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| 성분 / 함량 | 동일성분 의약품 | |||
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단일 / 복합 | ||
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| 의약품심사결과 | [신약] 아렉스비주[호흡기세포융합바이러스백신(유전자재조합)] 정보공개용 허가보고서(최종)_아렉스비주[호흡기세포융합바이러스백신(유전자재조합)]202505.pdf | |||
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| ATC 코드 | ||||
| 식약처 분류 | ||||
| KPIC 약효분류 |
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| 제품설명서 | 보 기 ( 2017-10-10 게시 ) | |||
| 의약품안전성 정보(DUR) |
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| 포장단위 (식약처 기준) |
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| 저장방법 | ||||
사용자GNB바
컨텐츠
의약품 상세정보
허가정보 ∙ 복약정보
효능 · 효과
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다음에서의 호흡기세포융합바이러스(RSV; Respiratory Syncytial Virus)에 의한 하기도 질환(LRTD)의 예방
‑ 50세 이상 59세 이하의 성인 중 RSV로 인한 LRTD의 위험이 증가한 사람
용법 · 용량
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1. 투여 일정 및 용량이 백신은 1회 0.5 mL 투여한다.
근육주사로만 투여하며, 삼각근에 투여하는 것을 권장한다.
이 백신은 분말(항원)이 들어있는 바이알과 현탁액(면역증강제)이 들어있는 바이알로 제공된다. 이 백신의 구성품인 분말과 현탁액은 반드시 투여 전에 재구성되어야 한다.
투여 전 재구성 방법은 사용상의 주의사항의 9. 적용상의 주의 항을 참고한다.
사용상의 주의사항
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제조 · 수입사
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다음에서의 호흡기세포융합바이러스(RSV; Respiratory Syncytial Virus)에 의한 하기도 질환(LRTD)의 예방
‑ 60세 이상 성인
‑ 50세 이상 59세 이하의 성인 중 RSV로 인한 LRTD의 위험이 증가한 사람
‑ 60세 이상 성인
‑ 50세 이상 59세 이하의 성인 중 RSV로 인한 LRTD의 위험이 증가한 사람
1. 투여 일정 및 용량이 백신은 1회 0.5 mL 투여한다.
2. 투여 방법
근육주사로만 투여하며, 삼각근에 투여하는 것을 권장한다.
이 백신은 분말(항원)이 들어있는 바이알과 현탁액(면역증강제)이 들어있는 바이알로 제공된다. 이 백신의 구성품인 분말과 현탁액은 반드시 투여 전에 재구성되어야 한다.
투여 전 재구성 방법은 사용상의 주의사항의 9. 적용상의 주의 항을 참고한다.
2. 투여 방법
근육주사로만 투여하며, 삼각근에 투여하는 것을 권장한다.
이 백신은 분말(항원)이 들어있는 바이알과 현탁액(면역증강제)이 들어있는 바이알로 제공된다. 이 백신의 구성품인 분말과 현탁액은 반드시 투여 전에 재구성되어야 한다.
투여 전 재구성 방법은 사용상의 주의사항의 9. 적용상의 주의 항을 참고한다.
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 백신의 구성 성분에 과민반응이 있는 자
2. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것
1) 급성 중증 열성 질환을 앓고 있는 자(급성 중증 열성질환이 있는 경우, 이 백신의 접종을 연기해야 한다.)
2) 혈소판 감소증이나 다른 혈액응고장애가 있는 자(근육주사 시 출혈이 일어날 수 있으므로 주의하여 투여해야 한다.)
3. 이상사례
1) 임상시험 (RSV OA=ADJ‑006, RSV OA=ADJ‑018)
안전성 프로파일은 60세 이상의 성인에 대해서 실시한 제3상 위약 대조 임상시험에서 이 백신을 1회 투여 받은 12,467명과 위약을 투여 받은 12,499명을 기반으로 한다. 이 임상시험에서 매우 흔하게(≧1/10) 보고된 약물이상반응은 주사 부위 통증(60.9%), 피로(33.6%), 근육통(28.9%), 두통(27.2%) 및 관절통(18.1%) 이었다.
추가적으로, 제3상 위약 대조 임상시험에서 이 백신을 1회 투여 받은 50~59세 시험대상자 769명(사전 정의되고 안정적인 만성 의학적 상태로 인해 RSV 질환에 대한 위험이 증가한 시험대상자 386명 포함)과 60세 이상의 시험대상자 381명에서 유사한 빈도의 약물이상반응이 보고되었다. 이 임상시험에서 주사 부위 통증(76%), 피로(40%), 근육통(36%), 두통(32%), 관절통(23%)의 발생률이 60세 이상의 연령군보다 50~59세 연령군에서 더 높은 빈도로 보고되었다. 단, 해당 약물이상반응들의 지속시간 및 중증도는 연령군 간 유사했다.
보고된 약물이상반응은 다음 빈도 용어를 따른다.
‑ 매우 흔하게(very common): ≧1/10
‑ 흔하게(common): ≧1/100 이고 <1/10
‑ 흔하지 않게(uncommon): ≧1/1,000 이고 <1/100
‑ 드물게(rare): ≧1/10,000 이고 <1/1,000
‑ 매우 드물게(very rare): <1/10,000
⓵ 혈액 및 림프계 장애
‑ 흔하지 않게: 림프절 병증
⓶ 각종 면역계 장애
‑ 흔하지 않게: 과민 반응(예, 발진)
⓷ 각종 신경계 장애
‑ 매우 흔하게: 두통
⓸ 호흡기, 흉곽 및 종격 장애
‑ 흔하지 않게: 콧물
⓹ 각종 위장관 장애
‑ 흔하지 않게: 오심, 복통
➅ 근골격 및 결합 조직 장애
‑ 매우 흔하게: 근육통, 관절통
⑦ 전신 장애 및 투여 부위 병태
‑ 매우 흔하게: 주사 부위 통증, 주사 부위 홍반, 피로
‑ 흔하게: 주사 부위 종창, 열, 오한
‑ 흔하지 않게: 주사 부위 소양증, 통증, 병감(권태)
예측되지 않은 이상사례
임상시험에서 접종 30일 이내에 예측되지 않은 이상사례는 이 백신 투여군에서 33.0%(4,117/12,467명), 위약 투여군에서 17.8%(2,229/12,499명) 보고되었다. 보고된 이상사례의 비율이 위약 투여군보다 이 백신 투여군에서 높은 것은, 주사 부위 반응(주사 부위 통증[15.8% 대 1.4%], 주사 부위 홍반[3.6% 대 0.2%], 주사 부위 종창[2.6% 대 0.2%]), 피로(2.6% 대 1.1%), 두통(5.2% 대 2.9%), 발열(1.7% 대 0.3%), 및 근육통(1.2% 대 0.4%)이 이 백신 투여군에서 위약 투여군보다 주로 높게 나타났기 때문이다.
백신 접종 후 30일 이내에 이 백신을 투여 받은 시험 대상자 10명과 위약을 투여 받은 시험 대상자 4명에서 심방세동이 보고되었다(이 중 이 백신군에서 7건, 위약군에서 1건이 중대한 이상사례). 심방세동과 이 백신과의 인과관계를 판단하기에 현재의 정보는 충분하지 않다. 이외에 예측되지 않은 이상사례의 특정 범주에서 투여군 간에 두드러지게 다른 경향성이나 수치적인 불균형은 관찰되지 않았다.
중대한 이상사례(SAEs; Serious Adverse Events)
임상시험에서 백신 접종 후 6개월 이내에 발생한 중대한 이상사례는 이 백신(4.2%) 또는 위약(4.0%)을 투여 받은 시험대상자들에게서 유사한 비율로 보고되었다. 백신 접종 후 6개월 이내에 이 백신을 투여 받은 시험대상자 13명과 위약을 투여 받은 시험대상자 15명에서 심방세동이 보고되었다.
잠재적 면역 매개 질환(pIMDs; Potential Immune‑Mediated Diseases)
임상시험에서 백신 접종 후 6개월 이내에 새로운 잠재적 면역 매개 질환의 발생 또는 기존 잠재적 면역 매개 질환 악화가 이 백신을 투여 받은 시험대상자의 0.3%, 위약을 투여 받은 시험대상자의 0.3%에서 보고되었다. 두 투여군 간에 두드러지는 불균형을 보인 특정 잠재적 면역 매개 질환은 없었다.
2) 기타 임상시험에서 보고된 중대한 이상사례
RSV‑OA=ADJ‑004 임상시험에서 이 백신 접종 9일 후 한 시험대상자에서 길랭‑바레 증후군(Guillain‑Barre syndrome)이 일본에서 보고되었다.
4. 일반적 주의
1) 다른 백신과 마찬가지로, 백신 접종 후 아나필락시스 반응이 일어날 경우에 대비하여 적절한 의학적 치료 및 감독이 항상 준비되어 있어야 한다.
2) 다른 백신과 마찬가지로, 이 백신이 모든 접종자에게 보호 면역 반응이 나타나는 것은 아니다.
3) 주사침 투여로 인한 심리적 반응으로서 백신 접종 후나 접종 전에 실신이 나타날 수 있다. 실신으로 인한 상해를 방지하기 위한 절차가 준비되어 있는 것이 중요하다.
4) 이 백신을 혈관내 또는 피내로 투여하지 않는다. 이 백신의 피하투여와 관련된 자료는 없다.
5) 면역저하자에 대한 이 백신의 안전성 및 면역원성 자료는 없다. 면역 억제 요법을 받고 있는 환자나 면역 결핍 환자는 이 백신에 대해 감소된 면역 반응을 나타낼 수도 있다.
6) 이 백신이 운전이나 기계 사용에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.
5. 상호작용
이 백신은 불활화 계절성 인플루엔자 백신(표준용량 비‑면역증강, 고용량 비‑면역증강, 또는 표준용량 면역증강)과 동시에 투여할 수 있다. 이 백신을 불활화 계절성 인플루엔자 백신과 함께 투여했을 때의 안전성 프로파일은 이 백신을 최소 30일 간격으로 순차 투여했을 때와 유사했다.
다른 백신과 동시에 투여할 경우, 서로 다른 주사 부위에 투여해야 한다.
3건의 제3상 공개 임상시험에서 시험대상자는 1일차에 이 백신과 불활화 계절성 4가 인플루엔자 백신(표준 용량의 비‑면역증강 백신<SUP>a</SUP>, 60세 이상 성인, N=885; 고용량의 비‑면역증강 백신<SUP>b</SUP>, 65세 이상 성인, N=1,029; 또는 표준 용량의 면역증강 백신<SUP>c</SUP>, 65세 이상 성인, N=1,045)을 동시 접종 받거나, 30일 간격으로 순차적으로 접종 받도록 무작위 배정되었다(a: 플루아릭스테트라, b: 에플루엘다테트라, c: 플루아드쿼드).
이 백신과 표준 용량 및 고용량의 비‑면역증강 계절성 인플루엔자 백신과 병용 투여했을 때 RSV‑A 혹은 4개의 Flu 항원들에 대하여 면역 반응에 대한 간섭의 증거는 없었다.
이 백신과 표준 용량의 면역증강 계절성 인플루엔자 백신을 병용 투여했을 때에도 RSV‑A 또는 4가지 인플루엔자 항원에 대한 면역 반응에 임상적으로 유의한 간섭은 없었으나, 표준 용량 면역증강 계절성 인플루엔자 백신의 한 항원(Flu A, H3N2)의 기하 평균 역가(GMT)는 동시 투여군에서 더 낮게 나타났다.
비록 통계적으로 유의하지는 않지만, 동시 투여군의 면역반응은 순차 투여군에 비해 수치적으로 낮은 경향을 보였다. 이러한 관찰의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.
이 백신을 플루아릭스 테트라와 병용투여한 군에서 보고된 비율은 두 백신을 순차 투여한 군에서 이 백신을 투여했을 때와 비교하여 다음과 같은 비율로 보고되었다(각각 시험군 대 대조군): 주사 부위 반응(통증[47.9% 대 39.1%], 홍반[4.1% 대 2.1%], 종창[3.2% 대 1.0%]), 및 예측된 전신 반응(피로[22.4% 대 17.9%], 근육통[22.1% 대 19.6%], 두통[21.7% 대 16.2%], 관절통[16.2% 대 11.2%], 열(≧38℃)[2.5% 대 1.0%]).
상기 병용 연구 이외에 이 백신과 다른 백신의 상호작용에 대한 자료는 없다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임부에서 이 백신을 사용한 자료는 없다. 임신 중 이 백신의 사용은 권장되지 않는다.
이 백신과 동일한 RSVPreF3 항원을 함유하는 임상시험용 비면역증강 RSV 백신을 3,557명의 임부에 투여한 단일 임상시험에서 위약군과 비교하여 조산 증가가 관찰되었다.
동물시험에서 발달 및 생식 독성 면에서 직접적 또는 간접적인 유해한 영향이 나타나지 않았다.
2) 수유
이 백신이 사람 또는 동물의 모유로 분비되는지 여부에 대한 자료는 없다. 수유 중 이 백신의 사용은 권장되지 않는다.
3) 수태능
사람의 수태능에 대한 이 백신의 영향과 관련된 자료는 없다. 동물시험에서 암컷의 수태능 면에서 직접적 또는 간접적인 유해한 영향이 나타나지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으며 관련 자료가 없다.
8. 과량투여시의 처치
과량 투여와 관련된 자료는 충분하지 않다.
9. 적용상의 주의
이 백신은 분말(항원)이 들어있는 바이알과 현탁액(면역증강제)이 들어있는 바이알로 제공된다. 분말과 현탁액은 반드시 투여 전에 재구성되어야 한다.
1) 재구성 방법
백신 구성품에 이물 및/또는 성상의 이상이 있는지 육안으로 확인해야 한다. 이상이 관찰된 경우에는 사용하지 않는다.
재구성 방법은 다음과 같다.
⓵ 현탁액이 든 바이알의 전체 내용물을 주사기로 빨아들인다.
⓶ 주사기에 든 전체 내용물을 분말이 든 바이알에 주입한다.
⓷ 분말이 완전히 용해될 때까지 가볍게 흔든다. 힘차게 흔들지 않는다.재구성한 백신은 유백색, 무색 내지는 연한 갈색의 현탁액이다.
재구성한 백신에 이물 및/또는 성상의 이상이 있는지 육안으로 확인해야 한다. 이상이 관찰된 경우에는 백신을 투여하지 않는다.
2) 투여 방법
⓵ 재구성한 백신의 내용물의 0.5 mL를 주사기로 빨아들인다.
⓶ 새로운 주사침을 사용하여 백신을 투여한다.
⓷ 이 백신은 근육 내로 투여해야 한다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 백신은 냉장 보관(2~8℃)한다. 동결시키지 않는다. 바이알이 동결된 경우 백신은 폐기한다.
2) 빛으로부터 보호하기 위해 원래의 포장에 보관한다.
3) 재구성한 백신은 신속하게 사용해야 한다. 만약 신속히 사용하는 것이 불가능하다면 냉장 보관(2~8℃)하거나 최대 25℃의 실온에서 보관한다. 재구성 후 4시간 이내에 사용되지 않은 백신은 폐기해야 한다.
4) 이 백신을 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다.
11. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
가) 약동학적 정보
⓵ 작용 기전
RSV와 연관된 하기도 질환(LRTD; Lower Respiratory Tract Disease) 발생의 위험성은 연령과 기저 질환의 존재에 따라 증가한다. 이 백신은 RSV F‑단백질의 전‑융합 형태의 항원과 면역증강제(AS01<SUB>E</SUB>)를 함께 투여하며, 항원 특이적 세포성 면역 반응 및 RSV‑A 및 RSV‑B에 대한 중화 항체 반응을 촉진시켜 RSV 관련 LRTD의 면역에 기여한다.
2) 임상시험 정보
가) 유효성
60세 이상 성인에서 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 북반구 및 남반구의 17개국에서 실시한 제3상 무작위배정 위약 대조 관찰자 눈가림 임상시험인 RSV OA=ADJ‑006에서 세 번의 RSV 시즌 동안 평가하였다.
1차 유효성 분석을 위한 모집단(modified Exposed Set라 칭함)에는 이 백신 또는 위약을 1회 투여 받았고 백신 접종 후 제15일 이전에 RSV로 인한 급성 호흡기 질환(ARI)을 보고하지 않은 60세 이상의 성인이 포함되었다.
첫 번째 RSV 시즌에서 1차 유효성 분석에는 이 백신(N = 12,466) 또는 위약(N = 12,494)을 1회 투여 받도록 동일하게 무작위 배정된 24,960명의 시험대상자가 포함되었다. 1차 유효성 분석 당시, 시험대상자는 RSV 관련 LRTD의 발생에 대해 최대 약 10개월(중앙값 6.7개월)동안 추적관찰했다.
두 번째 RSV 시즌 이전, 이 백신을 투여 받은 시험대상자는 이 백신의 2차 접종(n=4,966) 또는 위약(n=4,991)을 접종 받도록 다시 무작위 배정되었다. 첫 번째 시즌 이전에 위약을 투여 받은 시험대상자는 두 번째 시즌 이전에 두 번째 위약을 투여 받았다. 시험대상자들은 세 번째 RSV 시즌이 끝날 때까지 추적 관찰했다(중앙값 30.6개월).
시험대상자 연령의 중앙값은 69세(범위: 59~102세)였으며 약 74%는 65세 이상, 약 44%는 70세 이상, 약 8%는 80세 이상이였다. 약 52%가 여성이었다. 베이스라인에서 시험대상자의 39.3%에게 한 가지 이상의 관심 기저 질환이 있었다; 시험대상자의 19.7%에게는 기저 심폐 질환(COPD, 천식, 만성 호흡기/폐 질환, 또는 만성 심부전)이 있었고, 25.8%에게는 내분비 대사 질환(당뇨병, 진행성 간 또는 신장 질환)이 있었다.
두 번 및 세 번의 RSV 시즌 동안의 유효성 분석에 대한 modified Exposed Set의 시험대상자들에 대한 인구 통계학적 및 베이스라인 특성은 첫 번째 RSV 시즌의 유효성 분석에 대한 modified Exposed Set와 유사했다.
RSV 확진 증례는 모든 ARI 에피소드 발생 시 비인두 면봉 채취물에 대한 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응(qRT‑PCR)을 통해 판단했다. ARI는 다음 기준으로 정의했다: 최소 24시간 동안 최소 2개의 호흡기 증상/징후(코막힘, 인후통, 하기도 증상/징후 ‑ 아래 설명 참조)가 발생하거나 최소 24시간 동안 최소 1개의 호흡기 증상/징후에 1개의 전신 증상/징후(발열, 피로, 몸살, 두통, 식욕 감소)가 발생했다.
LRTD는 다음 기준으로 정의했다: 시험대상자에게는 반드시 한 가지 이상의 24시간 이상 나타나는 하기도 징후를 포함한 두 가지 이상의 하기도 증상/징후가 있거나, 최소 3가지 이상의 24시간 이상 지속되는 하기도 증상이 있어야 한다. 하기도 증상으로는 가래 발생 또는 증가, 기침 발생 또는 증가, 호흡 곤란(숨가쁨)의 발생 또는 증가를 포함했다. 하기도 징후로는 천명 발생 또는 증가, 수포음/각종 건성 수포음, 호흡수 ≧ 20회/분, 산소 포화도 낮음 또는 감소(산소 포화도 <95%, 또는 베이스라인이 <95%인 경우에는 ≦90%), 또는 산소 보충을 필요로 하는 경우를 포함했다.
중증의 RSV 관련 LRTD는 qRT‑PCR에서 확진된 RSV 관련 LRTD가 있으며, 최소 2개의 하기도 징후가 있거나 정상적인 일상 활동을 방해하거나 지지 요법이 필요한 것으로 정의했다.
⓵ 첫 번째 RSV 시즌에서 RSV 관련 LRTD에 대한 유효성
1차 목적은 첫 번째 시즌 동안 확진된 RSV‑A 및/또는 B 관련 LRTD 증상의 첫 번째 에피소드 예방에 대한 이 백신의 유효성이었다.
이 백신은 60세 이상의 시험대상자에서 위약에 비해 RSV 관련 LRTD를 일으킬 위험성을 82.6% (96.95% CI: [57.9, 94.1])로 유의하게 감소시켜, 사전에 정의된 1차 시험 목적 기준을 충족하였다(표 1).
RSV‑A 관련 LRTD 및 RSV‑B 관련 LRTD에 대한 백신 유효성은 각각 84.6% (95% CI [32.1, 98.3]) 및 80.9% (95% CI [49.4, 94.3])이었다.
표 1. 첫 번째 RSV 시즌 유효성 분석: RSV OA=ADJ‑006에서의 연령별 및 동반 이환 하위군별 전반적인 RSV 관련 최초 LRTD(modified Exposed Set)
<SUP>a</SUP> CI = 신뢰구간 (전체(60세 이상)로는 96.95%, 모든 하위군 분석에서는 95%). 백신 유효성에 대한 양측 정확 CI는 연령 범주 및 지역별로 보정된 포아송(Poisson) 모형을 근거로 도출.
<SUP>b </SUP>일차 유효성 평가변수의 성공 기준: 백신 유효성에 대한 양측 CI의 하한이 20%를 초과
<SUP>c</SUP> 해당 연령군에서 발생한 증례 수가 적기 때문
N = 각 군에 포함된 시험대상자 수
n = 백신접종 후 제15일부터 나타난 RSV 확진 LRTD의 최초 발생을 나타낸 시험대상자 수
70세 이상의 시험대상자에서 이 백신은 위약에 비해 RSV 관련 LRTD를 일으킬 위험성을 84.4%(95% CI: [46.9, 97.0])로 유의하게 감소시켰다.
⓶ 첫 번째 RSV 시즌에서 RSV 관련 중증 LRTD에 대한 유효성
60세 이상의 시험대상자에서 이 백신은 위약에 비해 중증의 RSV 관련 LRTD를 일으킬 위험성을 94.1%(95% CI [62.4, 99.9])로 유의하게 감소시켰다. 중증의 RSV 관련 LRTD가 이 백신군에서는 1건 보고되었고 위약군에서는 17건이 보고되었는데, 이 중 2건은 지지 요법(산소 보충)을 필요로 하였다.
⓷ 두 번의 RSV 시즌 및 세 번의 RSV 시즌 동안 RSV 관련 LRTD에 대한 유효성
이 백신 또는 위약을 1회 투여 받은 60세 이상의 시험대상자의 세 번의 RSV 시즌(북반구에서 1회 투여 후 15일부터 두 번째 시즌 및 세 번째 시즌이 끝날 때까지) 동안 평균 추적 기간은 17.8개월(두 번의 RSV 시즌에 대하여) 및 30.6개월(세 번의 RSV 시즌에 대하여)이였다. RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 두 번의 RSV 시즌 동안 67.2%(97.5% CI [48.2, 80.0]), 세 번의 RSV 시즌 동안 62.9%(97.5% CI [46.7, 74.8])였다.
세 번의 RSV 시즌까지의 RSV A 관련 LRTD 및 RSV B 관련 LRTD에 대한 백신 유효성은 각각 69.8%(97.5% CI[42.2, 85.7]) 및 58.6%(97.5% CI[35.9, 74.1])였다.
연령 하위군 및 하나 이상의 동반 이환이 있는 시험대상자에 대한 백신 유효성은 아래 표2와 같다.
표 2. 두 번의 RSV 시즌 및 세 번의 RSV 시즌 동안의 유효성 분석: RSV OA=ADJ‑006에서의 연령별 및 동반 이환 하위군별 전반적인 RSV 관련 최초 LRTD(modified Exposed Set)
<SUP>a</SUP>이 백신의 두 번째 접종을 받은 시험대상자는 두 번째 접종 후 유효성 분석에 포함되지 않음
<SUP>b</SUP>일부 시험대상자에 대하여 새롭거나 업데이트되는 정보들이 있어서 다수의 분석이 수행되었으며, 이로 인해 각 분석에 포함된 시험대상자 수가 상이함
<SUP>c </SUP>VE(%)(푸아송 방법) ‑ 전체(≧60세) 시험대상자 및 동반 이환이 1개 이상인 시험대상자에 대해 연령, 지역 및 시즌 별로 조정되었으며, 연령 범주별 분석을 위해 지역 및 계절별로 조정됨
<SUP>d </SUP>CI = 신뢰 구간(전체(≧60세)의 경우 97.5%, 다른 하위군 분석의 경우 95%).
<SUP>e</SUP> 해당 연령군에서 발생한 증례 수가 적기 때문
백신 유효성에 대한 양측의 정확한 CI는 연령, 지역 및 시즌에 따라 조정된 푸아송 모델을 기반으로 도출
N = 각 군에 포함된 시험대상자 수
n = 백신접종 후 제15일부터 나타난 RSV 확진 LRTD의 최초 발생을 나타낸 시험대상자 수
두 번의 RSV 시즌 및 세 번의 RSV 시즌 동안 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 하위군 분석들에서 유사한 점 추정값을 나타냈다. 70세 이상의 시험대상자에서 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 두 번의 RSV 시즌 동안 69.3%(95% CI [43.4, 84.6])였으며, 세 번의 RSV 시즌 동안 66.0%(95% CI [44.3, 80.2])였다.
두 번의 RSV 시즌 동안 RSV 관련 중증 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 60세 이상 시험대상자에서 78.8%(95% CI [52.6, 92.0])였다(이 백신군에서 7건 및 위약군에서 48건, 그 중 이 백신군에서의 1건 및 위약군의 5건은 지지 요법[산소 보충 및 양압기 사용]이 필요했다). 세 번의 RSV 시즌 동안 RSV 관련 중증 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 60세 이상 시험대상자에서 67.4%(95% CI [42.4, 82.7])였다(이 백신군에서 15건 및 위약군에서 75건, 그 중 이 백신군에서의 2건 및 위약군의 5건은 지지 요법[산소 보충 및 양압기 사용]이 필요했다).
⓸ 두 번째 RSV 시즌 및 세 번째 RSV 시즌에서 RSV 관련 LRTD에 대한 유효성
두 번째 시즌 동안의 평균 추적 기간은 6.3개월로 60세 이상의 시험대상자의 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 56.1%(95% CI [28.2, 74.4])였다(이 백신군 20건 및 위약군 91건).
세 번째 시즌 동안의 평균 추적 기간은 7.0개월로 60세 이상의 시험대상자의 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 48.0%(95% CI [8.7, 72.0])였다(이 백신군 16건 및 위약군 61건).
나) 면역원성
예방과 면역원성의 상관관계는 확립되지 않았기 때문에 RSV 관련 LRTD에 대한 예방이 가능한 면역 반응의 정도는 알려져 있지 않다.
⓵ 60세 이상 성인에서의 면역원성
제3상 면역원성 및 안전성 연구인 RSV OA=ADJ‑004에서 60세 이상의 성인에서의 이 백신에 대한 면역 반응이 평가되었다. 백신접종 전 대비 백신 접종 후의 기능적 체액성 면역 반응을 평가하기 위해 백신 접종 1개월 후 940명의 RSV‑A에 대한 결과 및 941명의 RSV‑B에 대한 결과를 접종 전과 비교하였고, 백신 접종 6개월 후 928명의 RSV‑A에 대한 결과 및 929명의 RSV‑B에 대한 결과를 접종 전과 비교하였다.
이 백신 접종 1개월 후의 RSV‑A 및 RSV‑B 중화항체 기하평균 역가는 백신 접종 전에 비해 각각 10.5배(95% CI [9.9, 11.2]) 및 7.8배(95% CI [7.4, 8.3]) 증가했고, 백신 접종 6 개월 후에는 각각 4.4배(95% CI [4.2, 4.6]) 및 3.5배(95% CI [3.4, 3.7]) 증가했다.
⓶ RSV로 인한 LRTD의 위험이 증가한 50~59세 성인에서의 면역원성
제3상 무작위배정 위약 대조 관찰자 눈가림 임상시험인 RSV OA=ADJ‑018에서 RSV 관련 LRTD에 대한 백신 유효성이 입증된 60세 이상 성인과 비교하여 50~59세 사이의 성인에서의 이 백신에 대한 면역 반응의 비열등성을 평가했다.
첫 번째 코호트에서는 50~59세의 시험대상자로 병력에 따라 2개의 하위 코호트로 분류되었다. 첫 번째 하위 코호트는 만성 폐 질환, 만성 심혈관 질환, 당뇨병, 만성 신장 또는 간 질환과 같은 RSV 질환의 위험을 증가시키는 것으로 사전 정의되고 안정적인 만성 의학적 상태(이 백신군: N=386, 위약군: N=191)를 가진 시험대상자가 포함되었다. 두 번째 하위 코호트는 사전 정의되고 안정적인 만성 의학적 상태가 없는 시험대상자가 포함되었다(이 백신군: N=383; 위약군: N=192). 두 번째 코호트는 60세 이상의 시험대상자가 포함되었다(이 백신군: N=381). 모든 코호트에서 면역억제 또는 면역결핍 상태인 자는 제외되었다.
면역원성의 일차 목적은 60세 이상의 시험대상자와 비교하여 RSV 질환에 대한 위험이 증가한 50‑59세 시험대상자들의 이 백신 접종 후 1개월 후 체액성 면역 반응(RSV‑A 및 RSV‑B 중화항체 역가)의 비열등성을 입증하는 것이었다.
표 3. 60세 이상의 시험대상자와 비교하여 RSV 질환에 대한 위험이 증가한 50‑59세 시험대상자<SUP>a</SUP>의 RSV‑A 및 RSV‑B 중화항체 역가(ED60)의 기하평균 역가 비율 및 혈청 반응률 차이 요약(Per Protocol Set)
<SUP>a</SUP>만성 폐 질환, 만성 심혈관 질환, 당뇨병, 만성 신장 또는 간 질환과 같은 사전 정의되고 안정적인 만성 의학적 상태
<SUP>b</SUP>비열등성 기준은 시험군과 대조군의 기하평균 역가(GMT) 비율에 대한 양측 95% CI 상한 1.50 이하, 혈청 반응률(SRR) 차이에 대한 양측 95% CI의 상한 10%이하로 사전에 정의되었음
ED60: Estimated Dilution 60; CI = 신뢰 구간; GMT = 기하평균 역가; SRR = 혈청 반응률(SRR은 백신 접종 이전 대비 백신 접종 후 1개월 시점에서 중화 항체 역가가 4배 이상 증가한 시험 대상자의 비율로 정의됨)
RSV‑A 및 RSV‑B 중화항체 역가에 대한 면역 반응의 비열등성 기준은 충족되었다.
3) 비임상 정보
반복투여 독성 및 생식 ◦발생에 대한 독성(면역증강제를 포함한 RSVPreF3) 결과들을 근거로 할 때 비임상 자료에서는 사람에 대한 특별한 위험을 나타내지 않았다.
이 백신의 구성 성분에 과민반응이 있는 자
2. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것
1) 급성 중증 열성 질환을 앓고 있는 자(급성 중증 열성질환이 있는 경우, 이 백신의 접종을 연기해야 한다.)
2) 혈소판 감소증이나 다른 혈액응고장애가 있는 자(근육주사 시 출혈이 일어날 수 있으므로 주의하여 투여해야 한다.)
3. 이상사례
1) 임상시험 (RSV OA=ADJ‑006, RSV OA=ADJ‑018)
안전성 프로파일은 60세 이상의 성인에 대해서 실시한 제3상 위약 대조 임상시험에서 이 백신을 1회 투여 받은 12,467명과 위약을 투여 받은 12,499명을 기반으로 한다. 이 임상시험에서 매우 흔하게(≧1/10) 보고된 약물이상반응은 주사 부위 통증(60.9%), 피로(33.6%), 근육통(28.9%), 두통(27.2%) 및 관절통(18.1%) 이었다.
추가적으로, 제3상 위약 대조 임상시험에서 이 백신을 1회 투여 받은 50~59세 시험대상자 769명(사전 정의되고 안정적인 만성 의학적 상태로 인해 RSV 질환에 대한 위험이 증가한 시험대상자 386명 포함)과 60세 이상의 시험대상자 381명에서 유사한 빈도의 약물이상반응이 보고되었다. 이 임상시험에서 주사 부위 통증(76%), 피로(40%), 근육통(36%), 두통(32%), 관절통(23%)의 발생률이 60세 이상의 연령군보다 50~59세 연령군에서 더 높은 빈도로 보고되었다. 단, 해당 약물이상반응들의 지속시간 및 중증도는 연령군 간 유사했다.
보고된 약물이상반응은 다음 빈도 용어를 따른다.
‑ 매우 흔하게(very common): ≧1/10
‑ 흔하게(common): ≧1/100 이고 <1/10
‑ 흔하지 않게(uncommon): ≧1/1,000 이고 <1/100
‑ 드물게(rare): ≧1/10,000 이고 <1/1,000
‑ 매우 드물게(very rare): <1/10,000
⓵ 혈액 및 림프계 장애
‑ 흔하지 않게: 림프절 병증
⓶ 각종 면역계 장애
‑ 흔하지 않게: 과민 반응(예, 발진)
⓷ 각종 신경계 장애
‑ 매우 흔하게: 두통
⓸ 호흡기, 흉곽 및 종격 장애
‑ 흔하지 않게: 콧물
⓹ 각종 위장관 장애
‑ 흔하지 않게: 오심, 복통
➅ 근골격 및 결합 조직 장애
‑ 매우 흔하게: 근육통, 관절통
⑦ 전신 장애 및 투여 부위 병태
‑ 매우 흔하게: 주사 부위 통증, 주사 부위 홍반, 피로
‑ 흔하게: 주사 부위 종창, 열, 오한
‑ 흔하지 않게: 주사 부위 소양증, 통증, 병감(권태)
예측되지 않은 이상사례
임상시험에서 접종 30일 이내에 예측되지 않은 이상사례는 이 백신 투여군에서 33.0%(4,117/12,467명), 위약 투여군에서 17.8%(2,229/12,499명) 보고되었다. 보고된 이상사례의 비율이 위약 투여군보다 이 백신 투여군에서 높은 것은, 주사 부위 반응(주사 부위 통증[15.8% 대 1.4%], 주사 부위 홍반[3.6% 대 0.2%], 주사 부위 종창[2.6% 대 0.2%]), 피로(2.6% 대 1.1%), 두통(5.2% 대 2.9%), 발열(1.7% 대 0.3%), 및 근육통(1.2% 대 0.4%)이 이 백신 투여군에서 위약 투여군보다 주로 높게 나타났기 때문이다.
백신 접종 후 30일 이내에 이 백신을 투여 받은 시험 대상자 10명과 위약을 투여 받은 시험 대상자 4명에서 심방세동이 보고되었다(이 중 이 백신군에서 7건, 위약군에서 1건이 중대한 이상사례). 심방세동과 이 백신과의 인과관계를 판단하기에 현재의 정보는 충분하지 않다. 이외에 예측되지 않은 이상사례의 특정 범주에서 투여군 간에 두드러지게 다른 경향성이나 수치적인 불균형은 관찰되지 않았다.
중대한 이상사례(SAEs; Serious Adverse Events)
임상시험에서 백신 접종 후 6개월 이내에 발생한 중대한 이상사례는 이 백신(4.2%) 또는 위약(4.0%)을 투여 받은 시험대상자들에게서 유사한 비율로 보고되었다. 백신 접종 후 6개월 이내에 이 백신을 투여 받은 시험대상자 13명과 위약을 투여 받은 시험대상자 15명에서 심방세동이 보고되었다.
잠재적 면역 매개 질환(pIMDs; Potential Immune‑Mediated Diseases)
임상시험에서 백신 접종 후 6개월 이내에 새로운 잠재적 면역 매개 질환의 발생 또는 기존 잠재적 면역 매개 질환 악화가 이 백신을 투여 받은 시험대상자의 0.3%, 위약을 투여 받은 시험대상자의 0.3%에서 보고되었다. 두 투여군 간에 두드러지는 불균형을 보인 특정 잠재적 면역 매개 질환은 없었다.
2) 기타 임상시험에서 보고된 중대한 이상사례
RSV‑OA=ADJ‑004 임상시험에서 이 백신 접종 9일 후 한 시험대상자에서 길랭‑바레 증후군(Guillain‑Barre syndrome)이 일본에서 보고되었다.
4. 일반적 주의
1) 다른 백신과 마찬가지로, 백신 접종 후 아나필락시스 반응이 일어날 경우에 대비하여 적절한 의학적 치료 및 감독이 항상 준비되어 있어야 한다.
2) 다른 백신과 마찬가지로, 이 백신이 모든 접종자에게 보호 면역 반응이 나타나는 것은 아니다.
3) 주사침 투여로 인한 심리적 반응으로서 백신 접종 후나 접종 전에 실신이 나타날 수 있다. 실신으로 인한 상해를 방지하기 위한 절차가 준비되어 있는 것이 중요하다.
4) 이 백신을 혈관내 또는 피내로 투여하지 않는다. 이 백신의 피하투여와 관련된 자료는 없다.
5) 면역저하자에 대한 이 백신의 안전성 및 면역원성 자료는 없다. 면역 억제 요법을 받고 있는 환자나 면역 결핍 환자는 이 백신에 대해 감소된 면역 반응을 나타낼 수도 있다.
6) 이 백신이 운전이나 기계 사용에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.
5. 상호작용
이 백신은 불활화 계절성 인플루엔자 백신(표준용량 비‑면역증강, 고용량 비‑면역증강, 또는 표준용량 면역증강)과 동시에 투여할 수 있다. 이 백신을 불활화 계절성 인플루엔자 백신과 함께 투여했을 때의 안전성 프로파일은 이 백신을 최소 30일 간격으로 순차 투여했을 때와 유사했다.
다른 백신과 동시에 투여할 경우, 서로 다른 주사 부위에 투여해야 한다.
3건의 제3상 공개 임상시험에서 시험대상자는 1일차에 이 백신과 불활화 계절성 4가 인플루엔자 백신(표준 용량의 비‑면역증강 백신<SUP>a</SUP>, 60세 이상 성인, N=885; 고용량의 비‑면역증강 백신<SUP>b</SUP>, 65세 이상 성인, N=1,029; 또는 표준 용량의 면역증강 백신<SUP>c</SUP>, 65세 이상 성인, N=1,045)을 동시 접종 받거나, 30일 간격으로 순차적으로 접종 받도록 무작위 배정되었다(a: 플루아릭스테트라, b: 에플루엘다테트라, c: 플루아드쿼드).
이 백신과 표준 용량 및 고용량의 비‑면역증강 계절성 인플루엔자 백신과 병용 투여했을 때 RSV‑A 혹은 4개의 Flu 항원들에 대하여 면역 반응에 대한 간섭의 증거는 없었다.
이 백신과 표준 용량의 면역증강 계절성 인플루엔자 백신을 병용 투여했을 때에도 RSV‑A 또는 4가지 인플루엔자 항원에 대한 면역 반응에 임상적으로 유의한 간섭은 없었으나, 표준 용량 면역증강 계절성 인플루엔자 백신의 한 항원(Flu A, H3N2)의 기하 평균 역가(GMT)는 동시 투여군에서 더 낮게 나타났다.
비록 통계적으로 유의하지는 않지만, 동시 투여군의 면역반응은 순차 투여군에 비해 수치적으로 낮은 경향을 보였다. 이러한 관찰의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.
이 백신을 플루아릭스 테트라와 병용투여한 군에서 보고된 비율은 두 백신을 순차 투여한 군에서 이 백신을 투여했을 때와 비교하여 다음과 같은 비율로 보고되었다(각각 시험군 대 대조군): 주사 부위 반응(통증[47.9% 대 39.1%], 홍반[4.1% 대 2.1%], 종창[3.2% 대 1.0%]), 및 예측된 전신 반응(피로[22.4% 대 17.9%], 근육통[22.1% 대 19.6%], 두통[21.7% 대 16.2%], 관절통[16.2% 대 11.2%], 열(≧38℃)[2.5% 대 1.0%]).
상기 병용 연구 이외에 이 백신과 다른 백신의 상호작용에 대한 자료는 없다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임부에서 이 백신을 사용한 자료는 없다. 임신 중 이 백신의 사용은 권장되지 않는다.
이 백신과 동일한 RSVPreF3 항원을 함유하는 임상시험용 비면역증강 RSV 백신을 3,557명의 임부에 투여한 단일 임상시험에서 위약군과 비교하여 조산 증가가 관찰되었다.
동물시험에서 발달 및 생식 독성 면에서 직접적 또는 간접적인 유해한 영향이 나타나지 않았다.
2) 수유
이 백신이 사람 또는 동물의 모유로 분비되는지 여부에 대한 자료는 없다. 수유 중 이 백신의 사용은 권장되지 않는다.
3) 수태능
사람의 수태능에 대한 이 백신의 영향과 관련된 자료는 없다. 동물시험에서 암컷의 수태능 면에서 직접적 또는 간접적인 유해한 영향이 나타나지 않았다.
7. 소아에 대한 투여
소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으며 관련 자료가 없다.
8. 과량투여시의 처치
과량 투여와 관련된 자료는 충분하지 않다.
9. 적용상의 주의
이 백신은 분말(항원)이 들어있는 바이알과 현탁액(면역증강제)이 들어있는 바이알로 제공된다. 분말과 현탁액은 반드시 투여 전에 재구성되어야 한다.
1) 재구성 방법
백신 구성품에 이물 및/또는 성상의 이상이 있는지 육안으로 확인해야 한다. 이상이 관찰된 경우에는 사용하지 않는다.
재구성 방법은 다음과 같다.
⓵ 현탁액이 든 바이알의 전체 내용물을 주사기로 빨아들인다.
⓶ 주사기에 든 전체 내용물을 분말이 든 바이알에 주입한다.
⓷ 분말이 완전히 용해될 때까지 가볍게 흔든다. 힘차게 흔들지 않는다.재구성한 백신은 유백색, 무색 내지는 연한 갈색의 현탁액이다.
재구성한 백신에 이물 및/또는 성상의 이상이 있는지 육안으로 확인해야 한다. 이상이 관찰된 경우에는 백신을 투여하지 않는다.
2) 투여 방법
⓵ 재구성한 백신의 내용물의 0.5 mL를 주사기로 빨아들인다.
⓶ 새로운 주사침을 사용하여 백신을 투여한다.
⓷ 이 백신은 근육 내로 투여해야 한다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 백신은 냉장 보관(2~8℃)한다. 동결시키지 않는다. 바이알이 동결된 경우 백신은 폐기한다.
2) 빛으로부터 보호하기 위해 원래의 포장에 보관한다.
3) 재구성한 백신은 신속하게 사용해야 한다. 만약 신속히 사용하는 것이 불가능하다면 냉장 보관(2~8℃)하거나 최대 25℃의 실온에서 보관한다. 재구성 후 4시간 이내에 사용되지 않은 백신은 폐기해야 한다.
4) 이 백신을 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다.
11. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
가) 약동학적 정보
⓵ 작용 기전
RSV와 연관된 하기도 질환(LRTD; Lower Respiratory Tract Disease) 발생의 위험성은 연령과 기저 질환의 존재에 따라 증가한다. 이 백신은 RSV F‑단백질의 전‑융합 형태의 항원과 면역증강제(AS01<SUB>E</SUB>)를 함께 투여하며, 항원 특이적 세포성 면역 반응 및 RSV‑A 및 RSV‑B에 대한 중화 항체 반응을 촉진시켜 RSV 관련 LRTD의 면역에 기여한다.
2) 임상시험 정보
가) 유효성
60세 이상 성인에서 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 북반구 및 남반구의 17개국에서 실시한 제3상 무작위배정 위약 대조 관찰자 눈가림 임상시험인 RSV OA=ADJ‑006에서 세 번의 RSV 시즌 동안 평가하였다.
1차 유효성 분석을 위한 모집단(modified Exposed Set라 칭함)에는 이 백신 또는 위약을 1회 투여 받았고 백신 접종 후 제15일 이전에 RSV로 인한 급성 호흡기 질환(ARI)을 보고하지 않은 60세 이상의 성인이 포함되었다.
첫 번째 RSV 시즌에서 1차 유효성 분석에는 이 백신(N = 12,466) 또는 위약(N = 12,494)을 1회 투여 받도록 동일하게 무작위 배정된 24,960명의 시험대상자가 포함되었다. 1차 유효성 분석 당시, 시험대상자는 RSV 관련 LRTD의 발생에 대해 최대 약 10개월(중앙값 6.7개월)동안 추적관찰했다.
두 번째 RSV 시즌 이전, 이 백신을 투여 받은 시험대상자는 이 백신의 2차 접종(n=4,966) 또는 위약(n=4,991)을 접종 받도록 다시 무작위 배정되었다. 첫 번째 시즌 이전에 위약을 투여 받은 시험대상자는 두 번째 시즌 이전에 두 번째 위약을 투여 받았다. 시험대상자들은 세 번째 RSV 시즌이 끝날 때까지 추적 관찰했다(중앙값 30.6개월).
시험대상자 연령의 중앙값은 69세(범위: 59~102세)였으며 약 74%는 65세 이상, 약 44%는 70세 이상, 약 8%는 80세 이상이였다. 약 52%가 여성이었다. 베이스라인에서 시험대상자의 39.3%에게 한 가지 이상의 관심 기저 질환이 있었다; 시험대상자의 19.7%에게는 기저 심폐 질환(COPD, 천식, 만성 호흡기/폐 질환, 또는 만성 심부전)이 있었고, 25.8%에게는 내분비 대사 질환(당뇨병, 진행성 간 또는 신장 질환)이 있었다.
두 번 및 세 번의 RSV 시즌 동안의 유효성 분석에 대한 modified Exposed Set의 시험대상자들에 대한 인구 통계학적 및 베이스라인 특성은 첫 번째 RSV 시즌의 유효성 분석에 대한 modified Exposed Set와 유사했다.
RSV 확진 증례는 모든 ARI 에피소드 발생 시 비인두 면봉 채취물에 대한 정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응(qRT‑PCR)을 통해 판단했다. ARI는 다음 기준으로 정의했다: 최소 24시간 동안 최소 2개의 호흡기 증상/징후(코막힘, 인후통, 하기도 증상/징후 ‑ 아래 설명 참조)가 발생하거나 최소 24시간 동안 최소 1개의 호흡기 증상/징후에 1개의 전신 증상/징후(발열, 피로, 몸살, 두통, 식욕 감소)가 발생했다.
LRTD는 다음 기준으로 정의했다: 시험대상자에게는 반드시 한 가지 이상의 24시간 이상 나타나는 하기도 징후를 포함한 두 가지 이상의 하기도 증상/징후가 있거나, 최소 3가지 이상의 24시간 이상 지속되는 하기도 증상이 있어야 한다. 하기도 증상으로는 가래 발생 또는 증가, 기침 발생 또는 증가, 호흡 곤란(숨가쁨)의 발생 또는 증가를 포함했다. 하기도 징후로는 천명 발생 또는 증가, 수포음/각종 건성 수포음, 호흡수 ≧ 20회/분, 산소 포화도 낮음 또는 감소(산소 포화도 <95%, 또는 베이스라인이 <95%인 경우에는 ≦90%), 또는 산소 보충을 필요로 하는 경우를 포함했다.
중증의 RSV 관련 LRTD는 qRT‑PCR에서 확진된 RSV 관련 LRTD가 있으며, 최소 2개의 하기도 징후가 있거나 정상적인 일상 활동을 방해하거나 지지 요법이 필요한 것으로 정의했다.
⓵ 첫 번째 RSV 시즌에서 RSV 관련 LRTD에 대한 유효성
1차 목적은 첫 번째 시즌 동안 확진된 RSV‑A 및/또는 B 관련 LRTD 증상의 첫 번째 에피소드 예방에 대한 이 백신의 유효성이었다.
이 백신은 60세 이상의 시험대상자에서 위약에 비해 RSV 관련 LRTD를 일으킬 위험성을 82.6% (96.95% CI: [57.9, 94.1])로 유의하게 감소시켜, 사전에 정의된 1차 시험 목적 기준을 충족하였다(표 1).
RSV‑A 관련 LRTD 및 RSV‑B 관련 LRTD에 대한 백신 유효성은 각각 84.6% (95% CI [32.1, 98.3]) 및 80.9% (95% CI [49.4, 94.3])이었다.
표 1. 첫 번째 RSV 시즌 유효성 분석: RSV OA=ADJ‑006에서의 연령별 및 동반 이환 하위군별 전반적인 RSV 관련 최초 LRTD(modified Exposed Set)
|
하위군 |
이 백신 |
위약 |
% 유효성 (CI)a | ||||
|
N |
n |
1,000명-년 당 발생률 |
N |
n |
1,000명-년 당 발생률 | ||
|
전체 (≥60세)b |
12466 |
7 |
1.0 |
12494 |
40 |
5.8 |
82.6 (57.9, 94.1) |
|
60~69세 |
6963 |
4 |
1.0 |
6979 |
21 |
5.5 |
81.0 (43.6, 95.3) |
|
70~79세 |
4487 |
1 |
0.4 |
4487 |
16 |
6.5 |
93.8 (60.2, 99.9) |
|
80세 이상 |
1016 |
2 |
3.6 |
1028 |
3 |
5.4 |
신뢰할 수 있는 추정 불가c |
|
한 가지 이상의 동반 이환이 있는 시험대상자 |
4937 |
1 |
0.4 |
4861 |
18 |
6.6 |
94.6 (65.9, 99.9) |
<SUP>b </SUP>일차 유효성 평가변수의 성공 기준: 백신 유효성에 대한 양측 CI의 하한이 20%를 초과
<SUP>c</SUP> 해당 연령군에서 발생한 증례 수가 적기 때문
N = 각 군에 포함된 시험대상자 수
n = 백신접종 후 제15일부터 나타난 RSV 확진 LRTD의 최초 발생을 나타낸 시험대상자 수
70세 이상의 시험대상자에서 이 백신은 위약에 비해 RSV 관련 LRTD를 일으킬 위험성을 84.4%(95% CI: [46.9, 97.0])로 유의하게 감소시켰다.
⓶ 첫 번째 RSV 시즌에서 RSV 관련 중증 LRTD에 대한 유효성
60세 이상의 시험대상자에서 이 백신은 위약에 비해 중증의 RSV 관련 LRTD를 일으킬 위험성을 94.1%(95% CI [62.4, 99.9])로 유의하게 감소시켰다. 중증의 RSV 관련 LRTD가 이 백신군에서는 1건 보고되었고 위약군에서는 17건이 보고되었는데, 이 중 2건은 지지 요법(산소 보충)을 필요로 하였다.
⓷ 두 번의 RSV 시즌 및 세 번의 RSV 시즌 동안 RSV 관련 LRTD에 대한 유효성
이 백신 또는 위약을 1회 투여 받은 60세 이상의 시험대상자의 세 번의 RSV 시즌(북반구에서 1회 투여 후 15일부터 두 번째 시즌 및 세 번째 시즌이 끝날 때까지) 동안 평균 추적 기간은 17.8개월(두 번의 RSV 시즌에 대하여) 및 30.6개월(세 번의 RSV 시즌에 대하여)이였다. RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 두 번의 RSV 시즌 동안 67.2%(97.5% CI [48.2, 80.0]), 세 번의 RSV 시즌 동안 62.9%(97.5% CI [46.7, 74.8])였다.
세 번의 RSV 시즌까지의 RSV A 관련 LRTD 및 RSV B 관련 LRTD에 대한 백신 유효성은 각각 69.8%(97.5% CI[42.2, 85.7]) 및 58.6%(97.5% CI[35.9, 74.1])였다.
연령 하위군 및 하나 이상의 동반 이환이 있는 시험대상자에 대한 백신 유효성은 아래 표2와 같다.
표 2. 두 번의 RSV 시즌 및 세 번의 RSV 시즌 동안의 유효성 분석: RSV OA=ADJ‑006에서의 연령별 및 동반 이환 하위군별 전반적인 RSV 관련 최초 LRTD(modified Exposed Set)
|
하위군 |
이 백신a |
위약 |
% 유효성c (CI)d | ||||
|
Nb |
n |
1,000명-년 당 발생률 |
Nb |
n |
1,000명-년 당 발생률 | ||
|
두 번의 RSV 시즌 동안 | |||||||
|
전체 (≥60세) |
12469 |
30 |
2.0 |
12498 |
139 |
8.0 |
67.2 (48.2, 80.0) |
|
60~69세 |
6963 |
17 |
2.1 |
6981 |
74 |
7.7 |
65.4 (40.4, 80.9) |
|
70~79세 |
4489 |
9 |
1.7 |
4489 |
55 |
8.8 |
74.9 (48.4, 89.2) |
|
80세 이상 |
1017 |
4 |
3.5 |
1028 |
10 |
7.2 |
신뢰할 수 있는 추정 불가e |
|
한 가지 이상의 동반 이환이 있는 시험대상자 |
4983 |
16 |
2.7 |
4919 |
72 |
10.6 |
66.7 (41.8, 82.0) |
|
세 번의 RSV 시즌 동안 | |||||||
|
전체 (≥60세) |
12468 |
48 |
2.4 |
12498 |
215 |
7.9 |
62.9 (46.7, 74.8) |
|
60~69세 |
6962 |
28 |
2.5 |
6981 |
117 |
7.6 |
60.3 (39.5, 74.8) |
|
70~79세 |
4489 |
15 |
2.1 |
4489 |
85 |
8.6 |
70.6 (48.4, 84.3) |
|
80세 이상 |
1017 |
5 |
3.3 |
1028 |
13 |
6.0 |
신뢰할 수 있는 추정 불가e |
|
한 가지 이상의 동반 이환이 있는 시험대상자 |
5014 |
25 |
3.2 |
4951 |
116 |
10.8 |
64.7 (45.1, 78.1) |
<SUP>b</SUP>일부 시험대상자에 대하여 새롭거나 업데이트되는 정보들이 있어서 다수의 분석이 수행되었으며, 이로 인해 각 분석에 포함된 시험대상자 수가 상이함
<SUP>c </SUP>VE(%)(푸아송 방법) ‑ 전체(≧60세) 시험대상자 및 동반 이환이 1개 이상인 시험대상자에 대해 연령, 지역 및 시즌 별로 조정되었으며, 연령 범주별 분석을 위해 지역 및 계절별로 조정됨
<SUP>d </SUP>CI = 신뢰 구간(전체(≧60세)의 경우 97.5%, 다른 하위군 분석의 경우 95%).
<SUP>e</SUP> 해당 연령군에서 발생한 증례 수가 적기 때문
백신 유효성에 대한 양측의 정확한 CI는 연령, 지역 및 시즌에 따라 조정된 푸아송 모델을 기반으로 도출
N = 각 군에 포함된 시험대상자 수
n = 백신접종 후 제15일부터 나타난 RSV 확진 LRTD의 최초 발생을 나타낸 시험대상자 수
두 번의 RSV 시즌 및 세 번의 RSV 시즌 동안 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 하위군 분석들에서 유사한 점 추정값을 나타냈다. 70세 이상의 시험대상자에서 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 두 번의 RSV 시즌 동안 69.3%(95% CI [43.4, 84.6])였으며, 세 번의 RSV 시즌 동안 66.0%(95% CI [44.3, 80.2])였다.
두 번의 RSV 시즌 동안 RSV 관련 중증 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 60세 이상 시험대상자에서 78.8%(95% CI [52.6, 92.0])였다(이 백신군에서 7건 및 위약군에서 48건, 그 중 이 백신군에서의 1건 및 위약군의 5건은 지지 요법[산소 보충 및 양압기 사용]이 필요했다). 세 번의 RSV 시즌 동안 RSV 관련 중증 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 60세 이상 시험대상자에서 67.4%(95% CI [42.4, 82.7])였다(이 백신군에서 15건 및 위약군에서 75건, 그 중 이 백신군에서의 2건 및 위약군의 5건은 지지 요법[산소 보충 및 양압기 사용]이 필요했다).
⓸ 두 번째 RSV 시즌 및 세 번째 RSV 시즌에서 RSV 관련 LRTD에 대한 유효성
두 번째 시즌 동안의 평균 추적 기간은 6.3개월로 60세 이상의 시험대상자의 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 56.1%(95% CI [28.2, 74.4])였다(이 백신군 20건 및 위약군 91건).
세 번째 시즌 동안의 평균 추적 기간은 7.0개월로 60세 이상의 시험대상자의 RSV 관련 LRTD에 대한 이 백신의 유효성은 48.0%(95% CI [8.7, 72.0])였다(이 백신군 16건 및 위약군 61건).
나) 면역원성
예방과 면역원성의 상관관계는 확립되지 않았기 때문에 RSV 관련 LRTD에 대한 예방이 가능한 면역 반응의 정도는 알려져 있지 않다.
⓵ 60세 이상 성인에서의 면역원성
제3상 면역원성 및 안전성 연구인 RSV OA=ADJ‑004에서 60세 이상의 성인에서의 이 백신에 대한 면역 반응이 평가되었다. 백신접종 전 대비 백신 접종 후의 기능적 체액성 면역 반응을 평가하기 위해 백신 접종 1개월 후 940명의 RSV‑A에 대한 결과 및 941명의 RSV‑B에 대한 결과를 접종 전과 비교하였고, 백신 접종 6개월 후 928명의 RSV‑A에 대한 결과 및 929명의 RSV‑B에 대한 결과를 접종 전과 비교하였다.
이 백신 접종 1개월 후의 RSV‑A 및 RSV‑B 중화항체 기하평균 역가는 백신 접종 전에 비해 각각 10.5배(95% CI [9.9, 11.2]) 및 7.8배(95% CI [7.4, 8.3]) 증가했고, 백신 접종 6 개월 후에는 각각 4.4배(95% CI [4.2, 4.6]) 및 3.5배(95% CI [3.4, 3.7]) 증가했다.
⓶ RSV로 인한 LRTD의 위험이 증가한 50~59세 성인에서의 면역원성
제3상 무작위배정 위약 대조 관찰자 눈가림 임상시험인 RSV OA=ADJ‑018에서 RSV 관련 LRTD에 대한 백신 유효성이 입증된 60세 이상 성인과 비교하여 50~59세 사이의 성인에서의 이 백신에 대한 면역 반응의 비열등성을 평가했다.
첫 번째 코호트에서는 50~59세의 시험대상자로 병력에 따라 2개의 하위 코호트로 분류되었다. 첫 번째 하위 코호트는 만성 폐 질환, 만성 심혈관 질환, 당뇨병, 만성 신장 또는 간 질환과 같은 RSV 질환의 위험을 증가시키는 것으로 사전 정의되고 안정적인 만성 의학적 상태(이 백신군: N=386, 위약군: N=191)를 가진 시험대상자가 포함되었다. 두 번째 하위 코호트는 사전 정의되고 안정적인 만성 의학적 상태가 없는 시험대상자가 포함되었다(이 백신군: N=383; 위약군: N=192). 두 번째 코호트는 60세 이상의 시험대상자가 포함되었다(이 백신군: N=381). 모든 코호트에서 면역억제 또는 면역결핍 상태인 자는 제외되었다.
면역원성의 일차 목적은 60세 이상의 시험대상자와 비교하여 RSV 질환에 대한 위험이 증가한 50‑59세 시험대상자들의 이 백신 접종 후 1개월 후 체액성 면역 반응(RSV‑A 및 RSV‑B 중화항체 역가)의 비열등성을 입증하는 것이었다.
표 3. 60세 이상의 시험대상자와 비교하여 RSV 질환에 대한 위험이 증가한 50‑59세 시험대상자<SUP>a</SUP>의 RSV‑A 및 RSV‑B 중화항체 역가(ED60)의 기하평균 역가 비율 및 혈청 반응률 차이 요약(Per Protocol Set)
|
|
GMT 비율b |
SRR 차이b |
|
RSV-A 중화항체 역가(ED60) |
0.8 (95% CI [0.7, 1.0]) |
-6.5 (95% CI [-12.1, -0.9]) |
|
RSV-B 중화항체 역가(ED60) |
0.8 (95% CI [0.7, 0.9]) |
-7.2 (95% CI [-13.3, -0.9]) |
<SUP>b</SUP>비열등성 기준은 시험군과 대조군의 기하평균 역가(GMT) 비율에 대한 양측 95% CI 상한 1.50 이하, 혈청 반응률(SRR) 차이에 대한 양측 95% CI의 상한 10%이하로 사전에 정의되었음
ED60: Estimated Dilution 60; CI = 신뢰 구간; GMT = 기하평균 역가; SRR = 혈청 반응률(SRR은 백신 접종 이전 대비 백신 접종 후 1개월 시점에서 중화 항체 역가가 4배 이상 증가한 시험 대상자의 비율로 정의됨)
RSV‑A 및 RSV‑B 중화항체 역가에 대한 면역 반응의 비열등성 기준은 충족되었다.
3) 비임상 정보
반복투여 독성 및 생식 ◦발생에 대한 독성(면역증강제를 포함한 RSVPreF3) 결과들을 근거로 할 때 비임상 자료에서는 사람에 대한 특별한 위험을 나타내지 않았다.