| 제품명 |
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| 성분 / 함량 |
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동일성분 의약품
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| 도핑금지 약물정보 |
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| 전문 / 일반 |
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단일 / 복합 | ||
| 제조 / 수입사 | ||||
| 제형 | 투여경로 | |||
| 성상 | ||||
| 허가일 |
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| 의약품심사결과 | [신약]윈레비크림(클라스코테론) 의약품 품목허가 보고서_(주)현대약품,윈레비크림(클라스코테론)202511.pdf | |||
| 재심사 | ||||
| 대조 / 생동 | ||||
| 급여정보 |
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| ATC 코드 | ||||
| KPIC 약효분류 |
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| 제품설명서 | 보 기 ( 2017-10-10 게시 ) | |||
| 의약품안전성 정보(DUR) |
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| 포장단위 (식약처 기준) |
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| 저장방법 | ||||
사용자GNB바
컨텐츠
의약품 상세정보
허가정보 ∙ 복약정보
용법 · 용량
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환부를 깨끗하게 씻고 건조시킨 피부에 1일 2회, 아침과 저녁에 얇고 균일하게 바른다.
사용상의 주의사항
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1. 다음 환자(부위)에는 투여하지 말 것.
2) 상처, 찰과상, 습진성 또는 화상을 입은 피부
3) 눈, 입 또는 기타 점막
4) 임부(6. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조)
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
프로필렌글리콜에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자 (이 약은 프로필렌글리콜을 함유하고 있다.)
3. 이상반응
1) 두 건의 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 3상 임상시험에서 중등도에서 중증의 얼굴 여드름이 있는 12세 이상의 환자 1,421명에게 이 약 또는 위약(부형제)을 12주 동안 하루 2번 투여하였다. 임상시험 기간 동안 환자 중 1% 이상에서 보고된 약물 이상반응은 없었다. 12주 치료 기간 동안 국소 피부 반응(부종, 홍반/발적, 가려움증, 인설/건조증, 피부 위축, 따끔거림/화끈감, 붉은 튼살, 모세혈관확장증)이 관찰되었으며 위약으로 치료받은 환자의 비슷한 비율에서 발생하였다. 이 약으로 치료받은 환자의 1% 이상에서 보고된 국소 피부 반응은 다음 표에 나열하였다.
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윈레비크림 n = 674a(%) |
위약 n = 656a(%) |
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홍반/발적 |
82 (12.2) |
101 (15.4) |
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인설/건조증 |
71 (10.5) |
68 (10.4) |
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가려움증 |
52 (7.7) |
54 (8.2) |
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따끔거림/화끈감 |
28 (4.2) |
28 (4.3) |
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부종 |
24 (3.6) |
23 (3.5) |
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붉은 튼살 |
17 (2.5) |
10 (1.5) |
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피부 위축 |
11 (1.6) |
17 (2.6) |
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모세혈관확장증 |
8 (1.2) |
12 (1.8) |
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a 백분율을 계산하기 위한 분모는 이 약으로 치료받은 피험자 709명 중 674명, 위약으로 치료받은 피험자 712명 중 656명으로, 1일차 이후 국소 피부 반응 결과가 보고되었다. | ||
대사 및 영양 장애: 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제, 고칼륨혈증 (11. 전문가를 위한 정보 항 참조)
생식 기관 및 유방 장애: 다낭성 난소, 무월경
4. 일반적 주의
1) 반드시 외용으로만 사용하며 눈, 입, 코 및 점막, 상처 부위에 닿지 않도록 한다. 닿은 경우 즉시 물로 잘 씻어낸다.
2) 이 약의 사용 중 또는 사용 후에 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제가 발생할 수 있다. 이 약의 사용 중 HPA 축 억제가 의심되는 경우, 투여 중단을 고려해야 한다.
임상시험에서 이 약의 투여 후 HPA 축 억제가 관찰되었다. 약동학 시험에서 모든 시험대상자는 치료 중단 후 4주 추적 관찰 시점에 정상적인 HPA 축 기능으로 회복되었다.(11. 전문가를 위한 정보 항 참조)
이 약의 전신 흡수를 증가시키는 조건에는 넓은 표면적에 대한 사용, 장기간 사용, 코르티코스테로이드 성분의 제제와 함께 사용 및 폐쇄 드레싱 사용이 포함된다. 소아 환자는 전신 독성에 더 취약할 수 있다.
3) 이 약은 국소 자극(부종, 홍반/발적, 가려움증, 각질/건조함, 피부 위축, 따끔거림/화끈감, 붉은 튼살, 모세혈관확장증)을 유발할 수 있다.(3. 이상반응 항 참조) 이 약은 잠재적으로 자극을 일으킬 수 있는 다른 국소 제품(약용 또는 연마성 비누 및 클렌저, 강한 건조 효과가 있는 비누 및 화장품, 고농도의 알코올, 수렴제, 향신료 또는 석회가 함유된 제품)과 함께 사용하지 않아야 한다.
5. 상호작용
1) 이 약의 약물 상호 작용 가능성을 평가하는 임상 연구는 수행되지 않았다.
2) 이 약을 HPA 축을 억제하는 것으로 알려진 다른 약물(예: 국소 또는 흡입 코르티코스테로이드)과 함께 사용할 때는 주의해야 한다.(11. 전문가를 위한 정보 항 참조)
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 이 약을 임부에 투여한 후 주요 선천적 결손, 유산 또는 산모나 태아에게 불리한 결과에 대한 약물 관련 위험을 평가한 자료는 없다. 비임상 생식·발생 독성시험 중 임신한 랫트와 토끼에게 기관 형성 기간 동안 이 약의 주성분(클라스코테론)을 최대 인체 권장용량(MRHD)의 각각 8배 또는 39배의 용량으로 피하 투여 시 랫트의 기형이 증가하고 토끼의 착상 후 손실 및 흡수가 증가했다.(11. 전문가를 위한 정보 항 참조)
2) 사람이나 동물의 모유에 이 약의 성분이나 그 대사산물이 존재하는지, 모유수유를 받는 유아에게 미치는 영향이나 모유 생산에 미치는 영향을 확인하기 위한 연구는 수행되지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
소아 환자는 성인보다 전신 독성에 더 취약할 수 있다.
12세 미만의 소아 여드름 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
최대 2주 동안 일일 권장 용량의 4∼6배 높은 용량으로 투여한 임상 2상 연구에서 12∼18세 청소년 환자 22명 중 2명(9%)에서 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제가 관찰되었다. 모든 시험대상자는 치료 중단 후 4주 추적 관찰 시점에 정상적인 HPA 축 기능을 회복하였다.
8. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험 중 65세 이상의 환자는 포함되지 않았다.
65세 이상의 여드름 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
9. 적용상의 주의
1) 이 약은 외용으로만 사용한다.
2) 이 약이 눈, 입, 코 부위나 점막부위에 접촉되지 않도록 주의하고 만일 접촉된 경우에는 즉시 물로 잘 씻어낸다.
3) 다른 부위에 대한 비의도적인 투여를 피하기 위하여 이 약을 도포한 후 손을 씻는다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.
2) 조제 후 25°C 이하에서 실온 보관하고, 얼리지 않는다. 사용하지 않은 제품은 조제후 180일 이나 최초 개봉 후 1개월 중 더 빠른 날짜에 폐기해야 한다.
3) 개봉 후 1개월이 지났을 경우에는 이 약을 사용하지 않는다.
11. 전문가를 위한 정보
1) 작용기전
이 약은 안드로겐 수용체 억제제이다. 여드름의 국소 치료를 위한 이 약의 작용기전은 알려져 있지 않다.
2) 약리학적 정보
① 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제
2건의 임상시험에서 성인(n=20), 12세 이상∼18세 미만 청소년(n=22) 및 9세 이상∼12세 미만 소아(n=27) 여드름 환자에게 이 약을 2주 동안 하루 2번 투여한 후 HPA 축 억제 영향을 평가하였다. 코신트로핀으로 부신 피질을 자극한 후 관찰한 혈청 코르티솔 농도로 평가한 HPA 축 억제(≤18μg/dL)는 성인에서 5%(1/20), 청소년에서 9%(2/22) 및 소아에서 8.7%(2/23)로 관찰되었다. 모든 시험대상자는 치료 중단 후 4주 추적 관찰 시점에 정상적인 HPA 축 기능을 회복하였다. 부신 억제 또는 관련 합병증의 임상적 징후 및 증상은 관찰되지 않았다.
② 고칼륨혈증
임상시험 중 12세 이상 환자에서 이 약을 투여한 환자의 3.6%(17/468), 위약(부형제)을 투여한 환자의 3.9%(4/103)에서 정상 칼륨 수치에서 상승된 수치로의 변화가 관찰되었다.
이 약을 9세 이상∼12세 미만 소아(n=27) 여드름 환자에게 권장 일일 용량보다 높은 용량(일일 권장 용량의 4∼6배)으로 2주 동안 하루 2번 투여한 임상시험에서 혈장 칼륨 수치의 증가는 33%(9/27)로 관찰되었다.
③ 심장 전기생리학
이 약은 최대 용량에서 관찰된 전신 노출량의 약 2배에서 임상적으로 유의미한 QT 간격 연장을 유도하지 않았다.
3) 약동학적 정보
① 흡수
중등도 내지 중증 여드름이 있는 성인 환자(n=20)에게 이 약 평균 약 6g을 2주 동안 하루 2번 투여한 후 관찰한 클라스코테론의 전신 농도는 5일 차에 항정상태에 도달하였다. 14일차 평균 ± SD 최대 혈장 농도(Cmax)는 4.5 ± 2.9ng/mL였으며, 투여 간격에 걸친 혈장 농도-시간 하의 평균 ± SD 면적(AUCτ)은 37.1 ± 22.3h*ng/mL였으며, 평균 ± SD 평균 혈장 농도(Cavg)는 3.1 ± 1.9 ng/mL였다.
② 분포
시험관 내(In vitro) 연구에서 클라스코테론의 혈장 단백질 결합은 클라스코테론의 농도와 무관하게 84∼89%이다.
③ 대사
이 약의 국소 치료 후, 클라스코테론의 주요 대사산물로 추정되는 코르텍솔론의 혈장 농도가 검출 가능했으며, 일반적으로 정량 하한치(0.5ng/mL)보다 낮거나 그와 유사하였다.
시험관 내 연구에서는 10 μmol/L 클라스코테론을 인간 냉동보존 간세포와 배양한 결과, 주요 대사산물로 추정되는 코르텍솔론과 접합 대사산물을 포함한 기타 미확인 대사산물이 관찰되었다.
④ 배설
이 약의 인체 내 배설은 명확하게 확립되지 않았다.
⑤ 특정 집단에서의 약동학
12세 이상∼18세 미만 청소년 여드름 환자(n=22)에서 이 약 평균 약 6g을 2주 동안 하루 2번 투여한 후 관찰한 클라스코테론의 전신 농도는 5일 차에 항정상태에 도달하였다. 청소년의 클라스코테론 전신 노출은 성인에서 관찰된 것과 유사하였다.
⑥ 약물 상호 작용
시험관 내 연구에서 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 또는 3A4에 대한 클라스코테론의 억제 영향을 관찰한 결과, IC50은 40μM 이상으로 관찰되었다.
시험관 내 연구에서 클라스코테론은 최대 50μM 까지 CYP 1A2, 2B6 또는 3A4를 유도하지 않았다.
이 약의 투여는 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 또는 3A4에 의해 대사되는 약물의 약동학에 임상적으로 의미있는 영향이 없을 것으로 예상된다.
4) 임상시험 정보
이 약은 두 건의 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 3상 임상시험에서 중등도에서 중증의 얼굴 여드름 환자에 대한 유효성 및 안전성을 평가하였다.
임상시험에는 얼굴 여드름이 있는 12세 이상의 환자 총 1421명이 등록되었으며, 이 약(n=709) 또는 위약(부형제, n=712)을 12주 동안 하루 2번 투여하였다. 12세 이상∼18세 미만의 청소년이 45.1%(n=641)이었고, 18세 이상의 성인이 54.9%(n=780)였다. 62%는 여성이었으며 91%는 백인이었다. 베이스라인 시점에 환자의 평균 염증성 병변 수는 42.4개, 평균 비염증성 병변 수는 61.4개였다. 베이스라인 시점의 연구자 종합 평가(IGA) 결과 환자의 83.3%는 중등증(IGA 3점)이었으며 16.7%(IGA 4점)가 중증이었다.
이 약의 유효성은 12주차에 각 치료군에서 베이스라인 대비 IGA가 최소 2점 감소하고 IGA 점수가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)인 피험자의 비율, 비염증성 및 염증성 병변의 절대적 변화 및 베이스라인 대비 변화율로 평가되었다.
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유효성 평가변수 |
임상시험 1 |
임상시험 2 | ||
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윈레비크림 N=342 |
위약 N=350 |
윈레비크림 N=367 |
위약 N=362 | |
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IGA 성공 환자a | ||||
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비율 |
18.8% |
8.7% |
20.9% |
6.6% |
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위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
10.1% (4.1%, 16.0%) |
14.3% (8.9%, 19.7%) | ||
|
비염증성 병변 수 | ||||
|
베이스라인 대비 평균 감소량 |
20.4 |
13.0 |
19.5 |
10.8 |
|
위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
7.3 (3.5, 11.1) |
8.7 (4.5, 12.4) | ||
|
베이스라인 대비 평균 감소율 |
32.6% |
21.8% |
29.6% |
15.7% |
|
위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
10.8% (3.9%, 17.6%) |
13.8% (7.5%, 20.1%) | ||
|
염증성 병변 수 | ||||
|
베이스라인 대비 평균 감소량 |
19.3 |
15.4 |
20.1 |
12.6 |
|
위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
3.9 (1.3, 6.5) |
7.5 (5.2, 9.9) | ||
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베이스라인 대비 평균 감소율 |
44.6% |
36.3% |
47.1% |
29.7% |
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위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
8.3% (2.2%, 14.4%) |
17.5% (11.8%, 23.1%) | ||
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a IGA 성공은 베이스라인과 비교하여 IGA가 최소 2점 감소하고 IGA 점수가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)인 것으로 정의되었다. | ||||
① 발암성
이 약(0.1%, 1% 또는 5%)은 랫트에서 2년간 국소 투여한 결과 발암성이 관찰되지 않았다. 비종양성 소견으로 1% 및 5% 크림을 투여받은 수컷 및 암컷에서 투여 부위의 피부 및 피하 조직 위축 발생률 증가가 관찰되었다.
② 유전독성
클라스코테론은 복귀 돌연변이 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았으며, 체외 염색체 이상시험에서도 염색체 이상을 유발하지 않았다.
랫트에서 피하 주사로 투여한 클라스코테론은 500mg/kg 또는 1000mg/kg에서 골수의 소핵을 유도하지 않았으나, 2000mg/kg에서는 랫드 5마리 중 2마리에서 소핵이 약간 증가한 것으로 관찰되었다.
③ 생식·발생 독성
랫트를 대상으로 한 수태능 및 초기배 발생시험에서 최대 인체 권장용량(MRHD)의 163배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 착상 전 소실이 증가했고 수컷의 고환 정자 수 감소와 부고환 하부 정자 수 증가가 관찰되었다. 랫트의 교배 또는 수태능에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 최대 인체 권장용량(MRHD)의 33배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 발생에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
임신한 랫트를 대상으로 한 배·태자 발생시험에서 최대 인체 권장용량(MRHD)의 8배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 2마리(0.9%)에서 외부 및 내장 기형(측두 및 제3뇌실의 심한 확장, 얇은 피부, 작은 크기, 돌출된 혀)이 관찰되었다. 임신한 토끼를 대상으로 한 배·태자 발생시험에서 최대 인체 권장용량(MRHD)의 39배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 착상 후 소실 및 재흡수가 증가했으며, 모체 독성이나 태자 기형은 관찰되지 않았다. 최대 인체 권장용량(MRHD)의 12배를 피하투여 했을 때에는 발생독성이 관찰되지 않았다.
임신한 랫트를 대상으로 한 출생 전·후 발생 및 모체기능 시험에서 임신 6일부터 수유 20일까지 최대 인체 권장용량(MRHD)의 163배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 심각한 심각한 모체 또는 발생 독성이 관찰되지 않았다.
12세 이상 환자의 중등도 내지 중증 심상성 여드름의 국소 치료
환부를 깨끗하게 씻고 건조시킨 피부에 1일 2회, 아침과 저녁에 얇고 균일하게 바른다.
1회 권장 도포량은 최대 약 1g이다. 약 0.5g은 검지 손가락 끝부터 첫 번째 마디까지 손가락을 따라 짜낸 크림의 양이다.
1회 권장 도포량은 최대 약 1g이다. 약 0.5g은 검지 손가락 끝부터 첫 번째 마디까지 손가락을 따라 짜낸 크림의 양이다.
1. 다음 환자(부위)에는 투여하지 말 것.
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자
2) 상처, 찰과상, 습진성 또는 화상을 입은 피부
3) 눈, 입 또는 기타 점막
4) 임부(6. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조)
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
프로필렌글리콜에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자 (이 약은 프로필렌글리콜을 함유하고 있다.)
3. 이상반응
1) 두 건의 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 3상 임상시험에서 중등도에서 중증의 얼굴 여드름이 있는 12세 이상의 환자 1,421명에게 이 약 또는 위약(부형제)을 12주 동안 하루 2번 투여하였다. 임상시험 기간 동안 환자 중 1% 이상에서 보고된 약물 이상반응은 없었다. 12주 치료 기간 동안 국소 피부 반응(부종, 홍반/발적, 가려움증, 인설/건조증, 피부 위축, 따끔거림/화끈감, 붉은 튼살, 모세혈관확장증)이 관찰되었으며 위약으로 치료받은 환자의 비슷한 비율에서 발생하였다. 이 약으로 치료받은 환자의 1% 이상에서 보고된 국소 피부 반응은 다음 표에 나열하였다.
2) 임상시험 및 장기 안전성 연구에서 이 약의 투여 후 다음과 같은 이상반응이 관찰되었다.
대사 및 영양 장애: 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제, 고칼륨혈증 (11. 전문가를 위한 정보 항 참조)
생식 기관 및 유방 장애: 다낭성 난소, 무월경
4. 일반적 주의
1) 반드시 외용으로만 사용하며 눈, 입, 코 및 점막, 상처 부위에 닿지 않도록 한다. 닿은 경우 즉시 물로 잘 씻어낸다.
2) 이 약의 사용 중 또는 사용 후에 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제가 발생할 수 있다. 이 약의 사용 중 HPA 축 억제가 의심되는 경우, 투여 중단을 고려해야 한다.
임상시험에서 이 약의 투여 후 HPA 축 억제가 관찰되었다. 약동학 시험에서 모든 시험대상자는 치료 중단 후 4주 추적 관찰 시점에 정상적인 HPA 축 기능으로 회복되었다.(11. 전문가를 위한 정보 항 참조)
이 약의 전신 흡수를 증가시키는 조건에는 넓은 표면적에 대한 사용, 장기간 사용, 코르티코스테로이드 성분의 제제와 함께 사용 및 폐쇄 드레싱 사용이 포함된다. 소아 환자는 전신 독성에 더 취약할 수 있다.
3) 이 약은 국소 자극(부종, 홍반/발적, 가려움증, 각질/건조함, 피부 위축, 따끔거림/화끈감, 붉은 튼살, 모세혈관확장증)을 유발할 수 있다.(3. 이상반응 항 참조) 이 약은 잠재적으로 자극을 일으킬 수 있는 다른 국소 제품(약용 또는 연마성 비누 및 클렌저, 강한 건조 효과가 있는 비누 및 화장품, 고농도의 알코올, 수렴제, 향신료 또는 석회가 함유된 제품)과 함께 사용하지 않아야 한다.
5. 상호작용
1) 이 약의 약물 상호 작용 가능성을 평가하는 임상 연구는 수행되지 않았다.
2) 이 약을 HPA 축을 억제하는 것으로 알려진 다른 약물(예: 국소 또는 흡입 코르티코스테로이드)과 함께 사용할 때는 주의해야 한다.(11. 전문가를 위한 정보 항 참조)
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 이 약을 임부에 투여한 후 주요 선천적 결손, 유산 또는 산모나 태아에게 불리한 결과에 대한 약물 관련 위험을 평가한 자료는 없다. 비임상 생식·발생 독성시험 중 임신한 랫트와 토끼에게 기관 형성 기간 동안 이 약의 주성분(클라스코테론)을 최대 인체 권장용량(MRHD)의 각각 8배 또는 39배의 용량으로 피하 투여 시 랫트의 기형이 증가하고 토끼의 착상 후 손실 및 흡수가 증가했다.(11. 전문가를 위한 정보 항 참조)
2) 사람이나 동물의 모유에 이 약의 성분이나 그 대사산물이 존재하는지, 모유수유를 받는 유아에게 미치는 영향이나 모유 생산에 미치는 영향을 확인하기 위한 연구는 수행되지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
소아 환자는 성인보다 전신 독성에 더 취약할 수 있다.
12세 미만의 소아 여드름 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
최대 2주 동안 일일 권장 용량의 4∼6배 높은 용량으로 투여한 임상 2상 연구에서 12∼18세 청소년 환자 22명 중 2명(9%)에서 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제가 관찰되었다. 모든 시험대상자는 치료 중단 후 4주 추적 관찰 시점에 정상적인 HPA 축 기능을 회복하였다.
8. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험 중 65세 이상의 환자는 포함되지 않았다.
65세 이상의 여드름 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
9. 적용상의 주의
1) 이 약은 외용으로만 사용한다.
2) 이 약이 눈, 입, 코 부위나 점막부위에 접촉되지 않도록 주의하고 만일 접촉된 경우에는 즉시 물로 잘 씻어낸다.
3) 다른 부위에 대한 비의도적인 투여를 피하기 위하여 이 약을 도포한 후 손을 씻는다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.
2) 조제 후 25°C 이하에서 실온 보관하고, 얼리지 않는다. 사용하지 않은 제품은 조제후 180일 이나 최초 개봉 후 1개월 중 더 빠른 날짜에 폐기해야 한다.
3) 개봉 후 1개월이 지났을 경우에는 이 약을 사용하지 않는다.
11. 전문가를 위한 정보
1) 작용기전
이 약은 안드로겐 수용체 억제제이다. 여드름의 국소 치료를 위한 이 약의 작용기전은 알려져 있지 않다.
2) 약리학적 정보
① 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제
2건의 임상시험에서 성인(n=20), 12세 이상∼18세 미만 청소년(n=22) 및 9세 이상∼12세 미만 소아(n=27) 여드름 환자에게 이 약을 2주 동안 하루 2번 투여한 후 HPA 축 억제 영향을 평가하였다. 코신트로핀으로 부신 피질을 자극한 후 관찰한 혈청 코르티솔 농도로 평가한 HPA 축 억제(≤18μg/dL)는 성인에서 5%(1/20), 청소년에서 9%(2/22) 및 소아에서 8.7%(2/23)로 관찰되었다. 모든 시험대상자는 치료 중단 후 4주 추적 관찰 시점에 정상적인 HPA 축 기능을 회복하였다. 부신 억제 또는 관련 합병증의 임상적 징후 및 증상은 관찰되지 않았다.
② 고칼륨혈증
임상시험 중 12세 이상 환자에서 이 약을 투여한 환자의 3.6%(17/468), 위약(부형제)을 투여한 환자의 3.9%(4/103)에서 정상 칼륨 수치에서 상승된 수치로의 변화가 관찰되었다.
이 약을 9세 이상∼12세 미만 소아(n=27) 여드름 환자에게 권장 일일 용량보다 높은 용량(일일 권장 용량의 4∼6배)으로 2주 동안 하루 2번 투여한 임상시험에서 혈장 칼륨 수치의 증가는 33%(9/27)로 관찰되었다.
③ 심장 전기생리학
이 약은 최대 용량에서 관찰된 전신 노출량의 약 2배에서 임상적으로 유의미한 QT 간격 연장을 유도하지 않았다.
3) 약동학적 정보
① 흡수
중등도 내지 중증 여드름이 있는 성인 환자(n=20)에게 이 약 평균 약 6g을 2주 동안 하루 2번 투여한 후 관찰한 클라스코테론의 전신 농도는 5일 차에 항정상태에 도달하였다. 14일차 평균 ± SD 최대 혈장 농도(Cmax)는 4.5 ± 2.9ng/mL였으며, 투여 간격에 걸친 혈장 농도-시간 하의 평균 ± SD 면적(AUCτ)은 37.1 ± 22.3h*ng/mL였으며, 평균 ± SD 평균 혈장 농도(Cavg)는 3.1 ± 1.9 ng/mL였다.
② 분포
시험관 내(In vitro) 연구에서 클라스코테론의 혈장 단백질 결합은 클라스코테론의 농도와 무관하게 84∼89%이다.
③ 대사
이 약의 국소 치료 후, 클라스코테론의 주요 대사산물로 추정되는 코르텍솔론의 혈장 농도가 검출 가능했으며, 일반적으로 정량 하한치(0.5ng/mL)보다 낮거나 그와 유사하였다.
시험관 내 연구에서는 10 μmol/L 클라스코테론을 인간 냉동보존 간세포와 배양한 결과, 주요 대사산물로 추정되는 코르텍솔론과 접합 대사산물을 포함한 기타 미확인 대사산물이 관찰되었다.
④ 배설
이 약의 인체 내 배설은 명확하게 확립되지 않았다.
⑤ 특정 집단에서의 약동학
12세 이상∼18세 미만 청소년 여드름 환자(n=22)에서 이 약 평균 약 6g을 2주 동안 하루 2번 투여한 후 관찰한 클라스코테론의 전신 농도는 5일 차에 항정상태에 도달하였다. 청소년의 클라스코테론 전신 노출은 성인에서 관찰된 것과 유사하였다.
⑥ 약물 상호 작용
시험관 내 연구에서 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 또는 3A4에 대한 클라스코테론의 억제 영향을 관찰한 결과, IC50은 40μM 이상으로 관찰되었다.
시험관 내 연구에서 클라스코테론은 최대 50μM 까지 CYP 1A2, 2B6 또는 3A4를 유도하지 않았다.
이 약의 투여는 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 또는 3A4에 의해 대사되는 약물의 약동학에 임상적으로 의미있는 영향이 없을 것으로 예상된다.
4) 임상시험 정보
이 약은 두 건의 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 3상 임상시험에서 중등도에서 중증의 얼굴 여드름 환자에 대한 유효성 및 안전성을 평가하였다.
임상시험에는 얼굴 여드름이 있는 12세 이상의 환자 총 1421명이 등록되었으며, 이 약(n=709) 또는 위약(부형제, n=712)을 12주 동안 하루 2번 투여하였다. 12세 이상∼18세 미만의 청소년이 45.1%(n=641)이었고, 18세 이상의 성인이 54.9%(n=780)였다. 62%는 여성이었으며 91%는 백인이었다. 베이스라인 시점에 환자의 평균 염증성 병변 수는 42.4개, 평균 비염증성 병변 수는 61.4개였다. 베이스라인 시점의 연구자 종합 평가(IGA) 결과 환자의 83.3%는 중등증(IGA 3점)이었으며 16.7%(IGA 4점)가 중증이었다.
이 약의 유효성은 12주차에 각 치료군에서 베이스라인 대비 IGA가 최소 2점 감소하고 IGA 점수가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)인 피험자의 비율, 비염증성 및 염증성 병변의 절대적 변화 및 베이스라인 대비 변화율로 평가되었다.
5) 독성시험 정보
① 발암성
이 약(0.1%, 1% 또는 5%)은 랫트에서 2년간 국소 투여한 결과 발암성이 관찰되지 않았다. 비종양성 소견으로 1% 및 5% 크림을 투여받은 수컷 및 암컷에서 투여 부위의 피부 및 피하 조직 위축 발생률 증가가 관찰되었다.
② 유전독성
클라스코테론은 복귀 돌연변이 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았으며, 체외 염색체 이상시험에서도 염색체 이상을 유발하지 않았다.
랫트에서 피하 주사로 투여한 클라스코테론은 500mg/kg 또는 1000mg/kg에서 골수의 소핵을 유도하지 않았으나, 2000mg/kg에서는 랫드 5마리 중 2마리에서 소핵이 약간 증가한 것으로 관찰되었다.
③ 생식·발생 독성
랫트를 대상으로 한 수태능 및 초기배 발생시험에서 최대 인체 권장용량(MRHD)의 163배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 착상 전 소실이 증가했고 수컷의 고환 정자 수 감소와 부고환 하부 정자 수 증가가 관찰되었다. 랫트의 교배 또는 수태능에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 최대 인체 권장용량(MRHD)의 33배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 발생에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
임신한 랫트를 대상으로 한 배·태자 발생시험에서 최대 인체 권장용량(MRHD)의 8배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 2마리(0.9%)에서 외부 및 내장 기형(측두 및 제3뇌실의 심한 확장, 얇은 피부, 작은 크기, 돌출된 혀)이 관찰되었다. 임신한 토끼를 대상으로 한 배·태자 발생시험에서 최대 인체 권장용량(MRHD)의 39배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 착상 후 소실 및 재흡수가 증가했으며, 모체 독성이나 태자 기형은 관찰되지 않았다. 최대 인체 권장용량(MRHD)의 12배를 피하투여 했을 때에는 발생독성이 관찰되지 않았다.
임신한 랫트를 대상으로 한 출생 전·후 발생 및 모체기능 시험에서 임신 6일부터 수유 20일까지 최대 인체 권장용량(MRHD)의 163배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 심각한 심각한 모체 또는 발생 독성이 관찰되지 않았다.
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자
2) 상처, 찰과상, 습진성 또는 화상을 입은 피부
3) 눈, 입 또는 기타 점막
4) 임부(6. 임부 및 수유부에 대한 투여 항 참조)
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
프로필렌글리콜에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자 (이 약은 프로필렌글리콜을 함유하고 있다.)
3. 이상반응
1) 두 건의 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 3상 임상시험에서 중등도에서 중증의 얼굴 여드름이 있는 12세 이상의 환자 1,421명에게 이 약 또는 위약(부형제)을 12주 동안 하루 2번 투여하였다. 임상시험 기간 동안 환자 중 1% 이상에서 보고된 약물 이상반응은 없었다. 12주 치료 기간 동안 국소 피부 반응(부종, 홍반/발적, 가려움증, 인설/건조증, 피부 위축, 따끔거림/화끈감, 붉은 튼살, 모세혈관확장증)이 관찰되었으며 위약으로 치료받은 환자의 비슷한 비율에서 발생하였다. 이 약으로 치료받은 환자의 1% 이상에서 보고된 국소 피부 반응은 다음 표에 나열하였다.
|
|
윈레비크림 n = 674a(%) |
위약 n = 656a(%) |
|
홍반/발적 |
82 (12.2) |
101 (15.4) |
|
인설/건조증 |
71 (10.5) |
68 (10.4) |
|
가려움증 |
52 (7.7) |
54 (8.2) |
|
따끔거림/화끈감 |
28 (4.2) |
28 (4.3) |
|
부종 |
24 (3.6) |
23 (3.5) |
|
붉은 튼살 |
17 (2.5) |
10 (1.5) |
|
피부 위축 |
11 (1.6) |
17 (2.6) |
|
모세혈관확장증 |
8 (1.2) |
12 (1.8) |
|
a 백분율을 계산하기 위한 분모는 이 약으로 치료받은 피험자 709명 중 674명, 위약으로 치료받은 피험자 712명 중 656명으로, 1일차 이후 국소 피부 반응 결과가 보고되었다. | ||
대사 및 영양 장애: 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제, 고칼륨혈증 (11. 전문가를 위한 정보 항 참조)
생식 기관 및 유방 장애: 다낭성 난소, 무월경
4. 일반적 주의
1) 반드시 외용으로만 사용하며 눈, 입, 코 및 점막, 상처 부위에 닿지 않도록 한다. 닿은 경우 즉시 물로 잘 씻어낸다.
2) 이 약의 사용 중 또는 사용 후에 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제가 발생할 수 있다. 이 약의 사용 중 HPA 축 억제가 의심되는 경우, 투여 중단을 고려해야 한다.
임상시험에서 이 약의 투여 후 HPA 축 억제가 관찰되었다. 약동학 시험에서 모든 시험대상자는 치료 중단 후 4주 추적 관찰 시점에 정상적인 HPA 축 기능으로 회복되었다.(11. 전문가를 위한 정보 항 참조)
이 약의 전신 흡수를 증가시키는 조건에는 넓은 표면적에 대한 사용, 장기간 사용, 코르티코스테로이드 성분의 제제와 함께 사용 및 폐쇄 드레싱 사용이 포함된다. 소아 환자는 전신 독성에 더 취약할 수 있다.
3) 이 약은 국소 자극(부종, 홍반/발적, 가려움증, 각질/건조함, 피부 위축, 따끔거림/화끈감, 붉은 튼살, 모세혈관확장증)을 유발할 수 있다.(3. 이상반응 항 참조) 이 약은 잠재적으로 자극을 일으킬 수 있는 다른 국소 제품(약용 또는 연마성 비누 및 클렌저, 강한 건조 효과가 있는 비누 및 화장품, 고농도의 알코올, 수렴제, 향신료 또는 석회가 함유된 제품)과 함께 사용하지 않아야 한다.
5. 상호작용
1) 이 약의 약물 상호 작용 가능성을 평가하는 임상 연구는 수행되지 않았다.
2) 이 약을 HPA 축을 억제하는 것으로 알려진 다른 약물(예: 국소 또는 흡입 코르티코스테로이드)과 함께 사용할 때는 주의해야 한다.(11. 전문가를 위한 정보 항 참조)
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 이 약을 임부에 투여한 후 주요 선천적 결손, 유산 또는 산모나 태아에게 불리한 결과에 대한 약물 관련 위험을 평가한 자료는 없다. 비임상 생식·발생 독성시험 중 임신한 랫트와 토끼에게 기관 형성 기간 동안 이 약의 주성분(클라스코테론)을 최대 인체 권장용량(MRHD)의 각각 8배 또는 39배의 용량으로 피하 투여 시 랫트의 기형이 증가하고 토끼의 착상 후 손실 및 흡수가 증가했다.(11. 전문가를 위한 정보 항 참조)
2) 사람이나 동물의 모유에 이 약의 성분이나 그 대사산물이 존재하는지, 모유수유를 받는 유아에게 미치는 영향이나 모유 생산에 미치는 영향을 확인하기 위한 연구는 수행되지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
소아 환자는 성인보다 전신 독성에 더 취약할 수 있다.
12세 미만의 소아 여드름 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
최대 2주 동안 일일 권장 용량의 4∼6배 높은 용량으로 투여한 임상 2상 연구에서 12∼18세 청소년 환자 22명 중 2명(9%)에서 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제가 관찰되었다. 모든 시험대상자는 치료 중단 후 4주 추적 관찰 시점에 정상적인 HPA 축 기능을 회복하였다.
8. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험 중 65세 이상의 환자는 포함되지 않았다.
65세 이상의 여드름 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
9. 적용상의 주의
1) 이 약은 외용으로만 사용한다.
2) 이 약이 눈, 입, 코 부위나 점막부위에 접촉되지 않도록 주의하고 만일 접촉된 경우에는 즉시 물로 잘 씻어낸다.
3) 다른 부위에 대한 비의도적인 투여를 피하기 위하여 이 약을 도포한 후 손을 씻는다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.
2) 조제 후 25°C 이하에서 실온 보관하고, 얼리지 않는다. 사용하지 않은 제품은 조제후 180일 이나 최초 개봉 후 1개월 중 더 빠른 날짜에 폐기해야 한다.
3) 개봉 후 1개월이 지났을 경우에는 이 약을 사용하지 않는다.
11. 전문가를 위한 정보
1) 작용기전
이 약은 안드로겐 수용체 억제제이다. 여드름의 국소 치료를 위한 이 약의 작용기전은 알려져 있지 않다.
2) 약리학적 정보
① 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 억제
2건의 임상시험에서 성인(n=20), 12세 이상∼18세 미만 청소년(n=22) 및 9세 이상∼12세 미만 소아(n=27) 여드름 환자에게 이 약을 2주 동안 하루 2번 투여한 후 HPA 축 억제 영향을 평가하였다. 코신트로핀으로 부신 피질을 자극한 후 관찰한 혈청 코르티솔 농도로 평가한 HPA 축 억제(≤18μg/dL)는 성인에서 5%(1/20), 청소년에서 9%(2/22) 및 소아에서 8.7%(2/23)로 관찰되었다. 모든 시험대상자는 치료 중단 후 4주 추적 관찰 시점에 정상적인 HPA 축 기능을 회복하였다. 부신 억제 또는 관련 합병증의 임상적 징후 및 증상은 관찰되지 않았다.
② 고칼륨혈증
임상시험 중 12세 이상 환자에서 이 약을 투여한 환자의 3.6%(17/468), 위약(부형제)을 투여한 환자의 3.9%(4/103)에서 정상 칼륨 수치에서 상승된 수치로의 변화가 관찰되었다.
이 약을 9세 이상∼12세 미만 소아(n=27) 여드름 환자에게 권장 일일 용량보다 높은 용량(일일 권장 용량의 4∼6배)으로 2주 동안 하루 2번 투여한 임상시험에서 혈장 칼륨 수치의 증가는 33%(9/27)로 관찰되었다.
③ 심장 전기생리학
이 약은 최대 용량에서 관찰된 전신 노출량의 약 2배에서 임상적으로 유의미한 QT 간격 연장을 유도하지 않았다.
3) 약동학적 정보
① 흡수
중등도 내지 중증 여드름이 있는 성인 환자(n=20)에게 이 약 평균 약 6g을 2주 동안 하루 2번 투여한 후 관찰한 클라스코테론의 전신 농도는 5일 차에 항정상태에 도달하였다. 14일차 평균 ± SD 최대 혈장 농도(Cmax)는 4.5 ± 2.9ng/mL였으며, 투여 간격에 걸친 혈장 농도-시간 하의 평균 ± SD 면적(AUCτ)은 37.1 ± 22.3h*ng/mL였으며, 평균 ± SD 평균 혈장 농도(Cavg)는 3.1 ± 1.9 ng/mL였다.
② 분포
시험관 내(In vitro) 연구에서 클라스코테론의 혈장 단백질 결합은 클라스코테론의 농도와 무관하게 84∼89%이다.
③ 대사
이 약의 국소 치료 후, 클라스코테론의 주요 대사산물로 추정되는 코르텍솔론의 혈장 농도가 검출 가능했으며, 일반적으로 정량 하한치(0.5ng/mL)보다 낮거나 그와 유사하였다.
시험관 내 연구에서는 10 μmol/L 클라스코테론을 인간 냉동보존 간세포와 배양한 결과, 주요 대사산물로 추정되는 코르텍솔론과 접합 대사산물을 포함한 기타 미확인 대사산물이 관찰되었다.
④ 배설
이 약의 인체 내 배설은 명확하게 확립되지 않았다.
⑤ 특정 집단에서의 약동학
12세 이상∼18세 미만 청소년 여드름 환자(n=22)에서 이 약 평균 약 6g을 2주 동안 하루 2번 투여한 후 관찰한 클라스코테론의 전신 농도는 5일 차에 항정상태에 도달하였다. 청소년의 클라스코테론 전신 노출은 성인에서 관찰된 것과 유사하였다.
⑥ 약물 상호 작용
시험관 내 연구에서 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 또는 3A4에 대한 클라스코테론의 억제 영향을 관찰한 결과, IC50은 40μM 이상으로 관찰되었다.
시험관 내 연구에서 클라스코테론은 최대 50μM 까지 CYP 1A2, 2B6 또는 3A4를 유도하지 않았다.
이 약의 투여는 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 또는 3A4에 의해 대사되는 약물의 약동학에 임상적으로 의미있는 영향이 없을 것으로 예상된다.
4) 임상시험 정보
이 약은 두 건의 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 3상 임상시험에서 중등도에서 중증의 얼굴 여드름 환자에 대한 유효성 및 안전성을 평가하였다.
임상시험에는 얼굴 여드름이 있는 12세 이상의 환자 총 1421명이 등록되었으며, 이 약(n=709) 또는 위약(부형제, n=712)을 12주 동안 하루 2번 투여하였다. 12세 이상∼18세 미만의 청소년이 45.1%(n=641)이었고, 18세 이상의 성인이 54.9%(n=780)였다. 62%는 여성이었으며 91%는 백인이었다. 베이스라인 시점에 환자의 평균 염증성 병변 수는 42.4개, 평균 비염증성 병변 수는 61.4개였다. 베이스라인 시점의 연구자 종합 평가(IGA) 결과 환자의 83.3%는 중등증(IGA 3점)이었으며 16.7%(IGA 4점)가 중증이었다.
이 약의 유효성은 12주차에 각 치료군에서 베이스라인 대비 IGA가 최소 2점 감소하고 IGA 점수가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)인 피험자의 비율, 비염증성 및 염증성 병변의 절대적 변화 및 베이스라인 대비 변화율로 평가되었다.
|
유효성 평가변수 |
임상시험 1 |
임상시험 2 | ||
|
윈레비크림 N=342 |
위약 N=350 |
윈레비크림 N=367 |
위약 N=362 | |
|
IGA 성공 환자a | ||||
|
비율 |
18.8% |
8.7% |
20.9% |
6.6% |
|
위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
10.1% (4.1%, 16.0%) |
14.3% (8.9%, 19.7%) | ||
|
비염증성 병변 수 | ||||
|
베이스라인 대비 평균 감소량 |
20.4 |
13.0 |
19.5 |
10.8 |
|
위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
7.3 (3.5, 11.1) |
8.7 (4.5, 12.4) | ||
|
베이스라인 대비 평균 감소율 |
32.6% |
21.8% |
29.6% |
15.7% |
|
위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
10.8% (3.9%, 17.6%) |
13.8% (7.5%, 20.1%) | ||
|
염증성 병변 수 | ||||
|
베이스라인 대비 평균 감소량 |
19.3 |
15.4 |
20.1 |
12.6 |
|
위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
3.9 (1.3, 6.5) |
7.5 (5.2, 9.9) | ||
|
베이스라인 대비 평균 감소율 |
44.6% |
36.3% |
47.1% |
29.7% |
|
위약군 대비 차이 (95% 신뢰구간) |
8.3% (2.2%, 14.4%) |
17.5% (11.8%, 23.1%) | ||
|
a IGA 성공은 베이스라인과 비교하여 IGA가 최소 2점 감소하고 IGA 점수가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)인 것으로 정의되었다. | ||||
① 발암성
이 약(0.1%, 1% 또는 5%)은 랫트에서 2년간 국소 투여한 결과 발암성이 관찰되지 않았다. 비종양성 소견으로 1% 및 5% 크림을 투여받은 수컷 및 암컷에서 투여 부위의 피부 및 피하 조직 위축 발생률 증가가 관찰되었다.
② 유전독성
클라스코테론은 복귀 돌연변이 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았으며, 체외 염색체 이상시험에서도 염색체 이상을 유발하지 않았다.
랫트에서 피하 주사로 투여한 클라스코테론은 500mg/kg 또는 1000mg/kg에서 골수의 소핵을 유도하지 않았으나, 2000mg/kg에서는 랫드 5마리 중 2마리에서 소핵이 약간 증가한 것으로 관찰되었다.
③ 생식·발생 독성
랫트를 대상으로 한 수태능 및 초기배 발생시험에서 최대 인체 권장용량(MRHD)의 163배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 착상 전 소실이 증가했고 수컷의 고환 정자 수 감소와 부고환 하부 정자 수 증가가 관찰되었다. 랫트의 교배 또는 수태능에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 최대 인체 권장용량(MRHD)의 33배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 발생에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
임신한 랫트를 대상으로 한 배·태자 발생시험에서 최대 인체 권장용량(MRHD)의 8배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 2마리(0.9%)에서 외부 및 내장 기형(측두 및 제3뇌실의 심한 확장, 얇은 피부, 작은 크기, 돌출된 혀)이 관찰되었다. 임신한 토끼를 대상으로 한 배·태자 발생시험에서 최대 인체 권장용량(MRHD)의 39배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 착상 후 소실 및 재흡수가 증가했으며, 모체 독성이나 태자 기형은 관찰되지 않았다. 최대 인체 권장용량(MRHD)의 12배를 피하투여 했을 때에는 발생독성이 관찰되지 않았다.
임신한 랫트를 대상으로 한 출생 전·후 발생 및 모체기능 시험에서 임신 6일부터 수유 20일까지 최대 인체 권장용량(MRHD)의 163배에 해당하는 클라스코테론을 피하투여 했을 때 심각한 심각한 모체 또는 발생 독성이 관찰되지 않았다.