효능 · 효과

만 19세 이상 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(corrugator muscle) 그리고/또는 눈살근(procerus muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간 주름의 일시적 개선

용법 · 용량

0.9% 무보존제 멸균식염수로 100U/2.5 mL(4U/0.1mL)가 되도록 희석한다.

30게이지 주사바늘을 사용하여 각 눈썹 주름근(corrugator)의 두곳과 눈살근(procerus muscle)의 한 곳 총 5개 부위에 4U/0.1mL씩 총 20U/0.5mL을 근육주사(IM)한다.

(아래 그림 참고)

A. 눈썹주름근의 중앙(middle of corrugator supercilii muscle); B. 안쪽 눈썹주름근(medial corrugator supercilii muscle); C. 눈살근(procerus muscle)

눈꺼풀처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 환자에서는 위눈꺼풀올림근(levator palpebrae superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹중앙에 주사할 때는 눈주변 상연으로부터 최소 1cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다.

이 약 투여 시 혈관에 투여하지 않도록 주의하여야 하며, 눈주변 가장자리 밑의 삼출을 막기 위해서 주사 전 엄지 또는 검지를 눈주변 가장자리 아래에 단단하게 놓는다. 주사하는 동안 바늘은 위쪽 중간을 향해야 하며, 주입 용량을 정확하게 해야 한다.

눈썹주름근(Corrugator muscle)과 눈둘레근(Orbicularis oculi muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간얼굴주름을 만든다. 눈살근(Procerus muscle)과 눈썹내림근육(depressor supecilii muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.

미간 주름 개선에 대한 안전성 및 유효성은 단회 투여 후 16주간 평가되었다. 잦은 빈도의 이 약의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았다.

사용상의 주의사항

만 19세 이상 65세 이하의 성인에 있어서 눈썹주름근(corrugator muscle) 그리고/또는 눈살근(procerus muscle) 활동과 관련된 중등증 내지 중증의 심한 미간 주름의 일시적 개선

0.9% 무보존제 멸균식염수로 100U/2.5 mL(4U/0.1mL)가 되도록 희석한다.

30게이지 주사바늘을 사용하여 각 눈썹 주름근(corrugator)의 두곳과 눈살근(procerus muscle)의 한 곳 총 5개 부위에 4U/0.1mL씩 총 20U/0.5mL을 근육주사(IM)한다.

(아래 그림 참고)

A. 눈썹주름근의 중앙(middle of corrugator supercilii muscle); B. 안쪽 눈썹주름근(medial corrugator supercilii muscle); C. 눈살근(procerus muscle)

눈꺼풀처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 환자에서는 위눈꺼풀올림근(levator palpebrae superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹중앙에 주사할 때는 눈주변 상연으로부터 최소 1cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다.

이 약 투여 시 혈관에 투여하지 않도록 주의하여야 하며, 눈주변 가장자리 밑의 삼출을 막기 위해서 주사 전 엄지 또는 검지를 눈주변 가장자리 아래에 단단하게 놓는다. 주사하는 동안 바늘은 위쪽 중간을 향해야 하며, 주입 용량을 정확하게 해야 한다.

눈썹주름근(Corrugator muscle)과 눈둘레근(Orbicularis oculi muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간얼굴주름을 만든다. 눈살근(Procerus muscle)과 눈썹내림근육(depressor supecilii muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.

미간 주름 개선에 대한 안전성 및 유효성은 단회 투여 후 16주간 평가되었다. 잦은 빈도의 이 약의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았다.

1. 경고

이 약의 유효성분은 보툴리눔균에 의해 생산되는 보툴리눔 독소 A형이므로 사용상의 주의를 숙지하고 용법    ◦용량을 엄수 하여야 한다. 이 약을 투여하는 의사는 관련된 신경근과 안와의 해부학적 구조, 이전 수술에 의한 해부학적 변화, 표준근전도기법에 대해 충분히 이해하고 있어야 한다. 권장되는 투여량과 투여횟수를 초과해서는 안 된다.

가. 독소 효과의 원거리 확산

보툴리눔 독소가 주사 부위에서 다른 부위로 퍼져 보툴리눔 중독을 일으킬 수 있다. 급격한 근력 쇠약, 원기 상실, 겹보임, 흐린 시야와 눈꺼풀 처짐과 같은 증상이 발생할 수 있다.

나. 과민반응

다른 보툴리눔 독소제제에서 심각하거나 즉각적인 과민반응들이 드물게 보고되었다. 이러한 반응들은 아나필락시스, 혈청병, 두드러기, 연조직의 부기, 호흡곤란이었다. 아나필락시스의 한 예는 용제로써 리도카인을 사용한 경우로 원인물질이 신뢰성 있게 규명되지는 않았다. 이 약 투여 후 이러한 반응이 일어날 경우 투여를 중지하고 적절한 조치를 취하여야 한다.

다. 신경근질환이 있는 경우

말초운동신경질환(예, 근위축성측색경화증, 운동신경병) 또는 신경근접합질환(예, 중증근무력증, Lambert   ‑Eaton 증후군)의 환자에서 보툴리눔 독소 제제의 통상적인 용량으로 심한 삼킴곤란과 호흡저하를 포함한 현저한 전신반응이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 다른 보툴리눔 독소 제제의 임상문헌에 의하면 알고 있거나 인지하지 못한 신경근질환자에게 보툴리눔 독소를 투여시 통상적인 용량의 전신 효과에 심한 과민반응을 보였다는 보고가 드물게 제기되었다. 이들 경우에서 몇몇은 삼킴곤란이 수개월간 지속되어 위영양관을 필요로 하였다.

라. 다른 보툴리눔 독소 제제의 투여로 부정맥과 심근경색을 포함한 심혈관계의 이상사례가 보고되었고 몇몇은 치명적이었다. 이들 중 몇몇은 기존에 심혈관계질환을 포함한 위험요인을 갖고 있었다.

마. 상호대체 불가능

보툴리눔 독소 제제마다 독소 함유량이 다를 수 있으므로 한 제품의 단위(unit)는 다른 제품의 단위로 변환될 수 없다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

가. 이 약의 성분에 과민증을 가진 환자

나. 전신성 신경근접합부 장애를 가진 환자(중증근무력증, Lambert   ‑Eaton 증후군, 근위축성측색경화증 등)

다. 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

라. 주사예정부위에 감염이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중 투여할 것

가. 근이완제(염화투보쿠라린, 단트롤렌나트륨 등)를 투여 중인 환자    ‑ 근이완작용이 증강될 우려가 있다.

나. 염산스펙티노마이신, 아미노글리코시드계 항생제(황산겐타마이신, 황산네오마이신 등), 폴리펩티드계 항생제(황산폴리믹신B 등), 테트라사이클린계 항생제, 린코마이신(lincosamides)계 항생제, 근이완제(바클로펜 등), 항콜린제(브롬화부틸스코폴라민, 염산트리헥시페니딜 등), 벤조디아제핀계 및 이와 유사한 약제(디아제팜, 에티졸람 등), 벤자미드계 약제(염산티아프리드, 설피리드 등) 등의 근이완작용을 가진 약물을 투여 중인 환자    ‑ 근이완작용이 증강될 우려가 있다.

4. 이상사례

가. 일반사항

다른 보툴리눔 독소로 치료 후 때때로 삼킴곤란, 폐렴 그리고/또는 심각한 무기력 또는 아나필락시스와 관련이 있는 사망이 드물게 보고되었다.

또한 때로는 치명적인 결과에 이르기도 하는 부정맥이나 심근경색을 포함한 심혈관계 이상사례가 드물게 보고되었다. 이러한 이상사례와 보툴리눔독소와의 정확한 인과관계는 확인되지 않았다.

다른 보툴리눔 독소 제제에서 다음과 같은 이상사례가 보고된 바 있으며, 보툴리눔 독소와의 연관성은 불명(unknown) 이었다. : 피부발진(여러모양의 붉은 반점, 두드러기, 건선형발진을 포함), 가려움증, 알러지 반응

일반적으로 주사 후 일주일이내에 약물이상반응이 나타나며 통상 일과성이지만 수개월간 지속될 수 있다.

주사와 관련하여 국소 통증, 압통, 타박상, 주사부위 당김, 주사부위 부기, 주사부위 열감, 주사부위 및 근린 근육의 긴장항진이 발생할 수 있다. 주사부위의 국소적 쇠약은 보툴리눔 독소의 예측된 약리작용을 반영한 것이다. 그러나 인접한 근육의 쇠약은 독소가 퍼짐에 기인할 수 있다.

나. 미간 주름

이 약은 만 19세 이상 65세 이하의 중등증 또는 중증의 미간주름을 가진 290명을 대상으로 다기관에서 이중 눈가림, 무작위배정, 활성대조로 안전성이 평가되었다. (이 약 145명, 대조약 145명).

인과관계에 상관없이 발현된 이상사례는 이 약을 투여한 시험군에서 10.34%(15/145명, 22건), 대조약을 투여한 대조군에서 15.86%(23/145명, 30건) 발현하였다. 또한, 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 시험군에서 3.45%(5/145명, 5건), 대조군에서 2.07%(3/145명, 3건) 발현되었다. 대부분의 이상사례는 경증 또는 중등증이었으며, 중증으로 평가된 이상사례는 없었다. 이 약 시험군에서 중대한 이상사례(SAE)는 없었다. 대조군에서 발현된 중대한 이상사례는 1.38%(2/145명, 2건)이었으나 약물 이상반응은 아니었다.

이 약의 이상사례 및 약물이상반응의 발현빈도는 다음 표와 같으며 발현빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 흔하게(1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게(0.1% 이상, 1% 미만)

<표> 미간주름 개선 3상 임상시험에서 이 약 시험군(145명)에서 보고된 이상사례 및 약물이상반응

발현빈도	기관계 대분류	이상사례 (15/145명, 22건)	약물이상반응 (5/145명, 5건)
흔하게 (1% 이상 10% 미만)	각종 신경계 장애	두통[4.14%(6/145명, 6건)], 어지러움[1.38%(2/145명)]	두통[2.76%(4/145명)]
흔하지 않게 (0.1% 이상 1% 미만)	감염 및 기생충 감염	외이관의 농양[0.69%(1/145명)], 맥립종[0.69%(1/145명)], 치주염[0.69%(1/145명)], 질 감염[0.69%(1/145명)]
	손상, 중독 및 시술 합병증	근육 염좌[0.69%(1/145명)], 열 화상[0.69%(1/145명)], 치아 골절[0.69%(1/145명)]
	각종 위장관 장애	충치[0.69%(1/145명)]
	피부 및 피하 조직 장애	기미[0.69%(1/145명)], 여드름[0.69%(1/145명)]	기미[0.69%(1/145명)]
	각종 눈 장애	눈 건조[0.69%(1/145명)], 눈 종창[0.69%(1/145명)]
	귀 및 미로 장애	감각 신경 난청[0.69%(1/145명)]
	대사 및 영양 장애	고지혈증[0.69%(1/145명)]

†MedDRA(v24.0)

5. 일반적 주의

가. 이 약은 사람혈액에서 유래한 사람알부민을 함유하고 있다.

사람 혈액 또는 혈장에서 제조된 의약품을 투여할 때 전염성 물질의 전이로 인한 감염질환은 완전히 배제할 수 없다. 이 사항은 역시 지금까지 알려지지 않은 병원물질에 해당될 수 있다. 이러한 감염물질의 전염의 위험을 감소시키기 위해 제조공정중에서 적절한 측정법을 사용하여 공여자나 공여부위의 선별이 시행됨과 더불어 감염물질의 제거 및/또는 불활성화시키는 과정이 포함되어 있다.

나. 치료하는 질병 자체에 기인하여 기계조작이나 운전능력에 대한 이 약의 효과는 예견할 수 없다.

다. 미간 주름

주사부위에 염증성 피부 문제가 있거나, 현저한 안면 불균형, 눈꺼풀처짐, 과도한 피부이완증, 깊은 피부 흉터, 두꺼운 지성피부 또는 물리적으로 미간 주름을 폈을때 주름이 줄어들지 않는 경우 등에는, 이러한 환자들이 제 3상 임상시험에서 제외되었으므로, 주의를 주어야 한다.

이 약의 주사 간격은 3개월 보다 더 빈번해서는 안되며, 최소 유효 용량을 사용하여야 한다.

6. 상호작용

가. 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 근육   ▪신경전달을 방해하는 약물(투보쿠라린계 근이완제)와 병용시 보툴리눔 독소제제의 약효가 증가한다. 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 스펙티노마이신(spectinomycin)과의 계속적인 병용은 금기이다.

이 약 투여환자에 폴리믹신(polymyxin), 테트라사이클린(tetracycline), 린코마이신(lincomycin)의 사용은 신중히 한다.

나. 다른 보툴리눔 신경독소혈청형을 동시 또는 수개월 내에 투여한 경우의 효과는 알려지지 않았다. 이전에 투여한 보툴리눔 독소의 효과가 사라지기 전에 다른 보툴리눔 독소를 투여한 경우 근신경쇠약이 과도하게 악화될 수 있다.

다. 다른 보툴리눔 독소제제 투여 후 항콜린제의 사용은 잠재적으로 전신적 항콜린 작용을 증가시킬 수도 있다.

7. 임부, 수유부에 대한 투여

이 약의 임부에 대한 적절하고 잘 대조된 연구는 없다. 이 약에 대한 임신한 랫드와 토끼를 대상으로 수행한 배   ▪태자 발생 독성시험에서 랫드는 기관발생기(임신 6~15일) 동안 0.16, 0.4, 1U/kg/일 의 용량으로 매일 근육 투여 시 모체에서 투여 부위인 양측 대퇴근의 왜소가 관찰되었으며, 1U/kg/일 투여군에서 보정체중(체중   ‑자궁무게)의 유의한 감소가 관찰되었으나 경미하였다. 태자에서는 1U/kg/일 투여군에서 전체 태자 및 암컷 태자의 평균 체중이 유의하게 낮았다. 임신한 토끼의 기관 발생기(임신 6~18일) 동안 0.0375, 0.075, 0.15U/kg/일 의 용량으로 매일 근육 투여 시 0.15U/kg/일 투여군 모체에서 유산 동물이 1례 관찰되었다(임신 26일). 유산동물에서 체중감소 및 사료섭취량 감소가 관찰되었고, 부검 시 위 내 헤어볼이 차있는 소견이 관찰되었다. 배태자 발생에 대한 독성 영향은 관찰되지 않았다.

본 약물이 유즙중에 분비되는지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 유즙중에 분비되므로 수유부에 투여시 세심히 관찰해야 한다.

이 약물 투여 후 임신 시, 환자에게 랫드와 토끼에서 관찰된 독성을 알려야 한다.

8. 소아에 대한 투여

이 약은 만 19세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

이 약은 65세 이상의 노인에서 이 약을 사용할 때의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.

10. 발암성, 돌연변이 유발성, 최기형성, 동물독성

동물 및 임상에서 발암성, 돌연변이 유발성, 기형 유발성에 대한 평가는 수행되지 않았다.

11. 적용상의 주의

건조된 이 약을 용해시키기 위해서는 보존제 사용 없이 멸균 생리식염수를 사용한다. 0.9% 염화나트륨주사가 추천되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기에 적당량의 희석액을 넣는다. 이 약에 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 발생하면 변성되므로 바이알에 희석액을 서서히 넣는다. 진공 상태의 바이알 안으로 희석액이 빨려 들어가지 않았을 경우 이 바이알은 폐기해야 한다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해 후 24시간 내에 투여하도록 한다. 희석된 액은 냉장상태(2~8℃)에서 보관한다. 이 약을 용해시켰을 때 무색투명하고 이물질이 보이지 않아야 한다. 비경구 적용제제는 투여 전 이물질 혼입 및 변색 여부를 주의하여 검사해야 한다. 이 약과 희석액에 방부제가 함유되어 있지 않으므로 1바이알을 1명의 환자에게만 사용하도록 한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

개봉되지 않은 이 약은 냉장보관(2~8℃)해야 한다. 용해시킨 이 약은 24시간 동안 냉장보관(2~8℃)할 수 있다.

유효기간이 지난 바이알을 포함한 모든 바이알 또는 제품과 직접 접촉한 용품은 의료폐기물로 폐기되어야 한다. 독소의 불활성화가 필요한 경우(예. 유출) 의료폐기물로 폐기전 희석된 hypochlorite (0.5 또는 1%)를 사용하는 것이 추천된다.

13. 환자를 위한 정보

이 약의 효과와 위험에 관한 어떤 우려는 의사와 상담한다. 이상사례의 징후나 증상에 주의를 기울인다. 치료 후 삼키기나 말하기에 곤란을 겪거나 호흡곤란, 근력약화를 경험하면 즉각적으로 의료적 도움을 구한다. 이상사례는 투여 후 몇 시간 내에 또는 수 주 후에 나타날 수 있다.

이 약은 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다. 치료용량 내에서 근육내에 주입되었을 때, 이 약은 화학적 신경제거 작용에 의해 국소적인 근육마비를 일으킨다. 근육이 화학적으로 탈신경되었을 때 근육은 쇠약해지고 접합부 외에 아세틸콜린 수용체를 발달시킬 수 있다. 신경이 새로 생기고 신경 자극이 근육에 다시 흐를 수 있어 '탈력감'이 가역적이라는 것을 증명하여 주고 있다.

보툴리눔 독소 A형에 대한 항체가 존재하면 보툴리눔 독소제제의 효과를 감소시킬 수 있다.

14. 전문가를 위한 정보

가. 약리작용 정보

이 약은 신경근접합부에서 신경전달물질인 아세틸콜린의 분비를 가역적으로 차단하여 근육의 이완성 마비를 나타낸다.

나. 임상시험정보

(3상 임상시험) 만 19세 이상 만 65세 이하의 성인 290명을 대상으로 다기관, 이중 눈가림, 무작위배정, 평행, 활성대조, 비열등성 시험으로 단회 투여 후 16주간 유효성이 평가되었다. 그 결과 투여 후 4주 시점의 시험자 현장 평가에 따른 인상 쓸 때의 미간주름 개선율(%)은 시험군에서 76.98%(107/139명), 대조군에서 77.37%(106/137명)로 나타났다. 두 투여군 간의 미간주름 개선율 차이(시험군   ‑대조군)는    ‑0.39%(95% 신뢰구간 CI [   ‑10.30, 9.51])으로 신뢰구간의 하한치가 사전에 정의한 비열등성 허용한계인    ‑15%보다 크므로 대조군 대비 시험군의 비 열등성을 입증했다.

다. 비임상 정보

암수 랫드의 반복 근육 투여 시에 대한 독성을 평가하고자 0.67, 2, 6U/kg 총 3개의 용량으로 4주간(주 1회), 총 5회 반복 근육 투여 독성 시험을 수행했고, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 0.67U/kg 로 평가되었다.

암수 게잡이 원숭이의 반복 근육 투여 시에 대한 독성을 평가하고자 5, 10(7.5), 20 U/kg 총 3개의 용량으로 4주간(주1회) 총 5회 반복 근육 투여 독성 시험을 수행했고, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(No Obsreved Adverse Effect Level, NOAEL)은 5U/kg 로 평가되었다.

14. 전문가를 위한 정보

가. 약리작용 정보

이 약은 신경근접합부에서 신경전달물질인 아세틸콜린의 분비를 가역적으로 차단하여 근육의 이완성 마비를 나타낸다.

나. 임상시험정보

(3상 임상시험) 만 19세 이상 만 65세 이하의 성인 290명을 대상으로 다기관, 이중 눈가림, 무작위배정, 평행, 활성대조, 비열등성 시험으로 단회 투여 후 16주간 유효성이 평가되었다. 그 결과 투여 후 4주 시점의 시험자 현장 평가에 따른 인상 쓸 때의 미간주름 개선율(%)은 시험군에서 76.98%(107/139명), 대조군에서 77.37%(106/137명)로 나타났다. 두 투여군 간의 미간주름 개선율 차이(시험군   ‑대조군)는    ‑0.39%(95% 신뢰구간(CI) [   ‑10.30, 9.51])으로 신뢰구간의 하한치가 사전에 정의한 비열등성 허용한계인    ‑15%보다 크므로 대조군 대비 시험군의 비열등성을 입증했다.

다. 비임상 정보

암수 랫드의 반복 근육 투여 시에 대한 독성을 평가하고자 0.67, 2, 6U/kg 총 3개의 용량으로 4주간(주 1회), 총 5회 반복 근육 투여 독성 시험을 수행했고, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 0.67U/kg로 평가되었다.

암수 게잡이 원숭이의 반복 근육 투여 시에 대한 독성을 평가하고자 5, 10(7.5), 20U/kg 총 3개의 용량으로 4주간(주 1회) 총 5회 반복 근육 투여 독성 시험을 수행했고, 독성학적 변화를 기준으로 최대무독성용량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 5U/kg로 평가되었다.