, 메트포르민 병용요법 0.9%)이 보고되었고, 보고된 저혈당은 모두 경증이었으며 취해진 조치 없이 회복되었다.
메트포르민과다파글리플로진의병용투여로혈당조절이불충분한제2형당뇨병환자를대상으로에보글립틴5mg또는그위약을1일1회52주간추가병용투여한임상시험에서저혈당은에보글립틴5mg투여군에서1명(0.71%),위약투여군에서1명(0.71%)보고되었으며,모두무증상저혈당(asymptomatichypoglycemia)으로취해진 조치없이임상시험기간중회복되었으며임상시험용의약품과의인과관계는관련성있음이었다.
4) 활력징후
이 약을 투여받은 환자에서 활력징후에서 임상적으로 의미있는 변화는 관찰되지 않았다.
5) 수포성 유사천포창
다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다.
6) 국내 시판 후 조사결과
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,445명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.59%(296/3,445명, 총 355건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
|
발현빈도 |
기관계 |
중대한 약물이상반응
0.09%(3/3,445명, 3건) |
예상하지 못한 약물이상반응
0.61%(21/3,445명, 24건) |
|
흔하지 않게
(0.1~1% 미만) |
각종 위장관 장애 |
- |
오심 |
|
드물게
(0.01~0.1% 미만) |
각종 신경계 장애 |
- |
두통, 어지러움, 이상 후각 |
|
각종 위장관 장애 |
소화 불량 |
변비 |
|
근골격 및 결합 조직 장애 |
- |
근육통 |
|
피부 및 피하 조직 장애 |
- |
두드러기, 발진 |
|
임상 검사 |
- |
간 기능 시험 증가, 체중 감소 |
|
각종 면역계 장애 |
- |
약물 과민성 |
|
대사 및 영양 장애 |
고혈당 고삼투성 비케톤성 증후군 |
고혈당 고삼투성 비케톤성 증후군 |
|
각종 정신 장애 |
- |
불면 |
|
각종 심장 장애 |
두근거림 |
두근거림 |
|
호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
- |
비출혈 |
|
신장 및 요로 장애 |
- |
신 기능 장애 |
|
생식계 및 유방 장애 |
- |
성 기능 장애 |
4. 일반적 주의
1) 저혈당을 일으키는 것으로 알려진 약과의 병용투여: 인슐린 및 설포닐우레아 계열 등의 인슐린 분비 촉진제는 저혈당을 유발할 수 있다. 따라서 이 약과 병용하여 투여시 저혈당의 위험을 최소화시키기 위하여 더 낮은 용량의 인슐린 및 인슐린 분비촉진제 투여가 필요할 수도 있다.
2) 중증 및 장애를 동반하는 관절통
다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증 관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.
3) 수포성 유사천포창
다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다. 환자들은 일반적으로 DPP-4 저해제 투여중지 및 국소 또는 전신 면역억제제 치료로 회복되었다. 환자들에게 이 약을 복용하는 동안 수포 또는 짓무름이 발생하면 즉시 의사에게 보고하도록 알려야 한다. 만약, 수포성 유사천포창이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 진단 및 적절한 치료를 위해 피부과 전문의와 상담해야 한다.
5. 상호작용
1) 에보글립틴은 CYP3A4에 의해 주로 대사된다. In vitro 시험에서 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 및 3A4 대사효소를 저해하지 않았으며, CYP1A2, 2B6, 및 3A4 대사효소를 유도하지 않았다. 따라서 에보글립틴은 위 대사효소들의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다. 에보글립틴은 in vitro 시험에서 P-당단백(P-gp)의 기질임과 BCRP의 약한 기질임이 밝혀졌으나, 이들을 매개로 하는 수송을 억제하지는 않았다. 뿐만 아니라, 에보글립틴은 OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, 및 OATP1B3의 기질이 아니었고 및 이들을 저해하지도 않았다. 따라서 에보글립틴은 임상용량에서 이들 수송체들의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다.
2) 에보글립틴과 다른 약물과의 상호작용
① 메트포르민 : 에보글립틴 5mg과 OCT1 및 OCT2 기질인 메트포르민을 1,000mg 1일 2회 투여로 정상상태에 도달하도록 반복투여했을 때, 에보글립틴 또는 메트포르민의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.
② 클래리스로마이신 : CYP3A4의 강력한 억제제인 클래리스로마이신을 1,000mg/day로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고 에보글립틴 5mg을 단회투여했을 때, 에보글립틴의 Cmax는 2.1배 증가하고, AUC는 2.0배 증가하였다. CYP3A4 억제제와 병용투여시 에보글립틴의 약동학적 노출이 증가할 수 있으므로 주의하여야 한다.
③ 리팜피신 : CYP3A4의 강력한 유도제인 리팜피신을 600mg/day로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고 에보글립틴 5mg을 단회투여했을 때, 에보글립틴의 Cmax는 유의한 변화가 없었으나, AUC는 63% 감소하였다.
④피오글리타존 : 에보글립틴 5mg과 CYP2C8 및 CYP3A4의 기질인 피오글리타존 30mg을 병용하여 반복 투여 했을 때, 에보글립틴 또는 피오글리타존의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.
⑤글리메피리드 : 에보글립틴 5mg과 CYP2C9의 기질인 글리메피리드 4mg을 병용하여 반복 투여했을 때, 에보글립틴 또는 글리메피리드의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.
⑥ 다파글리플로진 : 에보글립틴 5mg과 UGT1A9의 기질인 다파글리플로진 10mg을 병용하여 반복 투여했을 때, 에보글립틴 또는 다파글리플로진의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.
⑦ 엠파글리플로진 : 에보글립틴 5mg과 UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 및 UGT1A9의 기질인 엠파글리플로진 25mg을 병용하여 반복 투여했을 때, 에보글립틴 또는 엠파글리플로진의 약동학에 대하여 임상적으로 의미있는 변화를 나타내지 않았다.
6. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임부에 대한 투여
임부를 대상으로 한 대조시험 결과는 없으며, 동물시험결과 에보글립틴은 임신한 랫드에서 투여 후 2시간에 최대 61.7%, 토끼에서는 투여 후 2시간에 최대 14.1%가 태반을 통과하여 태자의 혈액에서 검출되었으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.
2) 수유부에 대한 투여
이 약이 사람 모유에 분비되는지는 평가되지 않았다. 동물시험에서 에보글립틴이 유즙으로 분비되는 것으로 알려졌기 때문에 이 약을 수유부에는 투여하지 않는다.
7. 소아에 대한 투여
소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상 제2상과 제3상 시험에 참여한 환자(총 527명) 중 65세 이상인 고령자는 119명 (22.6%)이었다. 고령자에서의 투여에 대해서는 충분히 연구되지 않았다. 고령자는 일반적으로 간장, 신장 기능 등 생리기능이 저하되어 있으므로, 환자의 상태를 관찰하여 신중히 투여하여야 한다.
9. 과량투여시의 처치
이 약의 임상시험에서 건강한 성인을 대상으로 이 약을 일일 60 mg까지 단회투여한 경험이 있다. 과량투여 시에는 일반적인 대증치료(예를 들면 흡수되지 않은 약물을 위장관계로부터 제거하고 심전도를 포함한 임상모니터링을 실시)를 하며, 환자의 상태에 따라 보조적인 치료를 실시한다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.
11. 전문가를 위한 정보
가. 약리작용
에보글립틴은 DPP-4 저해제(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor) 계열의 경구용 혈당 강하제이다.
에보글립틴은 GLP-1(Glucagon-like peptide-1) 등의 인크레틴 호르몬을 불활성화시키는 효소인 DPP-4와 가역적으로 결합하여 DPP-4의 활성을 선택적으로 저해한다.
에보글립틴은 용량 의존적으로 DPP-4의 활성을 저해함으로써 GLP-1이 DPP-4에 의해 불활성화되는 것을 차단하여, 내인성의 활성형 GLP-1의 농도를 증가시키고 작용을 연장시키며, GLP-1에 의한 췌장 베타 세포에서의 포도당 의존적인 인슐린 분비 반응성을 향상시켜, 혈당 상승을 억제한다.
재조합 사람 DPP-4에 대한 에보글립틴의 IC
50은 0.980 nM, 저해상수(K
i)는 0.525 nM이었으며, 에보글립틴은 DPP-8과 DPP-9과 비교하여 DPP-4에 각각 약 7,898배, 약 6,058배의 높은 선택성을 나타냈다(in vitro).
나. 약동학적 정보
(1) 흡수
에보글립틴 5 mg을 공복 시 단회 경구 투여했을 때 약 4시간에 최고혈중농도에 도달하였으며, 반복 경구 투여한 결과, 첫 투여 48시간 경과 후에 항정상태에 도달하였다.
에보글립틴 10 mg에 대한 공복 상태 투여 대비 고지방 식사 후 투여의 생체이용률을 비교한 결과 음식물이 에보글립틴의 생체이용률에 미치는 영향은 없는 것으로 확인되었다.
(2) 분포
에보글립틴은 투여 후 조직으로 광범위하게 분포된다.
마우스, 랫드, 개, 사람의 헤파린 처리 혈장에서 에보글립틴을 반응시킨 결과, 에보글립틴의 혈장 단백 결합률은 각각 약 63%, 약 25%, 약 43%, 약 46%로 나타났고, 평가된 범위(100~1,000 ng/mL)에서 에보글립틴의 농도와 무관하였다.
임신 중인 암컷 랫드와 토끼 또는 수유기의 랫드에서 태아의 혈장 또는 유즙 중 에보글립틴의 농도는 모체 노출량에 의존적으로 증가하였다.
(3) 대사
간 마이크로솜 또는 간 세포를 이용한 생체외 시험에서 에보글립틴의 대사 안정성이 확인되었다. 에보글립틴의 혈장 중 주요 순환체는 에보글립틴 모체였으며 주요 대사체는 M16, M8, M7 및 M13으로 주요 대사 경로는 CYP3A4에 의한 hydroxylation(M7, M8), sulfation(M13) 및 UGT2B7에 의한 glucuronidation(M7→ M16로 대사)이었다.
주요 대사체인 M16, M8, M7 및 M13는 모두 활성형으로 확인되었으나, 에보글립틴 모체에 비해 최소 110배 이상 낮은 DPP-4 저해 활성을 나타냈다. 따라서 주요 대사체의 혈중 노출 수준과 저해 활성을 고려할 때, 대사체가 유효 혈중 농도에 도달할 가능성은 매우 낮다.
(4) 배설
에보글립틴 5 mg을 단회 경구 투여했을 때 평균 소실 반감기(t
1/2)는 약 32.5시간이었다.
[
14C]-에보글립틴 5 mg을 단회 경구 투여 했을 때 74.9%~93.9%가 뇨와 변을 통해 회수되었다. 뇨와 변에서의 평균 회수율은 각각 46.1% 및 42.8%로 유사하였으며 주요 배설체는 에보글립틴 모체였다.
(5) 특수 환자군
(가) 간기능 저하 환자
에보글립틴 5 mg 단회 경구 투여 후, C
max와 AUC
last로 평가한 에보글립틴의 노출은 경증 간기능 저하 환자(Child-Pugh A)에서 성별, 나이, 체중에 따라 매칭된 정상 간기능의 건강한 성인과 유사하게 나타났다. 중등도 간기능 저하 환자(Child-Pugh B)에서 정상 간기능의 건강한 성인에 비해 C
max와 AUC
last가 각각 약 1.37 배 및 약 1.44 배로 나타났으나, 이러한 약동학적 차이는 임상적으로 유의한 영향을 미치는 수준은 아닌 것으로 판단된다.
(나) 신기능 저하 환자
에보글립틴 5 mg을 단회 경구 투여한 결과, 경증 신기능 저하 환자(60≤MDRD eGFR(mL/min/1.73m
2)<90)의 경우 정상 신기능의 건강한 성인(90≤MDRD eGFR(mL/min/1.73m
2))과 유사한 혈중 노출이 관찰되었다. 중등도 신기능 저하 환자(30≤MDRD eGFR(mL/min/1.73m
2)<60)와 중증 신기능 저하 환자(15≤MDRD eGFR(mL/min/1.73m
2)<30)의 경우 정상 신기능의 건강한 성인 대비 AUC는 각각 약 1.8배, 약 1.98배, C
max는 각각 약 1.32배, 약 1.52배로 나타났으나, 이러한 약동학적 차이는 임상적으로 유의한 영향을 미치는 수준은 아닌 것으로 판단된다.
혈액투석 중인 말기 신장애 환자(MDRD eGFR(mL/min/1.73m
2)<15)를 대상으로 에보글립틴 5 mg을 투석 전 또는 투석 후에 투여 시 정상 신기능의 건강한 성인(90≤MDRD eGFR(mL/min/1.73m
2)) 대비 AUC는 각각 약 1.30배(투석 전 투여), 약 1.39배(투석 후 투여), C
max는 각각 약 0.88배(투석 전 투여), 약 1.20배(투석 후 투여)로 나타났다. 또한 투석 전 투여 시 투석 후 투여 대비 AUC는 약 0.95배, Cmax는 약 0.73배로 나타났다. 이러한 약동학적 차이는 임상적으로 유의한 영향을 미치는 수준은 아닌 것으로 판단된다.
다. 임상시험 정보
(1) 단독요법
운동 및 식이요법으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자 160명을 대상으로 이 약의 단독요법에 대한 유효성과 안전성을 평가하기 위한 24주(이후 52주까지 연장) 간의 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험이 수행되었다. 이 약을 1일 1회 경구 투여 시, 기저치 대비 24주 시점의 당화혈색소(HbA1c) 변화량은 위약 투여와 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.0001)(표5).
24주 시점에 연장시험 참여를 동의한 환자를 대상으로 한 52주까지 연장시험에서도(위약은 에보글립틴 5 mg으로 전환되었다.) 이 약의 HbA1c에 대한 효과가 52주까지 유지되는 것으로 나타났다(에보글립틴/에보글립틴 군에서 기저치 대비 -0.36%).
표5.운동 및 식이요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨환자를 대상으로 이 약 단독요법의 HbA1c 감소효과(%)를 위약과 비교한 24주 시험 결과
†
| |
위약
(N=79) |
이 약 5mg
(N=78) |
|
기저치 HbA1c, % |
7.20 |
7.20 |
|
24주차 HbA1c, % |
7.25 |
6.97 |
|
기저치 대비
HbA1c 변화량, % |
0.05 |
-0.23 |
|
위약 대비
HbA1c 변화량, % |
- |
-0.28* |
†FAS(LOCF)
* 투여군간 비교를 위한 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon rank sum test) 실시, p value <0.0001
(2) 병용요법
(가) 메트포르민 단독요법에 대한 이 약의 추가병용
메트포르민 단독요법(≥1,000 mg/일)으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자 222명을 대상으로 이 약 추가병용에 대한 유효성과 안전성을 활성대조약(시타글립틴 100 mg)과 비교평가하기 위한 24주(이후 52주까지 연장) 간의 무작위배정, 이중눈가림, 활성약 대조 임상시험이 수행되었다. 이 약을 1일 1회 추가 병용 시, 기저치 대비 24주 시점의 HbA1c 변화량은 시타글립틴 100 mg을 1일 1회 추가 병용하는 경우와 비교하여 유사하였고, 메트포르민 단독요법으로 혈당 조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자의 병용 요법에 있어서 이 약의 시타글립틴에 대한 비열등성이 입증되었다(표6).
24주 시점에 연장시험 참여를 동의한 환자를 대상으로 한 52주까지 연장시험에서도(시타글립틴 100mg은 에보글립틴 5 mg으로 전환되었다.) 이 약의 HbA1c에 대한 효과가 52주까지 유지되는 것으로 나타났다(에보글립틴/에보글립틴 군에서 기저치 대비 -0.44%).
표6. 메트포르민 단독요법으로 혈당조절이 불충분한 제2형 당뇨환자 대상으로 이 약과 시타글립틴의 유효성을 비교한 24주 시험 결과
†
| |
메트포르민 ≧1000mg |
|
시타글립틴 100mg
(N=106) |
이 약 5mg
(N=111) |
|
기저치 HbA1c, % |
7.45 |
7.42 |
|
24주차 HbA1c, % |
6.80 |
6.83 |
|
기저치 대비
HbA1c 변화량, % |
-0.65 |
-0.59 |
|
시타글립틴 대비
HbA1c 변화량, %
(95% 신뢰구간) |
- |
0.06
(-0.10, 0.22)* |
† FAS(LOCF)
* 비열등성 한계 0.35%
(나) 메트포르민과다파글리플로진병용요법에대한이 약의추가병용
메트포르민과다파글리플로진의병용요법으로혈당조절이불충분한제2형당뇨병환자(7.0%≤HbA1c≤10.5%)283명을대상으로이 약 추가병용투여에대한유효성과안전성을위약과비교평가하기위한24주(이후52주까지연장)간의다기관,이중눈가림,위약대조,무작위배정,평행비교임상시험이수행되었다.
24주후기저치대비HbA1c(%)변화에대한최소자승평균(LSmean)은 이 약투여군과위약투여군에서각각-0.69%,-0.04%였다.투여군간기저치대비HbA1c변화에대한차이는-0.65%(95%CI:-0.79,-0.51)로위약투여군대비이 약 투여군에서더크게감소하였으며,통계적으로유의한차이를나타내었다(p<0.0001)(표7).이후연장52주시점에서위약대비 이 약의 HbA1c에대한효과가유지되었다.
표7.메트포르민과다파글리플로진병용요법으로 혈당조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 이 약과 위약의 유효성을 비교한 24주시험결과
1
|
|
메트포르민 + 다파글리플로진 |
|
위약
N=141 |
이 약 5 mg
N=140 |
|
기저치 HbA1c2(%) |
7.79 |
7.79 |
|
기저치 대비 24주 시점의 HbA1c 변화3(%) |
-0.04 |
-0.69 |
|
투여군 간 기저치 대비 HbA1c 변화에 대한 차이 (%)
(95% 신뢰구간) |
- |
-0.65(-0.79,-0.51) |
|
P-value |
- |
<0.0001 |
1.FAS,MMRM(mixed-effectmodelrepeatedmeasure)
2.Mean
3.LSmean
라. 독성시험 정보
(1) 유전독성
에보글립틴은 박테리아를 이용한 복귀 돌연변이(AMES)시험, 체외염색체 이상 시험, 마우스에서 평가한 체내소핵시험 같은 일련의 유전독성연구에서 변이원성 및 염색체 이상을 유발하지 않았다.
(2) 생식발생독성
(가) 수태능
랫드를 이용한 수태능 및 초기배 발생시험에서 수컷의 생식능에 대한 무독성량은 100 mg/kg/day 였고, 암컷의 생식능 및 초기배 발생에 대한 무독성량은 300 mg/kg/day였다. 암수 동물의 생식능에 대한 무독성량에서의 노출량은 인체 최대권장용량 노출에 비해 수컷에서 약 300배, 암컷에서 약 950배에 해당하는 용량이다.
(나) 최기형성
랫드와 토끼에서 실시한 생식독성시험에서 각각 에보글립틴 1,000 및 250 mg/kg 용량까지 투여했을 때, 태아에 기형이나 변이는 나타나지 않았다. 태자에 대한 발생독성 무독성량(NOAEL)은 랫드 300 mg/kg/day, 토끼 250 mg/kg/day이었으며, 이는 각각 AUC 기준으로 인체 최대권장용량 노출에 비해 약 950배 및 약 1,100배에 해당하는 용량이다.
(3) 발암성
암수 랫드를 대상으로 에보글립틴 5, 30, 100 mg/kg/day의 용량으로 2년간 수행한 발암성시험결과, 암수 모두에서 어떠한 종양의 발생도 관찰되지 않았다. 랫드에서의 100 mg/kg/day 용량은 AUC를 근거로 비교할 때, 인체 최대권장용량(MRHD) 5 mg에서 나타난 인체 노출의 약 250배에 해당하는 노출량을 갖는다. 암수 마우스를 대상으로 에보글립틴 10, 30, 100 mg/kg/day 용량으로 2년간 발암성시험을 수행하였다. 인체 최대권장용량의 약 90배 이상의 노출을 보이는 100 mg/kg/day 용량에서까지 어떤 장기에서도 약물에 의한 종양의 발생은 관찰되지 않았다.
