| 제품명 |
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| 성분 / 함량 |
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동일성분 의약품
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| 첨가제 | ||||
| 도핑금지 약물정보 |
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| 전문 / 일반 |
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단일 / 복합 | ||
| 제조 / 수입사 | ||||
| 제형 | 투여경로 | |||
| 성상 | ||||
| 허가일 |
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| 의약품심사결과 | [신약] 하이알플렉스주(헥사메틸렌디아민으로가교결합된히알루론산나트륨겔) 의약품 품목허가 보고서(하이알플렉스주(헥사메틸렌디아민으로가교결합된히알루론산나트륨겔))202412.pdf | |||
| 재심사 | ||||
| 대조 / 생동 | ||||
| 급여평가결과 | 급여, 2025년 제10차 평가결과_하이알플렉스주(헥사메틸렌디아민으로가교결합된히알루론산나트륨겔)202603.pdf 회의자료_하이알플렉스주(헥사메틸렌디아민으로가교결합된히알루론산나트륨겔)202603.pdf | |||
| 급여정보 |
648508321 - 42000원/5mL/관 급여(2026-02-01)
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| ATC 코드 | ||||
| KPIC 약효분류 |
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| 제품설명서 | 보 기 ( 2017-10-10 게시 ) | |||
| 의약품안전성 정보(DUR) |
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| 포장단위 (식약처 기준) |
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| 저장방법 | ||||
사용자GNB바
컨텐츠
의약품 상세정보
허가정보 ∙ 복약정보
사용상의 주의사항
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1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
2) 투여 관절강에 감염 또는 심한 염증이 있는 환자
3) 투여부위의 피부에 감염 또는 피부질환이 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 다른 약물에 대해 과민증의 병력이 있는 환자
2) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자
3. 이상반응
1) 임상시험은 다양한 조건에서 수행되므로, 특정 임상시험에서 관찰된 이상반응 발현율은 다른 임상시험에서 관찰된 이상반응 발현율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
2) 무릎골관절염 환자 대상 시노비안주를 활성대조군으로 한 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에 등록된 223명의 시험대상자 중 221명에서 이 약 또는 시노비안주를 관절강 내 1차 투여 및 24주차 재투여 받은 후 36주차까지 보고된 주사부위 국소이상반응의 발현빈도는 이 약 투여군에서 90.65% (97/107명), 시노비안주 투여군에서 83.33% (95/114명)이었으며, 보고된 주사부위 국소이상반응은 아래 표1과 같다.
표1. 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에서 보고된 주사부위 국소이상반응
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구분 |
이 약 투여군 (107명) n (%) |
시노비안주 투여군 (114명) n (%) |
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통증 |
96 (89.72) |
95 (83.33) |
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열감 |
45 (42.06) |
44 (38.60) |
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부종 |
38 (35.51) |
34 (29.82) |
|
홍반 |
25 (23.36) |
21 (18.42) |
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종창 |
18 (16.82) |
17 (14.91) |
이 약을 관절강 내 1차 투여 후 12주 동안 또는 재투여 후 같은 기간 동안 보고된 주사부위 국소이상반응의 발현빈도는 이 약 투여군에서 86.92% (93/107명), 이 약 재투여 후 65.56% (59/90명)이었으며, 1차 투여 또는 재투여 후 보고된 주사부위 국소이상반응은 아래 표2와 같다.
표2. 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에서 1차 투여 또는 재 투여 후 12주 동안 보고된 주사부위 국소이상반응
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구분 |
이 약 1차 투여 후 (107명) n (%) |
이 약 재투여 후 (90명) n (%) |
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통증 |
93 (86.92) |
58 (64.44) |
|
열감 |
39 (36.45) |
19 (21.11) |
|
부종 |
33 (30.84) |
22 (24.44) |
|
홍반 |
21 (19.63) |
10 (11.11) |
|
종창 |
17 (15.89) |
8 (8.89) |
표3. 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에서 1% 이상 보고된 이상반응(TEAEs)
|
구분 |
이 약 투여군 (107명) n (%) |
시노비안주 투여군 (114명) n (%) |
|
관절통 |
11 (10.28) |
2 (1.75) |
|
COVID-19 |
10 (9.35) |
6 (5.26) |
|
알레르기 결막염 |
4 (3.74) |
0 (0.00) |
|
요로 감염 |
2 (1.87) |
2 (1.75) |
|
알라닌 아미노 전이 효소 증가 |
3 (2.80) |
1 (0.88) |
|
등허리 통증 |
3 (2.80) |
1 (0.88) |
|
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 |
2 (1.87) |
1 (0.88) |
|
혈당 증가 |
2 (1.87) |
1 (0.88) |
|
사지 통증 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
방광염 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
이상 지질 혈증 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
고혈압 |
2 (1.87) |
1 (0.88) |
|
체위성 현훈 |
0 (0.00) |
2 (1.75) |
|
비인두염 |
0 (0.00) |
2 (1.75) |
|
갑상선 종괴 |
0 (0.00) |
2 (1.75) |
표4. 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에서 1차 투여 또는 재투여 후 12주 동안 보고된 1 % 이상의 이상반응(TEAEs)
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구분 |
이 약 1차 투여 후 (107명) n (%) |
이 약 재투여 후 (90명) n (%) |
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관절통 |
7 (6.54) |
2 (2.22) |
|
알레르기 결막염 |
3 (2.80) |
1 (1.11) |
|
COVID-19 |
2 (1.87) |
3 (3.33) |
|
알라닌 아미노 전이 효소 증가 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
혈당 증가 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
사지 통증 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
방광염 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
요로 감염 |
1 (0.93) |
2 (2.22) |
|
등허리 통증 |
1 (0.93) |
1 (1.11) |
|
변비 |
1 (0.93) |
1 (1.11) |
|
고혈압 |
1 (0.93) |
0 (0.00) |
|
이상 지질 혈증 |
0 (0.00) |
1 (1.11) |
|
협심증 |
0 (0.00) |
1 (1.11) |
|
방광 신생물 |
0 (0.00) |
1 (1.11) |
|
홍반 |
0 (0.00) |
1 (1.11) |
|
말초 종창 |
0 (0.00) |
1 (1.11) |
4. 일반적 주의
1) 변형성슬관절증으로 관절에 염증이 심한 경우는 이 약의 투여에 의해 국소염증 증상의 악화를 초래할 수가 있으므로 염증증상을 제거한 후 이 약을 투여하는 것이 바람직하다.
2) 이 약의 투여로 매우 흔하게 국소통증, 홍반 및 종창이 나타나므로, 이 약을 관절강에 투여한 후 48시간 동안은 격렬한 운동이나 관절에 무리가 가는 행동은 피하도록 하고, 국소안정을 지시하는 등의 조치를 한다.
3) 이 약은 관절강 외에 누출되면 통증을 일으킬 우려가 있으므로 관절강 내에 확실하게 투여한다.
4) 이 약은 숙련된 의사가 투여해야 한다.
5. 상호작용
이 약과 다른 관절 내 투여제와의 상호작용에 대한 안전성과 유효성은 입증되어 있지 않으므로 병용 투여하지 않는다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
임부 및 수유부에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
7. 소아에 대한 투여
소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
8. 고령자에 대한 투여
일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 이 약 투여 시 주의한다.
9. 적용상의 주의
1) 이 약은 슬(무릎)관절강 내로 투여하므로 엄격한 무균조작 하에 실시한다.
2) 관절액의 저류가 있을 때에는 필요에 따라 천자로 삼출물을 제거한 뒤 약물을 투여한다.
3) 혈관 내, 관절 외 혹은 윤활조직에는 투여하지 않는다.
4) 이 약은 내부에 동봉된 주사침을 사용하여 투여하는 것을 권장한다.
5) 이 약은 살균소독제인 벤잘코늄염화물 등의 제4급 암모늄염 및 클로르헥시딘에 의해 침전을 일으키는 수가 있으므로 주의한다.
6) 이 약은 1회용으로 사용하며, 재멸균 및 재사용할 수 없다. 만약 포장이나 주사기가 열려 있거나 손상이 확인된 경우 사용해서는 안 된다.
7) 주사 부위는 투여 전 알코올이나 다른 적절한 소독 용액으로 소독되어야 한다.
8) 투여 후 시린지, 바늘, 사용하지 않고 남은 물질은 폐기한다.
9) 이 약을 양쪽 무릎에 투여하는 경우, 각각의 부위별로 주사침을 별도로 사용한다.
10) 증상의 개선이 없는 경우 재투여하지 않는다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.
11. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
이 약은 외과적으로 유발된 토끼 골관절염 모델에서 관절강 내에 투여 시 슬관절의 두께 감소, 슬관절 신장 각도 증가 억제, 연골 손상 면적의 감소, Mankin score 증가 억제 및 대퇴골 및 경골 부위의 연골 두께 및 연골 세포 감소 억제 작용 및 염증성 사이토카인 IL ‑1β 및 TNF ‑α의 활성 억제가 나타났다.
2) 약동학적 정보
⓵ 흡수: 이 약은 14 C 방사성 동위원소 표지하여 수컷 랫드의 관절강 내 히알루론산나트륨으로서 2 mg/body 용량으로 투여 시 최대 혈장 농도(C <SUB>max </SUB>)는 투여 후 3 시간째 도달하였다. 혈장 내의 방사능은 투여 후 총 70일 중 8시간 시점까지 검출되었고, 24시간 이후에는 검출 한계 미만이었다.
⓶ 분포: 이 약은 수컷 랫드의 관절강 내 2 mg/body 용량으로 투여 시, 투여 후 56일에서 투여부위인 관절강에 투여량의 64.57%가 잔존하고, 그 외 간, 비장, 신장 순으로 분포되었으며, 대뇌, 갑상선, 심장, 골격근, 고환, 위에서는 투여 후 70일까지 검출되지 않았다. 40 mg/body 용량으로 피하 또는 복강 내 투여 시 전신에 광범위하게 분포하고 시간이 지남에 따라 조직들로부터 느리게 소실되는 경향을 보였다.
⓷ 대사: 이 약은 수컷 랫드의 복강 내 투여 후 간의 히알루로니다제에 의해 분자량 2만에서 5만의 대사체로 대사되며, 혈장에서 분자량 2만에서 5만 또는 분자량 6천 이하의 두 가지 대사체 분획이 관찰되었다. 6일 이후에는 주 배설경로인 소변을 통해 분자량 6천 이하의 형태로 배설됨을 확인하였다.
⓸ 배설: 이 약은 수컷 랫드의 관절강 내 2 mg/body 용량으로 투여 시 투여 후 70일까지 투여부위에서 투여된 용량의 67.5%가 잔존하고, 소변과 대변으로 각각 24.9%와 2.5%가 배설됨이 관찰되었다. 40 mg/body 용량으로 피하 투여 시 투여 후 70일까지 소변과 대변으로 23.1%와 2.4%가 배설되었고, 복강 내 투여 시 소변과 대변으로 16.4%와 1.6%가 배설되었다.
3) 임상시험 정보
⓵ 이중눈가림, 위약대조 임상1/2상 시험(SP ‑HA ‑001)
무릎(슬)관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 3 mL (8명) 또는 5 mL (8명)을 1회 투여 시 안전성 및 유효성을 동일한 투여 액량의 위약대조(코호트 당2명)와 비교 평가하기 위해, 다기관, 무작위배정, 위약대조, 이중눈가림, 2 ‑코호트 시험이 실시되었다.
이 약 투여 후12주차 통증 점수[Weight Bearing Pain (WBP) ‑100 mm Visual Analogue Scale (VAS) : 체중부하 시 통증 평가] 변화량은 이 약3 mL 투여군에서 기저치 대비 평균(표준편차) 17.71 (9.64) mm, 이 약 5 mL 투여군에서 33.14 (19.51) mm 감소하였다.
⓶ 이중눈가림, 활성대조 임상3상 시험(SP ‑HA ‑003)
무릎(슬)관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 및 활성대조약(시노비안주)를 1차 투여 및24주차 재투여 시 두 군간 안전성 및 유효성을 비교 평가하기 위해, 다기관, 무작위배정, 활성대조, 이중눈가림 시험이 실시되었다. 이 약 및 활성대조약의 1차 투여 후12주차 통증 점수(WBP ‑100 mm VAS) 변화량을 비교(PP 군)한 결과, 기저치 대비 이 약 투여군(83명)에서 평균(표준편차) 23.71 (18.11) mm, 활성대조약 투여군(95명)에서 25.99 (17.39) mm 감소하였으며 두 군간 비열등함을 통계적으로 입증하였다.
1차 투여 및 24주차 재투여 후 36주차 통증점수 변화량을 비교(PP군)한 결과, 기저치 대비 이 약 투여군(67명)에서 32.22 (17.79) mm, 활성대조약 투여군(91명)에서 29.92 (20.89) mm 감소하였다.
임상연구를 통해 밝혀진 기간 이외의 장기간 사용에 대한 안전성 ◦유효성은 확인되지 않았다.
4) 독성시험
⓵ 반복투여 독성시험
랫드를 대상으로 이 약 0.040, 0.080, 0.120 mL/head/day 용량으로 4주 간격 8회 반복 관절강 내 투여하여 관찰한 결과, 모든 용량에서 부검 시 시험물질에 의한 육안적 이상소견은 관찰되지 않았으며 조직병리학적 검사 결과 시험물질에 의한 변화는 관찰되지 않아, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 암수 모두 0.120 mL/head/day로 판단하였다.
비글견을 대상으로 이 약0.15, 0.35, 0.7 mL/kg/day (히알루론산나트륨 기준 3, 7, 14 mg/kg/day) 용량으로 40주간 11회 반복 관절강 내 투여한 결과, 모든 용량에서 독성학적으로 의미 있는 변화는 관찰되지 않아, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(NOAEL)은 암수 모두 14 mg/kg/day로 판단하였다.
⓶ 유전독성시험
박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, CHL 세포주를 이용한 염색체이상시험, ICR 마우스 소핵시험의 유전독성시험에서 이 약은 변이원성 및 염색체이상을 유발하지 않았다.
⓷ 발암성시험
CB6F1 ‑Tg rasH2 유전자조작 마우스를 대상으로 이 약 15, 30, 60 mL/kg (헥사메틸렌디아민으로서 9.63, 19.26, 38.52 mg/kg) 용량으로 13주 간격 2회 반복 복강 내 투여하여 26주간 관찰한 결과, 암수 모두에서 최고 용량까지 발암성이 관찰되지 않았으며, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(NOAEL)은 헥사메틸렌디아민 기준 암수 모두 38.52 mg/kg으로 판단하였다. 암수 고용량에서의 노출은 이 약의 임상용량에서의 사람 노출보다 약 50배(투여량 기준) 더 높았다. 이 약의 가교제인 헥사메틸렌디아민 용액을 비교물질로 1.4 mg/head 용량으로 13주 간격 2회 관절강 내 주사로 투여하여 26주간 관찰한 결과, 투여와 관련된 유의한 종양성 변화 또는 독성 변화가 관찰되지 않았다. 이 시험에서의 헥사메틸렌디아민 노출은 이 약의 임상용량에서의 사람 노출보다 약 60배(투여량 기준) 더 높았다.
⓸ 항원성시험
Hartley 계 기니픽을 이용한 아나필락시스 쇼크(ASA) 반응시험 및 동종 수동 피부 아나필락시스(PCA) 반응시험에서 이 약은 항원성을 나타내지 않았다.
슬관절의 골관절염
성인: 1회, 1관을 슬관절강 내에 투여하나, 증상에 따라 투여 간격(6개월 이상)을 고려하여 적절히 투여한다.
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 대해 과민증의 병력이 있는 환자
2) 투여 관절강에 감염 또는 심한 염증이 있는 환자
3) 투여부위의 피부에 감염 또는 피부질환이 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 다른 약물에 대해 과민증의 병력이 있는 환자
2) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자
3. 이상반응
1) 임상시험은 다양한 조건에서 수행되므로, 특정 임상시험에서 관찰된 이상반응 발현율은 다른 임상시험에서 관찰된 이상반응 발현율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
2) 무릎골관절염 환자 대상 시노비안주를 활성대조군으로 한 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에 등록된 223명의 시험대상자 중 221명에서 이 약 또는 시노비안주를 관절강 내 1차 투여 및 24주차 재투여 받은 후 36주차까지 보고된 주사부위 국소이상반응의 발현빈도는 이 약 투여군에서 90.65% (97/107명), 시노비안주 투여군에서 83.33% (95/114명)이었으며, 보고된 주사부위 국소이상반응은 아래 표1과 같다.
표1. 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에서 보고된 주사부위 국소이상반응
이 약 투여 후 7일 이상 지속된 주사부위 국소이상반응은 이 약 투여군에서 통증(57.94%), 부종(14.02%), 열감(8.41%), 종창(3.74%), 홍반(3.74%)이었고, 시노비안주 투여군에서는 통증(53.51%), 부종(9.65%), 열감(6.14%), 종창(2.63%), 홍반(2.63%) 순으로 보고되었다. 상기한 주사부위 국소이상반응들은 이 약 투여군 59.79% (58/97명), 시노비안주 투여군 67.37% (64/95명)에서 14일 이내 소실되었고, 대부분 허용된 구제약물만 복용하였거나 특별한 처치 없이 소실되었으며, 이 약 투여군 80.41%, 시노비안주 투여군 82.11%에서 45일 이내에 소실되었다. 중대한 주사부위 국소이상반응은 보고되지 않았으며, 이 약 투여 후 중증 주사부위 국소이상반응은 통증(29.91%), 부종(3.74%), 열감(0.93%), 종창(0.93%), 홍반(0.93%) 순으로 보고되었다.
이 약을 관절강 내 1차 투여 후 12주 동안 또는 재투여 후 같은 기간 동안 보고된 주사부위 국소이상반응의 발현빈도는 이 약 투여군에서 86.92% (93/107명), 이 약 재투여 후 65.56% (59/90명)이었으며, 1차 투여 또는 재투여 후 보고된 주사부위 국소이상반응은 아래 표2와 같다.
표2. 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에서 1차 투여 또는 재 투여 후 12주 동안 보고된 주사부위 국소이상반응
3) 무릎골관절염 환자 대상 시노비안주를 활성대조군으로 한 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에 등록된 223명의 시험대상자 중 221명에서 이 약 또는 시노비안주를 관절강 내 1차 투여 및 24주차 재투여 받은 후 36주차까지 보고된 이상반응(Treatment ‑Emergent Adverse Events, TEAEs) 발현빈도는 이 약 투여군에서 41.12% (44/107명), 시노비안주 투여군에서 28.07% (32/114명) 이었으며, 대부분 경증에서 중등증이었다. 이 약 또는 시노비안주 투여 후 1% 이상의 발현빈도로 보고된 이상반응은 아래 표3과 같다.
표3. 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에서 1% 이상 보고된 이상반응(TEAEs)
이 약을 관절강 내 1차 투여 후 12주 동안 또는 24주차 재투여 받은 후 같은 기간 보고된 이상반응(TEAEs) 발현빈도는 이 약 1차 투여 후 12주 동안 21.50% (23/107명), 이 약 재투여 후 12주 동안 15.56% (14/90명)이었으며, 이 약의 1차 투여 또는 재투여 후 1% 이상의 발현빈도로 보고된 이상반응은 아래 표4와 같다.
표4. 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에서 1차 투여 또는 재투여 후 12주 동안 보고된 1 % 이상의 이상반응(TEAEs)
이 약 투여군에서 중대한 이상반응은 3.74% (4/107명)가 보고되었으며 폐동정맥루, 방광 신생물, 일과성 허혈 발작 및 과다 각화증이 각 1명(0.93%)에서 1건씩 보고되었다.
4. 일반적 주의
1) 변형성슬관절증으로 관절에 염증이 심한 경우는 이 약의 투여에 의해 국소염증 증상의 악화를 초래할 수가 있으므로 염증증상을 제거한 후 이 약을 투여하는 것이 바람직하다.
2) 이 약의 투여로 매우 흔하게 국소통증, 홍반 및 종창이 나타나므로, 이 약을 관절강에 투여한 후 48시간 동안은 격렬한 운동이나 관절에 무리가 가는 행동은 피하도록 하고, 국소안정을 지시하는 등의 조치를 한다.
3) 이 약은 관절강 외에 누출되면 통증을 일으킬 우려가 있으므로 관절강 내에 확실하게 투여한다.
4) 이 약은 숙련된 의사가 투여해야 한다.
5. 상호작용
이 약과 다른 관절 내 투여제와의 상호작용에 대한 안전성과 유효성은 입증되어 있지 않으므로 병용 투여하지 않는다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
임부 및 수유부에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
7. 소아에 대한 투여
소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
8. 고령자에 대한 투여
일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 이 약 투여 시 주의한다.
9. 적용상의 주의
1) 이 약은 슬(무릎)관절강 내로 투여하므로 엄격한 무균조작 하에 실시한다.
2) 관절액의 저류가 있을 때에는 필요에 따라 천자로 삼출물을 제거한 뒤 약물을 투여한다.
3) 혈관 내, 관절 외 혹은 윤활조직에는 투여하지 않는다.
4) 이 약은 내부에 동봉된 주사침을 사용하여 투여하는 것을 권장한다.
5) 이 약은 살균소독제인 벤잘코늄염화물 등의 제4급 암모늄염 및 클로르헥시딘에 의해 침전을 일으키는 수가 있으므로 주의한다.
6) 이 약은 1회용으로 사용하며, 재멸균 및 재사용할 수 없다. 만약 포장이나 주사기가 열려 있거나 손상이 확인된 경우 사용해서는 안 된다.
7) 주사 부위는 투여 전 알코올이나 다른 적절한 소독 용액으로 소독되어야 한다.
8) 투여 후 시린지, 바늘, 사용하지 않고 남은 물질은 폐기한다.
9) 이 약을 양쪽 무릎에 투여하는 경우, 각각의 부위별로 주사침을 별도로 사용한다.
10) 증상의 개선이 없는 경우 재투여하지 않는다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.
11. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
이 약은 외과적으로 유발된 토끼 골관절염 모델에서 관절강 내에 투여 시 슬관절의 두께 감소, 슬관절 신장 각도 증가 억제, 연골 손상 면적의 감소, Mankin score 증가 억제 및 대퇴골 및 경골 부위의 연골 두께 및 연골 세포 감소 억제 작용 및 염증성 사이토카인 IL ‑1β 및 TNF ‑α의 활성 억제가 나타났다.
2) 약동학적 정보
⓵ 흡수: 이 약은 <SUP>14 </SUP>C 방사성 동위원소 표지하여 수컷 랫드의 관절강 내 히알루론산나트륨으로서 2 mg/body 용량으로 투여 시 최대 혈장 농도(C <SUB>max </SUB>)는 투여 후 3 시간째 도달하였다. 혈장 내의 방사능은 투여 후 총 70일 중 8시간 시점까지 검출되었고, 24시간 이후에는 검출 한계 미만이었다.
⓶ 분포: 이 약은 수컷 랫드의 관절강 내 2 mg/body 용량으로 투여 시, 투여 후 56일에서 투여부위인 관절강에 투여량의 64.57%가 잔존하고, 그 외 간, 비장, 신장 순으로 분포되었으며, 대뇌, 갑상선, 심장, 골격근, 고환, 위에서는 투여 후 70일까지 검출되지 않았다. 40 mg/body 용량으로 피하 또는 복강 내 투여 시 전신에 광범위하게 분포하고 시간이 지남에 따라 조직들로부터 느리게 소실되는 경향을 보였다.
⓷ 대사: 이 약은 수컷 랫드의 복강 내 투여 후 간의 히알루로니다제에 의해 분자량 2만에서 5만의 대사체로 대사되며, 혈장에서 분자량 2만에서 5만 또는 분자량 6천 이하의 두 가지 대사체 분획이 관찰되었다. 6일 이후에는 주 배설경로인 소변을 통해 분자량 6천 이하의 형태로 배설됨을 확인하였다.
⓸ 배설: 이 약은 수컷 랫드의 관절강 내 2 mg/body 용량으로 투여 시 투여 후 70일까지 투여부위에서 투여된 용량의 67.5%가 잔존하고, 소변과 대변으로 각각 24.9%와 2.5%가 배설됨이 관찰되었다. 40 mg/body 용량으로 피하 투여 시 투여 후 70일까지 소변과 대변으로 23.1%와 2.4%가 배설되었고, 복강 내 투여 시 소변과 대변으로 16.4%와 1.6%가 배설되었다.
3) 임상시험 정보
⓵ 이중눈가림, 위약대조 임상1/2상 시험(SP ‑HA ‑001)
무릎(슬)관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 3 mL (8명) 또는 5 mL (8명)을 1회 투여 시 안전성 및 유효성을 동일한 투여 액량의 위약대조(코호트 당2명)와 비교 평가하기 위해, 다기관, 무작위배정, 위약대조, 이중눈가림, 2 ‑코호트 시험이 실시되었다.
이 약 투여 후12주차 통증 점수[Weight Bearing Pain (WBP) ‑100 mm Visual Analogue Scale (VAS) : 체중부하 시 통증 평가] 변화량은 이 약3 mL 투여군에서 기저치 대비 평균(표준편차) 17.71 (9.64) mm, 이 약 5 mL 투여군에서 33.14 (19.51) mm 감소하였다.
⓶ 이중눈가림, 활성대조 임상3상 시험(SP ‑HA ‑003)
무릎(슬)관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 및 활성대조약(시노비안주)를 1차 투여 및24주차 재투여 시 두 군간 안전성 및 유효성을 비교 평가하기 위해, 다기관, 무작위배정, 활성대조, 이중눈가림 시험이 실시되었다. 이 약 및 활성대조약의 1차 투여 후12주차 통증 점수(WBP ‑100 mm VAS) 변화량을 비교(PP 군)한 결과, 기저치 대비 이 약 투여군(83명)에서 평균(표준편차) 23.71 (18.11) mm, 활성대조약 투여군(95명)에서 25.99 (17.39) mm 감소하였으며 두 군간 비열등함을 통계적으로 입증하였다.
1차 투여 및 24주차 재투여 후 36주차 통증점수 변화량을 비교(PP군)한 결과, 기저치 대비 이 약 투여군(67명)에서 32.22 (17.79) mm, 활성대조약 투여군(91명)에서 29.92 (20.89) mm 감소하였다.
임상연구를 통해 밝혀진 기간 이외의 장기간 사용에 대한 안전성 ◦유효성은 확인되지 않았다.
4) 독성시험
⓵ 반복투여 독성시험
랫드를 대상으로 이 약 0.040, 0.080, 0.120 mL/head/day 용량으로 4주 간격 8회 반복 관절강 내 투여하여 관찰한 결과, 모든 용량에서 부검 시 시험물질에 의한 육안적 이상소견은 관찰되지 않았으며 조직병리학적 검사 결과 시험물질에 의한 변화는 관찰되지 않아, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 암수 모두 0.120 mL/head/day로 판단하였다.
비글견을 대상으로 이 약0.15, 0.35, 0.7 mL/kg/day (히알루론산나트륨 기준 3, 7, 14 mg/kg/day) 용량으로 40주간 11회 반복 관절강 내 투여한 결과, 모든 용량에서 독성학적으로 의미 있는 변화는 관찰되지 않아, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(NOAEL)은 암수 모두 14 mg/kg/day로 판단하였다.
⓶ 유전독성시험
박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, CHL 세포주를 이용한 염색체이상시험, ICR 마우스 소핵시험의 유전독성시험에서 이 약은 변이원성 및 염색체이상을 유발하지 않았다.
⓷ 발암성시험
CB6F1 ‑Tg rasH2 유전자조작 마우스를 대상으로 이 약 15, 30, 60 mL/kg (헥사메틸렌디아민으로서 9.63, 19.26, 38.52 mg/kg) 용량으로 13주 간격 2회 반복 복강 내 투여하여 26주간 관찰한 결과, 암수 모두에서 최고 용량까지 발암성이 관찰되지 않았으며, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(NOAEL)은 헥사메틸렌디아민 기준 암수 모두 38.52 mg/kg으로 판단하였다. 암수 고용량에서의 노출은 이 약의 임상용량에서의 사람 노출보다 약 50배(투여량 기준) 더 높았다. 이 약의 가교제인 헥사메틸렌디아민 용액을 비교물질로 1.4 mg/head 용량으로 13주 간격 2회 관절강 내 주사로 투여하여 26주간 관찰한 결과, 투여와 관련된 유의한 종양성 변화 또는 독성 변화가 관찰되지 않았다. 이 시험에서의 헥사메틸렌디아민 노출은 이 약의 임상용량에서의 사람 노출보다 약 60배(투여량 기준) 더 높았다.
⓸ 항원성시험
Hartley 계 기니픽을 이용한 아나필락시스 쇼크(ASA) 반응시험 및 동종 수동 피부 아나필락시스(PCA) 반응시험에서 이 약은 항원성을 나타내지 않았다.
1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 대해 과민증의 병력이 있는 환자
2) 투여 관절강에 감염 또는 심한 염증이 있는 환자
3) 투여부위의 피부에 감염 또는 피부질환이 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 다른 약물에 대해 과민증의 병력이 있는 환자
2) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자
3. 이상반응
1) 임상시험은 다양한 조건에서 수행되므로, 특정 임상시험에서 관찰된 이상반응 발현율은 다른 임상시험에서 관찰된 이상반응 발현율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
2) 무릎골관절염 환자 대상 시노비안주를 활성대조군으로 한 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에 등록된 223명의 시험대상자 중 221명에서 이 약 또는 시노비안주를 관절강 내 1차 투여 및 24주차 재투여 받은 후 36주차까지 보고된 주사부위 국소이상반응의 발현빈도는 이 약 투여군에서 90.65% (97/107명), 시노비안주 투여군에서 83.33% (95/114명)이었으며, 보고된 주사부위 국소이상반응은 아래 표1과 같다.
표1. 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에서 보고된 주사부위 국소이상반응
|
구분 |
이 약 투여군 (107명) n (%) |
시노비안주 투여군 (114명) n (%) |
|
통증 |
96 (89.72) |
95 (83.33) |
|
열감 |
45 (42.06) |
44 (38.60) |
|
부종 |
38 (35.51) |
34 (29.82) |
|
홍반 |
25 (23.36) |
21 (18.42) |
|
종창 |
18 (16.82) |
17 (14.91) |
이 약을 관절강 내 1차 투여 후 12주 동안 또는 재투여 후 같은 기간 동안 보고된 주사부위 국소이상반응의 발현빈도는 이 약 투여군에서 86.92% (93/107명), 이 약 재투여 후 65.56% (59/90명)이었으며, 1차 투여 또는 재투여 후 보고된 주사부위 국소이상반응은 아래 표2와 같다.
표2. 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에서 1차 투여 또는 재 투여 후 12주 동안 보고된 주사부위 국소이상반응
|
구분 |
이 약 1차 투여 후 (107명) n (%) |
이 약 재투여 후 (90명) n (%) |
|
통증 |
93 (86.92) |
58 (64.44) |
|
열감 |
39 (36.45) |
19 (21.11) |
|
부종 |
33 (30.84) |
22 (24.44) |
|
홍반 |
21 (19.63) |
10 (11.11) |
|
종창 |
17 (15.89) |
8 (8.89) |
표3. 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에서 1% 이상 보고된 이상반응(TEAEs)
|
구분 |
이 약 투여군 (107명) n (%) |
시노비안주 투여군 (114명) n (%) |
|
관절통 |
11 (10.28) |
2 (1.75) |
|
COVID-19 |
10 (9.35) |
6 (5.26) |
|
알레르기 결막염 |
4 (3.74) |
0 (0.00) |
|
요로 감염 |
2 (1.87) |
2 (1.75) |
|
알라닌 아미노 전이 효소 증가 |
3 (2.80) |
1 (0.88) |
|
등허리 통증 |
3 (2.80) |
1 (0.88) |
|
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 |
2 (1.87) |
1 (0.88) |
|
혈당 증가 |
2 (1.87) |
1 (0.88) |
|
사지 통증 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
방광염 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
이상 지질 혈증 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
고혈압 |
2 (1.87) |
1 (0.88) |
|
체위성 현훈 |
0 (0.00) |
2 (1.75) |
|
비인두염 |
0 (0.00) |
2 (1.75) |
|
갑상선 종괴 |
0 (0.00) |
2 (1.75) |
표4. 이 약의 임상시험(SP ‑HA ‑003)에서 1차 투여 또는 재투여 후 12주 동안 보고된 1 % 이상의 이상반응(TEAEs)
|
구분 |
이 약 1차 투여 후 (107명) n (%) |
이 약 재투여 후 (90명) n (%) |
|
관절통 |
7 (6.54) |
2 (2.22) |
|
알레르기 결막염 |
3 (2.80) |
1 (1.11) |
|
COVID-19 |
2 (1.87) |
3 (3.33) |
|
알라닌 아미노 전이 효소 증가 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
혈당 증가 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
사지 통증 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
방광염 |
2 (1.87) |
0 (0.00) |
|
요로 감염 |
1 (0.93) |
2 (2.22) |
|
등허리 통증 |
1 (0.93) |
1 (1.11) |
|
변비 |
1 (0.93) |
1 (1.11) |
|
고혈압 |
1 (0.93) |
0 (0.00) |
|
이상 지질 혈증 |
0 (0.00) |
1 (1.11) |
|
협심증 |
0 (0.00) |
1 (1.11) |
|
방광 신생물 |
0 (0.00) |
1 (1.11) |
|
홍반 |
0 (0.00) |
1 (1.11) |
|
말초 종창 |
0 (0.00) |
1 (1.11) |
4. 일반적 주의
1) 변형성슬관절증으로 관절에 염증이 심한 경우는 이 약의 투여에 의해 국소염증 증상의 악화를 초래할 수가 있으므로 염증증상을 제거한 후 이 약을 투여하는 것이 바람직하다.
2) 이 약의 투여로 매우 흔하게 국소통증, 홍반 및 종창이 나타나므로, 이 약을 관절강에 투여한 후 48시간 동안은 격렬한 운동이나 관절에 무리가 가는 행동은 피하도록 하고, 국소안정을 지시하는 등의 조치를 한다.
3) 이 약은 관절강 외에 누출되면 통증을 일으킬 우려가 있으므로 관절강 내에 확실하게 투여한다.
4) 이 약은 숙련된 의사가 투여해야 한다.
5. 상호작용
이 약과 다른 관절 내 투여제와의 상호작용에 대한 안전성과 유효성은 입증되어 있지 않으므로 병용 투여하지 않는다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
임부 및 수유부에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
7. 소아에 대한 투여
소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
8. 고령자에 대한 투여
일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 이 약 투여 시 주의한다.
9. 적용상의 주의
1) 이 약은 슬(무릎)관절강 내로 투여하므로 엄격한 무균조작 하에 실시한다.
2) 관절액의 저류가 있을 때에는 필요에 따라 천자로 삼출물을 제거한 뒤 약물을 투여한다.
3) 혈관 내, 관절 외 혹은 윤활조직에는 투여하지 않는다.
4) 이 약은 내부에 동봉된 주사침을 사용하여 투여하는 것을 권장한다.
5) 이 약은 살균소독제인 벤잘코늄염화물 등의 제4급 암모늄염 및 클로르헥시딘에 의해 침전을 일으키는 수가 있으므로 주의한다.
6) 이 약은 1회용으로 사용하며, 재멸균 및 재사용할 수 없다. 만약 포장이나 주사기가 열려 있거나 손상이 확인된 경우 사용해서는 안 된다.
7) 주사 부위는 투여 전 알코올이나 다른 적절한 소독 용액으로 소독되어야 한다.
8) 투여 후 시린지, 바늘, 사용하지 않고 남은 물질은 폐기한다.
9) 이 약을 양쪽 무릎에 투여하는 경우, 각각의 부위별로 주사침을 별도로 사용한다.
10) 증상의 개선이 없는 경우 재투여하지 않는다.
10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.
11. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
이 약은 외과적으로 유발된 토끼 골관절염 모델에서 관절강 내에 투여 시 슬관절의 두께 감소, 슬관절 신장 각도 증가 억제, 연골 손상 면적의 감소, Mankin score 증가 억제 및 대퇴골 및 경골 부위의 연골 두께 및 연골 세포 감소 억제 작용 및 염증성 사이토카인 IL ‑1β 및 TNF ‑α의 활성 억제가 나타났다.
2) 약동학적 정보
⓵ 흡수: 이 약은 <SUP>14 </SUP>C 방사성 동위원소 표지하여 수컷 랫드의 관절강 내 히알루론산나트륨으로서 2 mg/body 용량으로 투여 시 최대 혈장 농도(C <SUB>max </SUB>)는 투여 후 3 시간째 도달하였다. 혈장 내의 방사능은 투여 후 총 70일 중 8시간 시점까지 검출되었고, 24시간 이후에는 검출 한계 미만이었다.
⓶ 분포: 이 약은 수컷 랫드의 관절강 내 2 mg/body 용량으로 투여 시, 투여 후 56일에서 투여부위인 관절강에 투여량의 64.57%가 잔존하고, 그 외 간, 비장, 신장 순으로 분포되었으며, 대뇌, 갑상선, 심장, 골격근, 고환, 위에서는 투여 후 70일까지 검출되지 않았다. 40 mg/body 용량으로 피하 또는 복강 내 투여 시 전신에 광범위하게 분포하고 시간이 지남에 따라 조직들로부터 느리게 소실되는 경향을 보였다.
⓷ 대사: 이 약은 수컷 랫드의 복강 내 투여 후 간의 히알루로니다제에 의해 분자량 2만에서 5만의 대사체로 대사되며, 혈장에서 분자량 2만에서 5만 또는 분자량 6천 이하의 두 가지 대사체 분획이 관찰되었다. 6일 이후에는 주 배설경로인 소변을 통해 분자량 6천 이하의 형태로 배설됨을 확인하였다.
⓸ 배설: 이 약은 수컷 랫드의 관절강 내 2 mg/body 용량으로 투여 시 투여 후 70일까지 투여부위에서 투여된 용량의 67.5%가 잔존하고, 소변과 대변으로 각각 24.9%와 2.5%가 배설됨이 관찰되었다. 40 mg/body 용량으로 피하 투여 시 투여 후 70일까지 소변과 대변으로 23.1%와 2.4%가 배설되었고, 복강 내 투여 시 소변과 대변으로 16.4%와 1.6%가 배설되었다.
3) 임상시험 정보
⓵ 이중눈가림, 위약대조 임상1/2상 시험(SP ‑HA ‑001)
무릎(슬)관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 3 mL (8명) 또는 5 mL (8명)을 1회 투여 시 안전성 및 유효성을 동일한 투여 액량의 위약대조(코호트 당2명)와 비교 평가하기 위해, 다기관, 무작위배정, 위약대조, 이중눈가림, 2 ‑코호트 시험이 실시되었다.
이 약 투여 후12주차 통증 점수[Weight Bearing Pain (WBP) ‑100 mm Visual Analogue Scale (VAS) : 체중부하 시 통증 평가] 변화량은 이 약3 mL 투여군에서 기저치 대비 평균(표준편차) 17.71 (9.64) mm, 이 약 5 mL 투여군에서 33.14 (19.51) mm 감소하였다.
⓶ 이중눈가림, 활성대조 임상3상 시험(SP ‑HA ‑003)
무릎(슬)관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 및 활성대조약(시노비안주)를 1차 투여 및24주차 재투여 시 두 군간 안전성 및 유효성을 비교 평가하기 위해, 다기관, 무작위배정, 활성대조, 이중눈가림 시험이 실시되었다. 이 약 및 활성대조약의 1차 투여 후12주차 통증 점수(WBP ‑100 mm VAS) 변화량을 비교(PP 군)한 결과, 기저치 대비 이 약 투여군(83명)에서 평균(표준편차) 23.71 (18.11) mm, 활성대조약 투여군(95명)에서 25.99 (17.39) mm 감소하였으며 두 군간 비열등함을 통계적으로 입증하였다.
1차 투여 및 24주차 재투여 후 36주차 통증점수 변화량을 비교(PP군)한 결과, 기저치 대비 이 약 투여군(67명)에서 32.22 (17.79) mm, 활성대조약 투여군(91명)에서 29.92 (20.89) mm 감소하였다.
임상연구를 통해 밝혀진 기간 이외의 장기간 사용에 대한 안전성 ◦유효성은 확인되지 않았다.
4) 독성시험
⓵ 반복투여 독성시험
랫드를 대상으로 이 약 0.040, 0.080, 0.120 mL/head/day 용량으로 4주 간격 8회 반복 관절강 내 투여하여 관찰한 결과, 모든 용량에서 부검 시 시험물질에 의한 육안적 이상소견은 관찰되지 않았으며 조직병리학적 검사 결과 시험물질에 의한 변화는 관찰되지 않아, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 암수 모두 0.120 mL/head/day로 판단하였다.
비글견을 대상으로 이 약0.15, 0.35, 0.7 mL/kg/day (히알루론산나트륨 기준 3, 7, 14 mg/kg/day) 용량으로 40주간 11회 반복 관절강 내 투여한 결과, 모든 용량에서 독성학적으로 의미 있는 변화는 관찰되지 않아, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(NOAEL)은 암수 모두 14 mg/kg/day로 판단하였다.
⓶ 유전독성시험
박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험, CHL 세포주를 이용한 염색체이상시험, ICR 마우스 소핵시험의 유전독성시험에서 이 약은 변이원성 및 염색체이상을 유발하지 않았다.
⓷ 발암성시험
CB6F1 ‑Tg rasH2 유전자조작 마우스를 대상으로 이 약 15, 30, 60 mL/kg (헥사메틸렌디아민으로서 9.63, 19.26, 38.52 mg/kg) 용량으로 13주 간격 2회 반복 복강 내 투여하여 26주간 관찰한 결과, 암수 모두에서 최고 용량까지 발암성이 관찰되지 않았으며, 본 시험조건에서 이 약의 무독성량(NOAEL)은 헥사메틸렌디아민 기준 암수 모두 38.52 mg/kg으로 판단하였다. 암수 고용량에서의 노출은 이 약의 임상용량에서의 사람 노출보다 약 50배(투여량 기준) 더 높았다. 이 약의 가교제인 헥사메틸렌디아민 용액을 비교물질로 1.4 mg/head 용량으로 13주 간격 2회 관절강 내 주사로 투여하여 26주간 관찰한 결과, 투여와 관련된 유의한 종양성 변화 또는 독성 변화가 관찰되지 않았다. 이 시험에서의 헥사메틸렌디아민 노출은 이 약의 임상용량에서의 사람 노출보다 약 60배(투여량 기준) 더 높았다.
⓸ 항원성시험
Hartley 계 기니픽을 이용한 아나필락시스 쇼크(ASA) 반응시험 및 동종 수동 피부 아나필락시스(PCA) 반응시험에서 이 약은 항원성을 나타내지 않았다.