효능 · 효과

복사

성인에서 수술 후 중등도에서 중증의 급성통증 조절을 위한 단기요법

용법 · 용량

복사

이 약은 성인에서 수술 후 중등도에서 중증의 급성통증 조절을 위해 단회투여한다. 필요시, 수술 후 초기 통증 조절을 위해 통증자가조절법(patient   ‑controlled analgesia: PCA)을 사용할 수 있다. 부하용량으로 160 mg을 30분간 정맥 점적투여하고, 유지용량으로 840 mg을 9시간 30분간 정맥 점적투여한다. 최대 1,000 mg을 초과해서는 안 된다.

이 약 1,000 mg에 해당하는 100 mL을 생리식염주사액 400 mL에 희석하여 총 500 mL을 10시간 동안 말초 정맥을 통해 점적주입한다. 조제된 정맥주입용액은 48시간 이내에 사용해야 한다.

경막외 및 척수투여는 하지 않으며, 재투여에 대한 안전성    ◦유효성은 평가된 바 없다.

사용상의 주의사항

복사

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약에 과민반응이 있는 환자

2) 불안정 협심증, 울혈성 심부전 환자, 심전도 측정치 중 QRS > 200msec 이거나 QTcF > 450msec(남성) 또는 QTcF > 470msec(여성)인 자

3) 중등도   ‑중증의 신장애 환자

4) 중등도   ‑중증의 간장애 환자

5) 18세 미만 소아 환자

6) 임부 및 수유부

7) PR 또는 QRS 간격을 증가시킨다고 알려진 약물을 투여한 환자

8) 강력한 CYP3A4 억제제를 투여한 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 경증의 신장애 환자

2) 경증의 간장애 환자

3) 심기능 장애가 있거나 의심되는 자

4) OCT2 및 MATE1/2K 기질을 투여한 환자

3. 이상반응

복강경 대장절제술 환자를 대상으로 진행된 3상 임상시험(K301시험)에서 총 284명(이 약 투여군 141명, 위약군 143명)을 대상으로 이 약 1,000 mg을 10시간 동안 정맥 점적투여하여 안전성을 평가한 결과, 이 약 1,000 mg을 투여받은 환자 중 101명(71.6%), 위약을 투여받은 환자 중 98명(68.5%)에서 이상반응이 확인되었다. 대부분의 이상반응은 경증에서 중등도였다.

가장 흔하게 보고된 이상반응은 구역(34.0%), 시술 후 열(31.9%), 구토(13.5%)였다.

다음 표 1에 3상 임상시험에서 이 약에 대해 2% 이상 보고된 이상반응을 국제의약용어(MedDRA) 기관계 대분류(System Organ Class, SOC)에 따라 빈도 별로 정리하였으며 빈도가 높은 이상반응부터 나열하였다.

표 1. 3상 임상시험에서 2% 이상 보고된 이상반응

이상반응 건수(%)	이 약 (N=141)	위약 (N=143)
위장관 장애
구역	48(34.0)	44(30.8)
구토	19(13.5)	10(7.0)
혈변 배설	10(7.1)	9(6.3)
입 건조	5(3.5)	4(2.8)
상복부 통증	3(2.1)
손상, 중독 및 시술 합병증
시술 후 열	45(31.9)	41(28.7)
혈관 장애
고혈압	12(8.5)	11(7.7)
정맥염	10(7.1)	5(3.5)
신경계 장애
두통	7(5.0)	6(4.2)
어지러움	4(2.8)	4(2.8)
근골격 및 결합 조직 장애
등허리 통증	5(3.5)	12(8.4)
관절통	3(2.1)	3(2.1)
임상 검사
혈압 상승	5(3.5)	3(2.1)
피부 및 피하 조직 장애
가려움증	3(2.1)	1(0.7)

이 약을 투여받은 수술 후 통증 환자(이 약 투여군 468명, 위약군 409명) 대상 안전성 분석 결과, 이 약을 투여받은 환자 중 364명(77.8%), 위약을 투여받은 환자 중 290명(70.9%)에서 이상반응이 확인되었다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 구역(45.1%), 구토(15.6%), 두통(14.5%), 시술 후 열(11.5%), 어지러움(10.5%), 졸림(6.0%)이었다. 흔하지는 않지만 심전도 PR 연장(1.3%)과 QRS 복합 연장(0.9%)이 보고되었다.

표 2. 수술 환자 통합 집단에서 2% 이상 보고된 이상반응

이상반응건수(%)	이 약 (N=468)	위약 (N=409)
위장관 장애
구역	211(45.1)	156(38.1)
구토	73(15.6)	36(8.8)
변비	25(5.3)	21(5.1)
혈변 배설	10(2.1)	9(2.2)
신경계 장애
두통	68(14.5)	55(13.4)
어지러움	49(10.5)	23(5.6)
졸림	28(6.0)	12(2.9)
손상, 중독 및 시술 합병증
시술 후 열	54(11.5)	49(12.0)
피부 및 피하 조직 장애
가려움증	24(5.1)	12(2.9)
혈관 장애
고혈압	21(4.5)	16(3.9)
저혈압	11(2.4)	10(2.4)
정맥염	10(2.1)	5(1.2)
근골격 및 결합 조직 장애
등허리 통증	21(4.5)	22(5.4)

4. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 의사는 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응의 발현을 모니터링 한다. 특히 이 약에서 PR 및 QRS 연장이 관찰되었으므로, 심기능을 주의깊게 모니터링한다.

3) 심장 전도 이상

이 약 투여 시 정상범위 내에서 PR 연장 및 QRS 연장이 관찰되었으며, 이 약 투여 후 24시간 이내 회복되었다.

5. 상호작용

1) 이 약에 대한 약동학적 상호작용 평가를 위한 임상시험은 수행되지 않았다.

2) 이 약은 사이토크롬 P450(CYP) 3A4/5 의해 주로 대사된다. 이 약과 활성대사체(VVZ   ‑368)는 CYP3A4 와 OCT2, MATE1/2K에 대해 약하거나 중간 정도 억제능을 가진다.

생체 외(in vitro)에서, 이 약과 활성대사체(VVZ   ‑368)는 CYP 동종효소(CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5)를 억제하지 않았다.

생체 외(in vitro)에서, 이 약과 활성대사체(VVZ   ‑368)는 P   ‑gp, BCRP, MRP1/2 및 OATP1B1, OATP1B3, OAT1/3 수송체의 기질이 아니었고 이들을 저해하지도 않았다.

6. 임부, 수유부에 대한 투여

1) 임부

임부를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 임상시험은 수행된 바 없으며, 임신 중 이 약의 사용에 관한 정보가 충분하지 않으므로 임부 또는 임신을 계획 중인 환자에게 이 약을 투여하지 않는다.

랫드 동물 시험에서 초기배 발생과 관련하여 유해한 영향은 보이지 않았으나, 배    ◦태자 발생시험에서는 체중 및 체중증가량 감소, 태자 및 태반 무게 감소가 관찰되었다. 랫드의 출생 전후 발생 및 모체기능 시험에서 이 약과 관련한 모체 체중감소 및 임신에 따른 체중증가량 억제가 관찰되었고 수유기 동안 체중감소를 보였으며 충분히 회복되지 않았다.

2) 수유부

이 약이 사람 및 동물에서 모유를 통해 분비되는지에 대해 연구된 바 없다.

따라서 이 약을 수유부에게 투여하지 않는다.

7. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약을 투여받은 환자를 대상으로 발생한 이상반응을 연령별로 비교한 결과 전반적으로 안전성에 차이가 없었으나, 일부 고령자에서 민감성이 더 크게 나타날 수 있으므로 면밀히 모니터링 한다.

9. 신장애 환자에 대한 투여

경증 신장애 환자에서 정상 환자군 대비 유의미한 이상사례가 관찰되지 않았으나, 경증 신장애 환자에 대한 임상자료는 제한적이므로 신중히 투여한다.

중등증 및 중증 신장애 환자에 대해서는 연구된 바 없다.

10. 간장애 환자에 대한 투여

경증 간장애 환자에서 정상 환자군 대비 유의미한 이상사례가 관찰되지 않았으나, 경증 간장애 환자에 대한 임상자료는 제한적이므로 신중히 투여한다.

중등증 및 중증 간장애 환자에 대해서는 연구된 바 없다.

11. 과량 투여시의 처치

이 약의 과량투여에 대한 특정한 치료법이나 해독제는 알려져있지 않다.

과량 투여가 발생하는 경우, 어떠한 명백한 증상이나 징후가 없더라도 투여를 중지하고, 신속하게 의학적 처치를 해야 한다.

12. 적용상의 주의

1) 조제시

(1) 이 약은 항상 엄격한 무균상태에서 취급하며, 희석 후 48시간 이내에 사용한다.

(2) 이 약은 생리식염주사액 외 다른 주사액과 혼합 시 안정성은 연구된 바 없다.

(3) 주사제는 투여 전에 미립자 물질이 있는지 변색이 되었는지 육안으로 검사해야 한다. 만약 불투명한 입자, 기타 오염물질 또는 변색이 관찰된 경우, 절대 사용해서는 안된다.

2) 투여시

(1) 이 약은 정맥으로만 투여한다.

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

이 약은 글라이신 수송체 2형(GlyT2)과 세로토닌 수용체 2A형(5   ‑HT2A)의 저해제로 중추와 말초신경계에서 진통 효과를 나타낸다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

이 약을 건강한 성인에게 4 시간동안 정맥 점적 투여한 결과, 혈중 농도는 지속적으로 증가하여 투여가 완료된 3~4.3 시간 째에 최대 혈장 농도(C<SUB>max</SUB>)에 도달하고 투여종료 후 1.5~2.1 시간에 소실반감기(t<SUB>1/2</SUB>)에 도달하였다. 이 약과 활성대사체인 VVZ   ‑368의 전신 노출은 0.25mg/kg ~ 8mg/kg 용량에서 비례하여 증가하였다. 반복 투여 시 C<SUB>max</SUB> 및 AUC의 누적 또는 증가는 확인되지 않았다.

이 약 1,000 mg을 수술 후 통증 환자에게 단회로 10시간 동안 정맥 점적 투여 시 오피란제린의 평균(표준편차) C<SUB>max</SUB>는 1684.72(601.15) ng/mL이며 활성대사체인 VVZ   ‑368의 평균(표준편차) C<SUB>max</SUB>는 669.18(383.20) ng/mL으로 확인되었다.

연령에 따라 오피란제린 및 활성대사체인 VVZ   ‑368의 약동학적 특성을 분석한 결과 연령에 따른 약동학적 프로파일의 차이는 없었다.

(2) 분포

오피란제린의 1    ‑ 10 μg/mL에서 혈장 단백질 결합률은 64%~78%이었고, 활성대사체(VVZ   ‑368)는 63~69%였다. 사람의 뇌조직을 이용하여 뇌조직 결합률을 확인한 결과, 이 약의 결합률은 92.92%였으며 활성대사체인 VVZ   ‑368은 93.02%였다.

랫드를 이용한 분포시험에 따르면 이 약은 대부분의 조직에 광범위하게 분포하였으며 최대 농도는 대장에서 관찰되었고 그 다음으로는 소장 및 신장으로 확인되었다. 신장, 간, 소장 및 대장과 같이 고도의 관류나 배설 관련 장기를 제외하고 투여 후 1   ‑2시간에 최대 농도에 도달하였으며, 8시간 후에는 대부분의 조직에서 정량한계 이하로 감소하였다.

(3) 대사

이 약의 주된 소실 기전은 간 대사이다. 이 약의 대사 경로는 CYP3A4에 의한 디메틸화로 활성대사체(VVZ   ‑368)로 대사된다. 하이드록실화와 디메틸화는 글루쿠로니드화하여 배설된다.

이 약은 CYP 동종효소를 억제하지 않았다.

(4) 배설

방사성 동위원소로 표지된 오피란제린염산염을 건강한 성인에게 1,000 mg을 10시간 동안 정맥 점적투여 했을 때, 투여 후 144시간 동안 뇨 및 변 배설비는 각각 68.3% 및 22.4%(총 90.7%)였고, 이를 통해 투여된 거의 모든 방사능이 뇨 또는 변으로 배설되었음이 확인되었다. 따라서 이 약의 투여 후 배설의 주된 경로는 신장 배설로 예상된다.

3) 임상시험 정보

복강경 대장절제술 환자를 대상으로 진행된 3상 임상시험(K301 시험)은 총 284명(이 약 투여군 141 명, 위약군 143 명)을 대상으로 이 약 1,000 mg을 10시간 동안 정맥 점적투여하여 유효성 및 안전성을 평가하였다.

이 약은 성인에서 단회투여하였으며, 재투여에 대한 안전성   ▪유효성은 평가된 바 없다. 환자의 상태에 따라 통증자가조절법(patient   ‑controlled analgesia, PCA)을 사용하였다.

이 약 투여군에서 투여개시 후 12시간 동안의 통증강도 차이의 합(Sum of pain intensity differences, SPID)은 평균 26.832였으며 위약군의 평균은 19.893으로 이 약 투여군이 위약군에 비하여 유의하게 높았다(P=0.0047).

그림 1. 이 약 및 위약 투여 후 각 시점 별 SPID 및 시점 별 통증 강도

통증자가조절법(PCA) 요청 횟수 및 구제약물 소모량을 확인한 결과, 투여 후 2시간 동안에는 두 군 모두 높은 빈도로 통증자가조절법(PCA)을 요청하였으며, 투여 후 4시간째부터 10시간째까지 두 군간 유의한 차이가 나타났다.

그림 2. 이 약 및 위약 투여 후 12시간 동안의 PCA 요청 횟수

구제약물 소모량의 경우, 이 약 및 위약의 투여 개시 후 12시간 동안 2시간 간격으로 측정한 결과, 이 약 투여군은 위약군에 비하여 투여 후 0   ‑2시간째, 4   ‑6시간째, 6   ‑8시간째, 8   ‑10시간째 구제약물 소모량이 유의하게 낮았다.

4) 비임상시험 정보

(1) 유전독성

이 약의 복귀돌연변이 시험, 랫드 소핵시험에서 돌연변이성 또는 변이원성을 일으키지 않았다. 체외 염색체이상시험(대사활성 조건)에서 시험 농도(92.5, 185, 310, 370 μg/mL) 중 310 및 370 μg/mL에서 염색체의 구조적 변이가 각각 5.5%와 9% 나타났다. 체내 코멧시험(최대 용량 180 mg/kg/day)에서는 염색체 손상이 나타나지 않았다.

활성대사체(VVZ   ‑368)는 복귀돌연변이시험, 체외 염색체이상시험에서 대사활성 유무와 상관없이 돌연변이성 또는 변이원성을 일으키지 않았다.

(2) 생식발생독성

수태능 및 초기배 발생시험에서 이 약에 의하여 랫드의 수태능과 황체 발생, 착상 위치, 태아 사망률, 태아 흡수와 같은 초기 배아 발달과 관련된 어떠한 영향도 관찰되지 않았다.

랫드의 배태자 발생시험에서 오피란제린(0, 20, 40, 60 mg/kg/day)과 활성대사체(VVZ   ‑368; 0, 8, 16, 24 mg/kg/day)를 혼합하여 투여했을 때, 모체 체중 감소 및 임신에 따른 체중증가량 억제, 태자 및 태반 중량 감소 등이 나타났다. 따라서 임신한 랫드 및 태자에서 오피란제린 및 활성대사체(VVZ   ‑368)의 무독성용량(NOAEL)은 각각 40 mg/kg과 16 mg/kg이었다(사람 투여 용량으로 환산 시 각각 6.5 mg/kg 및 2.6mg/kg).

토끼의 배태자 발생시험에서 오피란제린(0, 10, 15, 20 mg/kg/day)과 활성대사체(VVZ   ‑368; 0, 5, 7.5, 10 mg/kg/day)를 혼합하여 투여했을 때, 암컷이 임신 18일차에 사망한 1례가 있었으나, 토끼 태자의 경우 이 약에 대한 이상반응은 관찰되지 않았다. 임신한 토끼에서의 오피란제린 및 활성대사체(VVZ   ‑368)의 무독성용량(NOAEL)은 각각 15 mg/kg 과 7.5 mg/kg이었고(사람 투여 용량으로 환산 시 각각 4.8 mg/kg 및 2.4mg/kg), 태자의 경우 각각 20 mg/kg과 10 mg/kg이었다.

랫드에서의 출생 전후 발생 및 모체기능시험 결과, 오피란제린(0, 20, 35, 50 mg/kg/day)과 활성대사체(VVZ   ‑368; 0, 8, 14, 20 mg/kg/day)를 혼합하여 투여했을 때, 모체 체중 감소 및 체중증가량 억제가 나타났고, 차세대 동물에서 암수 체중 감소 및 천골 및 꼬리 척추의 골화 부위 수 감소 등이 관찰되었으나, 이유식, 신체 및 기능 발달 및 생식 발달에 관한 이상은 발견되지 않았다. 랫드의 출생 전후 발생 독성에 대한 무독성용량(NOAEL)은 각각 35 mg/kg와 14 mg/kg이었다.

(3) 안전성약리시험

중추신경계에 대한 영향 평가 시험에서 랫드에 오피란제린 30 mg/kg 및 60 mg/kg 투여 시 자발운동량 감소 및 투여 후 15분과 1시간 째 체온의 용량 의존적 감소가 관찰되었다. 호흡기계에 대한 영향 평가 시험에서는 오피란제린 투여군에서 유의미한 변화가 관찰되지 않았다. 심혈관계에 대한 영향 평가 시험에서 CHO세포를 이용한 hERG시험 결과, 오피란제린의 IC<SUB>50</SUB>는 20.9μM이었다. 원격측정장치를 부착한 비글견에 오피란제린을 1주 간격으로 증량(0, 10, 15, 20 mg/kg)을 4시간 정맥투여하여 심혈관계에 미치는 영향을 평가한 결과, 20 mg/kg 투여군에서 투여 후 4시간째 QRS 간격이 증가하였으나 2시간 이내 회복되었다

성인에서 수술 후 중등도에서 중증의 급성통증 조절을 위한 단기요법

이 약은 성인에서 수술 후 중등도에서 중증의 급성통증 조절을 위해 단회투여한다. 필요시, 수술 후 초기 통증 조절을 위해 통증자가조절법(patient   ‑controlled analgesia: PCA)을 사용할 수 있다. 부하용량으로 160 mg을 30분간 정맥 점적투여하고, 유지용량으로 840 mg을 9시간 30분간 정맥 점적투여한다. 최대 1,000 mg을 초과해서는 안 된다.

이 약 1,000 mg에 해당하는 100 mL을 생리식염주사액 400 mL에 희석하여 총 500 mL을 10시간 동안 말초 정맥을 통해 점적주입한다. 조제된 정맥주입용액은 48시간 이내에 사용해야 한다.

경막외 및 척수투여는 하지 않으며, 재투여에 대한 안전성    ◦유효성은 평가된 바 없다.

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약에 과민반응이 있는 환자

2) 불안정 협심증, 울혈성 심부전 환자, 심전도 측정치 중 QRS > 200msec 이거나 QTcF > 450msec(남성) 또는 QTcF > 470msec(여성)인 자

3) 중등도   ‑중증의 신장애 환자

4) 중등도   ‑중증의 간장애 환자

5) 18세 미만 소아 환자

6) 임부 및 수유부

7) PR 또는 QRS 간격을 증가시킨다고 알려진 약물을 투여한 환자

8) 강력한 CYP3A4 억제제를 투여한 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 경증의 신장애 환자

2) 경증의 간장애 환자

3) 심기능 장애가 있거나 의심되는 자

4) OCT2 및 MATE1/2K 기질을 투여한 환자

3. 이상반응

복강경 대장절제술 환자를 대상으로 진행된 3상 임상시험(K301시험)에서 총 284명(이 약 투여군 141명, 위약군 143명)을 대상으로 이 약 1,000 mg을 10시간 동안 정맥 점적투여하여 안전성을 평가한 결과, 이 약 1,000 mg을 투여받은 환자 중 101명(71.6%), 위약을 투여받은 환자 중 98명(68.5%)에서 이상반응이 확인되었다. 대부분의 이상반응은 경증에서 중등도였다.

가장 흔하게 보고된 이상반응은 구역(34.0%), 시술 후 열(31.9%), 구토(13.5%)였다.

다음 표 1에 3상 임상시험에서 이 약에 대해 2% 이상 보고된 이상반응을 국제의약용어(MedDRA) 기관계 대분류(System Organ Class, SOC)에 따라 빈도 별로 정리하였으며 빈도가 높은 이상반응부터 나열하였다.

표 1. 3상 임상시험에서 2% 이상 보고된 이상반응

이상반응 건수(%)	이 약 (N=141)	위약 (N=143)
위장관 장애
구역	48(34.0)	44(30.8)
구토	19(13.5)	10(7.0)
혈변 배설	10(7.1)	9(6.3)
입 건조	5(3.5)	4(2.8)
상복부 통증	3(2.1)
손상, 중독 및 시술 합병증
시술 후 열	45(31.9)	41(28.7)
혈관 장애
고혈압	12(8.5)	11(7.7)
정맥염	10(7.1)	5(3.5)
신경계 장애
두통	7(5.0)	6(4.2)
어지러움	4(2.8)	4(2.8)
근골격 및 결합 조직 장애
등허리 통증	5(3.5)	12(8.4)
관절통	3(2.1)	3(2.1)
임상 검사
혈압 상승	5(3.5)	3(2.1)
피부 및 피하 조직 장애
가려움증	3(2.1)	1(0.7)

이 약을 투여받은 수술 후 통증 환자(이 약 투여군 468명, 위약군 409명) 대상 안전성 분석 결과, 이 약을 투여받은 환자 중 364명(77.8%), 위약을 투여받은 환자 중 290명(70.9%)에서 이상반응이 확인되었다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 구역(45.1%), 구토(15.6%), 두통(14.5%), 시술 후 열(11.5%), 어지러움(10.5%), 졸림(6.0%)이었다. 흔하지는 않지만 심전도 PR 연장(1.3%)과 QRS 복합 연장(0.9%)이 보고되었다.

표 2. 수술 환자 통합 집단에서 2% 이상 보고된 이상반응

이상반응건수(%)	이 약 (N=468)	위약 (N=409)
위장관 장애
구역	211(45.1)	156(38.1)
구토	73(15.6)	36(8.8)
변비	25(5.3)	21(5.1)
혈변 배설	10(2.1)	9(2.2)
신경계 장애
두통	68(14.5)	55(13.4)
어지러움	49(10.5)	23(5.6)
졸림	28(6.0)	12(2.9)
손상, 중독 및 시술 합병증
시술 후 열	54(11.5)	49(12.0)
피부 및 피하 조직 장애
가려움증	24(5.1)	12(2.9)
혈관 장애
고혈압	21(4.5)	16(3.9)
저혈압	11(2.4)	10(2.4)
정맥염	10(2.1)	5(1.2)
근골격 및 결합 조직 장애
등허리 통증	21(4.5)	22(5.4)

4. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하기 전에 이 약 및 다른 대체 치료법의 잠재적인 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 이 약은 각 환자의 치료 목적과 일치하도록 가능한 최단기간동안 최소 유효용량으로 투여한다.

2) 의사는 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응의 발현을 모니터링 한다. 특히 이 약에서 PR 및 QRS 연장이 관찰되었으므로, 심기능을 주의깊게 모니터링한다.

3) 심장 전도 이상

이 약 투여 시 정상범위 내에서 PR 연장 및 QRS 연장이 관찰되었으며, 이 약 투여 후 24시간 이내 회복되었다.

5. 상호작용

1) 이 약에 대한 약동학적 상호작용 평가를 위한 임상시험은 수행되지 않았다.

2) 이 약은 사이토크롬 P450(CYP) 3A4/5 의해 주로 대사된다. 이 약과 활성대사체(VVZ   ‑368)는 CYP3A4 와 OCT2, MATE1/2K에 대해 약하거나 중간 정도 억제능을 가진다.

생체 외(in vitro)에서, 이 약과 활성대사체(VVZ   ‑368)는 CYP 동종효소(CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5)를 억제하지 않았다.

생체 외(in vitro)에서, 이 약과 활성대사체(VVZ   ‑368)는 P   ‑gp, BCRP, MRP1/2 및 OATP1B1, OATP1B3, OAT1/3 수송체의 기질이 아니었고 이들을 저해하지도 않았다.

6. 임부, 수유부에 대한 투여

1) 임부

임부를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 임상시험은 수행된 바 없으며, 임신 중 이 약의 사용에 관한 정보가 충분하지 않으므로 임부 또는 임신을 계획 중인 환자에게 이 약을 투여하지 않는다.

랫드 동물 시험에서 초기배 발생과 관련하여 유해한 영향은 보이지 않았으나, 배    ◦태자 발생시험에서는 체중 및 체중증가량 감소, 태자 및 태반 무게 감소가 관찰되었다. 랫드의 출생 전후 발생 및 모체기능 시험에서 이 약과 관련한 모체 체중감소 및 임신에 따른 체중증가량 억제가 관찰되었고 수유기 동안 체중감소를 보였으며 충분히 회복되지 않았다.

2) 수유부

이 약이 사람 및 동물에서 모유를 통해 분비되는지에 대해 연구된 바 없다.

따라서 이 약을 수유부에게 투여하지 않는다.

7. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약을 투여받은 환자를 대상으로 발생한 이상반응을 연령별로 비교한 결과 전반적으로 안전성에 차이가 없었으나, 일부 고령자에서 민감성이 더 크게 나타날 수 있으므로 면밀히 모니터링 한다.

9. 신장애 환자에 대한 투여

경증 신장애 환자에서 정상 환자군 대비 유의미한 이상사례가 관찰되지 않았으나, 경증 신장애 환자에 대한 임상자료는 제한적이므로 신중히 투여한다.

중등증 및 중증 신장애 환자에 대해서는 연구된 바 없다.

10. 간장애 환자에 대한 투여

경증 간장애 환자에서 정상 환자군 대비 유의미한 이상사례가 관찰되지 않았으나, 경증 간장애 환자에 대한 임상자료는 제한적이므로 신중히 투여한다.

중등증 및 중증 간장애 환자에 대해서는 연구된 바 없다.

11. 과량 투여시의 처치

이 약의 과량투여에 대한 특정한 치료법이나 해독제는 알려져있지 않다.

과량 투여가 발생하는 경우, 어떠한 명백한 증상이나 징후가 없더라도 투여를 중지하고, 신속하게 의학적 처치를 해야 한다.

12. 적용상의 주의

1) 조제시

(1) 이 약은 항상 엄격한 무균상태에서 취급하며, 희석 후 48시간 이내에 사용한다.

(2) 이 약은 생리식염주사액 외 다른 주사액과 혼합 시 안정성은 연구된 바 없다.

(3) 주사제는 투여 전에 미립자 물질이 있는지 변색이 되었는지 육안으로 검사해야 한다. 만약 불투명한 입자, 기타 오염물질 또는 변색이 관찰된 경우, 절대 사용해서는 안된다.

2) 투여시

(1) 이 약은 정맥으로만 투여한다.

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

이 약은 글라이신 수송체 2형(GlyT2)과 세로토닌 수용체 2A형(5   ‑HT2A)의 저해제로 중추와 말초신경계에서 진통 효과를 나타낸다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

이 약을 건강한 성인에게 4 시간동안 정맥 점적 투여한 결과, 혈중 농도는 지속적으로 증가하여 투여가 완료된 3~4.3 시간 째에 최대 혈장 농도(C<SUB>max</SUB>)에 도달하고 투여종료 후 1.5~2.1 시간에 소실반감기(t<SUB>1/2</SUB>)에 도달하였다. 이 약과 활성대사체인 VVZ   ‑368의 전신 노출은 0.25mg/kg ~ 8mg/kg 용량에서 비례하여 증가하였다. 반복 투여 시 C<SUB>max</SUB> 및 AUC의 누적 또는 증가는 확인되지 않았다.

이 약 1,000 mg을 수술 후 통증 환자에게 단회로 10시간 동안 정맥 점적 투여 시 오피란제린의 평균(표준편차) C<SUB>max</SUB>는 1684.72(601.15) ng/mL이며 활성대사체인 VVZ   ‑368의 평균(표준편차) C<SUB>max</SUB>는 669.18(383.20) ng/mL으로 확인되었다.

연령에 따라 오피란제린 및 활성대사체인 VVZ   ‑368의 약동학적 특성을 분석한 결과 연령에 따른 약동학적 프로파일의 차이는 없었다.

(2) 분포

오피란제린의 1    ‑ 10 μg/mL에서 혈장 단백질 결합률은 64%~78%이었고, 활성대사체(VVZ   ‑368)는 63~69%였다. 사람의 뇌조직을 이용하여 뇌조직 결합률을 확인한 결과, 이 약의 결합률은 92.92%였으며 활성대사체인 VVZ   ‑368은 93.02%였다.

랫드를 이용한 분포시험에 따르면 이 약은 대부분의 조직에 광범위하게 분포하였으며 최대 농도는 대장에서 관찰되었고 그 다음으로는 소장 및 신장으로 확인되었다. 신장, 간, 소장 및 대장과 같이 고도의 관류나 배설 관련 장기를 제외하고 투여 후 1   ‑2시간에 최대 농도에 도달하였으며, 8시간 후에는 대부분의 조직에서 정량한계 이하로 감소하였다.

(3) 대사

이 약의 주된 소실 기전은 간 대사이다. 이 약의 대사 경로는 CYP3A4에 의한 디메틸화로 활성대사체(VVZ   ‑368)로 대사된다. 하이드록실화와 디메틸화는 글루쿠로니드화하여 배설된다.

이 약은 CYP 동종효소를 억제하지 않았다.

(4) 배설

방사성 동위원소로 표지된 오피란제린염산염을 건강한 성인에게 1,000 mg을 10시간 동안 정맥 점적투여 했을 때, 투여 후 144시간 동안 뇨 및 변 배설비는 각각 68.3% 및 22.4%(총 90.7%)였고, 이를 통해 투여된 거의 모든 방사능이 뇨 또는 변으로 배설되었음이 확인되었다. 따라서 이 약의 투여 후 배설의 주된 경로는 신장 배설로 예상된다.

3) 임상시험 정보

복강경 대장절제술 환자를 대상으로 진행된 3상 임상시험(K301 시험)은 총 284명(이 약 투여군 141 명, 위약군 143 명)을 대상으로 이 약 1,000 mg을 10시간 동안 정맥 점적투여하여 유효성 및 안전성을 평가하였다.

이 약은 성인에서 단회투여하였으며, 재투여에 대한 안전성   ▪유효성은 평가된 바 없다. 환자의 상태에 따라 통증자가조절법(patient   ‑controlled analgesia, PCA)을 사용하였다.

이 약 투여군에서 투여개시 후 12시간 동안의 통증강도 차이의 합(Sum of pain intensity differences, SPID)은 평균 26.832였으며 위약군의 평균은 19.893으로 이 약 투여군이 위약군에 비하여 유의하게 높았다(P=0.0047).

그림 1. 이 약 및 위약 투여 후 각 시점 별 SPID 및 시점 별 통증 강도

통증자가조절법(PCA) 요청 횟수 및 구제약물 소모량을 확인한 결과, 투여 후 2시간 동안에는 두 군 모두 높은 빈도로 통증자가조절법(PCA)을 요청하였으며, 투여 후 4시간째부터 10시간째까지 두 군간 유의한 차이가 나타났다.

그림 2. 이 약 및 위약 투여 후 12시간 동안의 PCA 요청 횟수

구제약물 소모량의 경우, 이 약 및 위약의 투여 개시 후 12시간 동안 2시간 간격으로 측정한 결과, 이 약 투여군은 위약군에 비하여 투여 후 0   ‑2시간째, 4   ‑6시간째, 6   ‑8시간째, 8   ‑10시간째 구제약물 소모량이 유의하게 낮았다.

4) 비임상시험 정보

(1) 유전독성

이 약의 복귀돌연변이 시험, 랫드 소핵시험에서 돌연변이성 또는 변이원성을 일으키지 않았다. 체외 염색체이상시험(대사활성 조건)에서 시험 농도(92.5, 185, 310, 370 μg/mL) 중 310 및 370 μg/mL에서 염색체의 구조적 변이가 각각 5.5%와 9% 나타났다. 체내 코멧시험(최대 용량 180 mg/kg/day)에서는 염색체 손상이 나타나지 않았다.

활성대사체(VVZ   ‑368)는 복귀돌연변이시험, 체외 염색체이상시험에서 대사활성 유무와 상관없이 돌연변이성 또는 변이원성을 일으키지 않았다.

(2) 생식발생독성

수태능 및 초기배 발생시험에서 이 약에 의하여 랫드의 수태능과 황체 발생, 착상 위치, 태아 사망률, 태아 흡수와 같은 초기 배아 발달과 관련된 어떠한 영향도 관찰되지 않았다.

랫드의 배태자 발생시험에서 오피란제린(0, 20, 40, 60 mg/kg/day)과 활성대사체(VVZ   ‑368; 0, 8, 16, 24 mg/kg/day)를 혼합하여 투여했을 때, 모체 체중 감소 및 임신에 따른 체중증가량 억제, 태자 및 태반 중량 감소 등이 나타났다. 따라서 임신한 랫드 및 태자에서 오피란제린 및 활성대사체(VVZ   ‑368)의 무독성용량(NOAEL)은 각각 40 mg/kg과 16 mg/kg이었다(사람 투여 용량으로 환산 시 각각 6.5 mg/kg 및 2.6mg/kg).

토끼의 배태자 발생시험에서 오피란제린(0, 10, 15, 20 mg/kg/day)과 활성대사체(VVZ   ‑368; 0, 5, 7.5, 10 mg/kg/day)를 혼합하여 투여했을 때, 암컷이 임신 18일차에 사망한 1례가 있었으나, 토끼 태자의 경우 이 약에 대한 이상반응은 관찰되지 않았다. 임신한 토끼에서의 오피란제린 및 활성대사체(VVZ   ‑368)의 무독성용량(NOAEL)은 각각 15 mg/kg 과 7.5 mg/kg이었고(사람 투여 용량으로 환산 시 각각 4.8 mg/kg 및 2.4mg/kg), 태자의 경우 각각 20 mg/kg과 10 mg/kg이었다.

랫드에서의 출생 전후 발생 및 모체기능시험 결과, 오피란제린(0, 20, 35, 50 mg/kg/day)과 활성대사체(VVZ   ‑368; 0, 8, 14, 20 mg/kg/day)를 혼합하여 투여했을 때, 모체 체중 감소 및 체중증가량 억제가 나타났고, 차세대 동물에서 암수 체중 감소 및 천골 및 꼬리 척추의 골화 부위 수 감소 등이 관찰되었으나, 이유식, 신체 및 기능 발달 및 생식 발달에 관한 이상은 발견되지 않았다. 랫드의 출생 전후 발생 독성에 대한 무독성용량(NOAEL)은 각각 35 mg/kg와 14 mg/kg이었다.

(3) 안전성약리시험

중추신경계에 대한 영향 평가 시험에서 랫드에 오피란제린 30 mg/kg 및 60 mg/kg 투여 시 자발운동량 감소 및 투여 후 15분과 1시간 째 체온의 용량 의존적 감소가 관찰되었다. 호흡기계에 대한 영향 평가 시험에서는 오피란제린 투여군에서 유의미한 변화가 관찰되지 않았다. 심혈관계에 대한 영향 평가 시험에서 CHO세포를 이용한 hERG시험 결과, 오피란제린의 IC<SUB>50</SUB>는 20.9μM이었다. 원격측정장치를 부착한 비글견에 오피란제린을 1주 간격으로 증량(0, 10, 15, 20 mg/kg)을 4시간 정맥투여하여 심혈관계에 미치는 영향을 평가한 결과, 20 mg/kg 투여군에서 투여 후 4시간째 QRS 간격이 증가하였으나 2시간 이내 회복되었다