효능 · 효과

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1. 엽산대사길항제의 독성 경감

2. 진행성대장암에서의 5-Fluorouracil(5-FU)과의 병용투여

용법 · 용량

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1. 메토트렉세이트 통상요법

메토트렉세이트(엽산길항제)의 통상 투여량으로 이상반응이 발현되었을 경우, 폴리네이트로서 1회 6-12mg을 6시간마다 1일 4회 근육 주사한다. 또 메토트렉세이트를 과량투여한 경우에는 투여한 메토트렉세이트와 동량을 투여한다.

2. 메토트렉세이트·폴리네이트 구원요법

메토트렉세이트 투여종료 후 3시간 후부터 폴리네이트로서 1회 15mg을 3시간마다 9회 정맥주사하고, 이후 6시간마다 8회 정맥주사 또는 근육주사한다. 메토트렉세이트에 의하는 것으로 생각되는 중증의 이상반응이 나타나는 경우에는 용량을 증가하고, 투여기간을 연장한다. 

3. 진행성대장암에서의 5-Fluorouracil(5-FU)과의 병용투여 : 두가지 요법 중 선택한다.

1) 1일 폴리네이트칼슘 200mg/㎡을 최소 3분 이상 천천히 정맥주사하고 계속해서 5-FU 370mg/㎡을 정맥주사한다.

2) 1일 폴리네이트칼슘 20mg/㎡를 정맥주사하고 계속해서 5-FU 425mg/㎡를 정맥주사한다. 이 때 5-FU와 폴리네이트의 침전이 형성될 수 있으므로 동시투여하지 않는다. 위의 치료를 5일동안 계속하고, 이를 4주 간격으로 반복한다.

사용상의 주의사항

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1. 엽산대사길항제의 독성 경감

2. 진행성대장암에서의 5-Fluorouracil(5-FU)과의 병용투여

1. 메토트렉세이트 통상요법

메토트렉세이트(엽산길항제)의 통상 투여량으로 이상반응이 발현되었을 경우, 폴리네이트로서 1회 6-12mg을 6시간마다 1일 4회 근육 주사한다. 또 메토트렉세이트를 과량투여한 경우에는 투여한 메토트렉세이트와 동량을 투여한다.

2. 메토트렉세이트·폴리네이트 구원요법

메토트렉세이트 투여종료 후 3시간 후부터 폴리네이트로서 1회 15mg을 3시간마다 9회 정맥주사하고, 이후 6시간마다 8회 정맥주사 또는 근육주사한다. 메토트렉세이트에 의하는 것으로 생각되는 중증의 이상반응이 나타나는 경우에는 용량을 증가하고, 투여기간을 연장한다. 

3. 진행성대장암에서의 5-Fluorouracil(5-FU)과의 병용투여 : 두가지 요법 중 선택한다.

1) 1일 폴리네이트칼슘 200mg/㎡을 최소 3분 이상 천천히 정맥주사하고 계속해서 5-FU 370mg/㎡을 정맥주사한다.

2) 1일 폴리네이트칼슘 20mg/㎡를 정맥주사하고 계속해서 5-FU 425mg/㎡를 정맥주사한다. 이 때 5-FU와 폴리네이트의 침전이 형성될 수 있으므로 동시투여하지 않는다. 위의 치료를 5일동안 계속하고, 이를 4주 간격으로 반복한다.

1. 경고

1) Leucovorin 은 Vitamin  B12의 결핍에 의한 악성빈혈과 다른 거대적아구성빈혈의 요법에 부적당하다.  신경학적인 증상이 계속 진행되는 동안에도 혈액학적 차도가 일어날 수 있다.

2) 벤질알코올은 조숙아에게 치명적인 가쁜 호흡증상과 연관이 있는 것으로 보고 되었다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약은 벤질알코올을 함유하고  있으므로 신생아, 미숙아에는 투여하지 말 것

3. 부작용

유과민성반응과 담마진을 포함한 알러지성 감작이 Leucovorin 의 경구, 비경구 투여시 보고되었다. 다른 어떤 부작용도 Leucovorin의 사용으로 기인하지 않는다.

4. 일반적 주의

엽산길항제의 과량투여의 치료에서 Lleucovorin 은 가능한 즉시 투여되어야 한다. 항엽산투여(Methotrexate)와 Leucovorin 구원 사이의 시간간격이 증가될수록 독성경감에서 Leucovorin 의 유효성이 감소된다. 혈청 Methotrexate농도의 측정은 Leucovorin의 치료기간과 최적용량을 결정하는데 필수적이다.  복수증이나 복막삼출증과 같은 제3의 공간이 존재할 경우나 신부전, 비정상적인 수화 현상은 Methotrexate 배설지연의 원인이 될 수 있다.  그런 경우에는 고용량의 Leucovorin이나 투여를 연장하는 것이 쓰인다. 경구사용 권장량보다 높은 용량은 정맥투여 해야 한다.  10mg/㎡ 이상의 용량이 투여될 때Leucovorin calcium for Injection 에 사용된 희석액에 함유된 벤질알코올 때문에 Leucovorin Calcium for injection 은 Sterile Ｗater for Injection(USP) 재조제해야하고 즉시 사용해야 한다. Leucovorin용액에 함유된 Calcium때문에 Leucovorin 160mg만이 분당 정맥주사되어야 한다.(16ml of a 10ml, or 8ml of a 20mg/ml solution per miniute) Leucovorin은  5-Fluorouracil의 독성을 더하게 한다. 이러한 약들이 진행된 대장암의 완화에서 병용투여될 경우 5-Fluorouracil 의 용량은 보통 투여되는 것 보다 낮게 투여해야 된다. 비록 독성들이 Leucovorin과 5-Fluorouracil의 병용요법으로 치료받은 환자들에서 관찰될지라도 5-Fluorouracil 단독요법으로 치료받은 환자에서 관찰된 독성성들과 질적으로 비슷하다. 위장관독성들(특히 구내염, 설사)는 더 흔히 관찰되고 병용요법으로 치료받은 환자들에서 더 심각하고 오랜기간 관찰될지도 모른다. Leucovorin/5-fluorouracil 용법은 위장관독성의 증상을 가진 환자들에서 그러한 증상이 완전히 없어질 때까지 시도되어서는 안되고 중단시켜야 한다. 설사를 하는 환자 등을 설사가 없어질때까지 특히 주의를 기울여 관찰해야 하는데 이는 빠른 임상악화가 죽음을 이끌기 때문이다.  5-fluorouracil 고 Leucovorin 의 용량을 주마다 더 높게 사용하는 추가적 연구에서 노약자들은 심각한 위장관독성의 위험이 큰것으로 나타났다.  환자가 구토를 하거나 Leucovorin 을 흡수하지 못할 가능성이 있다면 Leucovorin을 비경구투여하는 것이 좋다. Leucovorin은 신장에서 약이나 대사산물로부터 기인하는 신장독성처럼 Methotrexate 의 비혈액학적 독성들에는 효과없다. Leucovorin 이 Fluorouracil 의 독성을 향상시키기 때문에 진행된 대장암에서 Leucovorin/5-Fluoruracil 병용요법은 antimetavolite cancer chemotherapy의 사용에서 경험있는 의사의 관찰하에 투여되어야 한다. 노령의 쇠약한 대장암 환자의 치료에서는 특별한 주의가 기울여져야 하는데 이는 심각한 독성의 위험이 증가될지도 모르기 때문이다. Leucovorin/5-fluorouracil병용요법으로 치료받아온 환자들은 각치료전 Platelets와 감별의 CBC을 가져야 한다. 1/2코스 동안 감별의 CBC 와 Platelets 은 주마다 반복되어져야 하고 그런 후 각 Cycle 에 한번 WBC nadir 을 고려했다.  전해질과 간기능시험들은 1/3 Cycles 동안 각 치료전 수행되어야 한다.Fluorouracil 의 용량변경은 다음과 같은 상황이어야만 한다. 

설사 and/or 구내염	WBC/㎣ Nadir	Platelets/㎣ Nadir	5-Fluorouracil Dose
Moderate	1,000～1,900	25～75,000	20% 감소
Severe	<1,000	<25,000	30% 감소

대부분 심각한 독성에 기초한다.  만약 독성이 없다면 5-fluorouracil 용량은 10% 증가한다. 치료는 WBCs가 4000/mm3과 platelets가 130000/mm3 이 될 때까지 주어져야 한다. 만약 혈구수가 2주 이내에 이런 수치에 도달하지 않는다면 치료는 중단되어야만 한다. 환자들은 각 치료코스전에 물리적 측정이 뒤따라야 하며 필요할 때 적절한 방사선적 조사가 뒤따라야 한다. 치료는 종양진행의 분명한 증명이 있을 때 중단해야만 한다. 류코보린의 과도한 양은 엽산길항제의 효과를 무효화시킬 수 있다.

4. 약물상호작용

과량의 엽산은 Phenobarbital, Phenytoin, Primidone 의 항간질성 효과와 상호작용이 가능하고 발적가능성이 있는 어린이의 발작빈도를 증가시킬 수 있다. 예비의 동물과 인간연구들은 조직적으로 투여된 Leucovorin 의 소량이 주로 5-methyl tetrahydrofolate 로 CSF(수액)로 들어간다. 그래서 인간에 협막내 투여에 따른 보통의 Methotrexate농도보다  더낮은 1~3순이 남는다. 그러나 고용량 Leucovo-rin 은 협막내로 투여된 Methotrexate의 효과를 경감하게 할지도 모른다. Leucovorin 은 5-Fluorouracil 의 독성을 증가시킬 수 있다.

5. 임산부, 수유부 및 소아의 투여

1) 임신부 : 배자기형발생 효과 (Pregnancy Category C)

Leucovorin 의 동물생식연구가 시행된 바 없으며 임신부에게 투여될 때 치명적손상을 입히는지 생식능력에 영향을 미치는지 알려져 있지 않다.Leucovorin 은 분명히 필요할시 임신부에게 투여해야만 한다.

2) 수유부 : Leucovorin 이 모유를 통해서 배설되는지는 알려져있지 않다.  

많은 약들이 모유에서 배설되기때문에 수유부에게 Leucovorin을 투여할 경우에는 주의를 해야 한다.

3) 소아에의 사용 : 약물 상호작용을 볼 것.