| 제품명 |
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| 성분 / 함량 | 동일성분 의약품 | |||
| 첨가제 | ||||
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| 전문 / 일반 |
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단일 / 복합 | ||
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| 대조 / 생동 | ||||
| 급여정보 |
622805010 - 262원/1정 급여(2024-04-08) - 291원/1정 급여(2023-04-08)
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| 급여인정기준 |
· 당뇨병용제 , 2024.07.01
· Dapagliflozin 경구제, 2024.02.01
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| ATC 코드 | ||||
| KPIC 약효분류 |
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| KPIC 학술 |
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[Drug Safety Report] 경구 혈당강하제의 주요 이상사례, 약학정보원(대한약사회 지역의약품안전센터), 2022-01-14
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[Pharmacotherapy Today] 2형 당뇨병(type 2 Diabetes Mellitus), 약학정보원(서울성모병원 약제부 구현준), 2022-01-07
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당뇨병성 신경병증, 약학정보원(정경혜), 2018-10-22
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약국경영 - 심부전(Heart Failure)과 약국 경영(3), 약학정보원(김성철), 2015-10-05
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약국경영 - 심부전(Heart Failure)과 약국 경영(2), 약학정보원(김성철), 2015-09-21
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약국경영 - 심부전(Heart Failure)과 약국 경영(1), 약학정보원(김성철), 2015-09-14
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일반의약품 - 당뇨병과 주요 미네랄 및 비타민 (2), 약학정보원(김성철), 2014-12-08
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당뇨병을 동반하는 고혈압 약물치료의 최신지견, 약학정보원(이경림, 맹지혜), 2013-09-10
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혈당강하제(3) - 당화혈색소, 약학정보원(신용문), 2012-12-17
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[약물] 노인 환자의 특성에 따른 약물사용, 약학정보원(박효정), 06 7 2023
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[안전] 혈관에 영향을 미치는 약물 안전성 정보, 약학정보원(대한약사회 지역 환자안전센터), 03 21 2023
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| 대한약사저널 |
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당뇨 <2> 인슐린 저항성 감소시키는 '인삼' - 강황 커큐민은 신 손상에 대한 신장 보호, 최해륭 약사, 2022-08-16
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당뇨 <1> 황기, 지황, 인삼 등 당뇨에 도움 - 인슐린 감수성 증가 및 손상된 장기 점진적 회복, 최해륭 약사, 2022-08-08
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당뇨병에 대한 전통의학의 접근법 <3> - 당뇨 처방 구성하는 생약의 구성 원리, 최해륭 약사, 2020-10-19
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고혈압 치료제로서 잠재적 가능성을 갖는 신규 약물군, 약학정보원 학술정보센터, 2020-07-27
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| 제품설명서 | 보 기 ( 2017-10-10 게시 ) | |||
| 의약품안전성 정보(DUR) |
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| 식약처 안전성속보 |
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SGLT2 저해제 (미국 FDA 의약품 안전성 서한)
2018-08-31
￭ 요약
우리처(의약품안전평가과)는 SGLT2 저해제 국외 안전성 정보에 따라 붙임과 같이 안전성 서한을 배포합니다.
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| 포장단위 (식약처 기준) |
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| 저장방법 | ||||
사용자GNB바
컨텐츠
의약품 상세정보
허가정보 ∙ 복약정보
효능 · 효과
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1. 제 2형 당뇨병: 이 약은 제 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.
‑ 병용요법
혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 중 심혈관계 질환이 확인되었거나 심혈관계 위험인자가 있는 환자에서 심혈관계 사건 발생에 대한 영향은 '사용상의 주의사항, 11. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보' 항을 참고한다.
2. 만성 심부전 : 만성 심부전(NYHA class II‑IV) 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원 및 심부전으로 인한 긴급 병원 방문 위험성 감소
이 약은 다른 심부전 표준요법과 병용하여 투여한다.
3. 만성 신장병 : 만성 신장병 환자에서 추정 사구체 여과율 [estimated glomerular filtration rate (eGFR)]의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관 질환으로 인한 사망 및 신장 관련 사망 위험성 감소
이 약은 다른 신장병 표준요법과 병용하여 투여한다.
용법 · 용량
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제2형 당뇨병
이 약의 권장 용량은 단독 요법 및 인슐린 등 다른 혈당 강하제와의 추가 병용 요법에 대하여 1일 1회 10mg이다. 이 약을 인슐린 또는 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비 촉진제와 병용하여 사용하는 경우, 저혈당의 위험을 줄이기 위해 더 낮은 용량의 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제를 고려할 수 있다.
초기 병용요법
이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없는 경우 메트포르민과 병용투여 시, 이 약의 초기 권장용량은 1일 1회 5mg 또는 1일 1회 10mg이다.
만성 심부전 및 만성 신장병
이 약의 권장용량은 1일 1회 10 mg이다.
특수 집단
신장애
‑ eGFR 45 mL/min/1.73m2 미만 : 혈당조절 개선 목적으로 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.
‑ eGFR 25 mL/min/1.73m2 미만 : 만성 심부전 및 만성 신장병 환자에게 이 약의 투여를 시작하는 것은 권장되지 않는다.
‑ 투석 중인 환자 : 이 약을 투여하지 않는다.
간장애
경증 또는 중등증의 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에 대하여, 시작 용량으로 5 mg이 권장된다. 내약성이 양호한 경우, 이 용량은 10mg으로 증가시킬 수 있다.
고령자 (≧ 65세)
연령에 근거한 용량 조절은 권장되지 않는다.
소아
만 18세 미만의 소아에 대한 다파글리플로진의 유효성과 안전성은 확립되지 않았다. 관련 자료가 없다.
투여방법
이 약은 음식 섭취와 관계없이, 1일 1회 하루 중 언제라도 경구 투여할 수 있다. 정제는 통째로 삼켜야 한다.
사용상의 주의사항
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제조 · 수입사
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- 회사 영문명
- english name
- 전화번호
- 홈페이지
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1. 제 2형 당뇨병: 이 약은 제 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.
‑ 단독요법
‑ 병용요법
혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 중 심혈관계 질환이 확인되었거나 심혈관계 위험인자가 있는 환자에서 심혈관계 사건 발생에 대한 영향은 '사용상의 주의사항, 11. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보' 항을 참고한다.
2. 만성 심부전 : 만성 심부전(NYHA class II‑IV) 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원 및 심부전으로 인한 긴급 병원 방문 위험성 감소
이 약은 다른 심부전 표준요법과 병용하여 투여한다.
3. 만성 신장병 : 만성 신장병 환자에서 추정 사구체 여과율 [estimated glomerular filtration rate (eGFR)]의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관 질환으로 인한 사망 및 신장 관련 사망 위험성 감소
이 약은 다른 신장병 표준요법과 병용하여 투여한다.
‑ 단독요법
‑ 병용요법
혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 중 심혈관계 질환이 확인되었거나 심혈관계 위험인자가 있는 환자에서 심혈관계 사건 발생에 대한 영향은 '사용상의 주의사항, 11. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보' 항을 참고한다.
2. 만성 심부전 : 만성 심부전(NYHA class II‑IV) 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원 및 심부전으로 인한 긴급 병원 방문 위험성 감소
이 약은 다른 심부전 표준요법과 병용하여 투여한다.
3. 만성 신장병 : 만성 신장병 환자에서 추정 사구체 여과율 [estimated glomerular filtration rate (eGFR)]의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관 질환으로 인한 사망 및 신장 관련 사망 위험성 감소
이 약은 다른 신장병 표준요법과 병용하여 투여한다.
제2형 당뇨병
단독 요법 및 추가 병용 요법
이 약의 권장 용량은 단독 요법 및 인슐린 등 다른 혈당 강하제와의 추가 병용 요법에 대하여 1일 1회 10mg이다. 이 약을 인슐린 또는 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비 촉진제와 병용하여 사용하는 경우, 저혈당의 위험을 줄이기 위해 더 낮은 용량의 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제를 고려할 수 있다.
초기 병용요법
이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없는 경우 메트포르민과 병용투여 시, 이 약의 초기 권장용량은 1일 1회 5mg 또는 1일 1회 10mg이다.
만성 심부전 및 만성 신장병
이 약의 권장용량은 1일 1회 10 mg이다.
특수 집단
신장애
‑ eGFR 45 mL/min/1.73m<SUP>2</SUP> 미만 : 혈당조절 개선 목적으로 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.
‑ eGFR 25 mL/min/1.73m<SUP>2</SUP> 미만 : 만성 심부전 및 만성 신장병 환자에게 이 약의 투여를 시작하는 것은 권장되지 않는다.
‑ 투석 중인 환자 : 이 약을 투여하지 않는다.
간장애
경증 또는 중등증의 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에 대하여, 시작 용량으로 5 mg이 권장된다. 내약성이 양호한 경우, 이 용량은 10mg으로 증가시킬 수 있다.
고령자 (≧ 65세)
연령에 근거한 용량 조절은 권장되지 않는다.
소아
만 18세 미만의 소아에 대한 다파글리플로진의 유효성과 안전성은 확립되지 않았다. 관련 자료가 없다.
투여방법
이 약은 음식 섭취와 관계없이, 1일 1회 하루 중 언제라도 경구 투여할 수 있다. 정제는 통째로 삼켜야 한다.
단독 요법 및 추가 병용 요법
이 약의 권장 용량은 단독 요법 및 인슐린 등 다른 혈당 강하제와의 추가 병용 요법에 대하여 1일 1회 10mg이다. 이 약을 인슐린 또는 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비 촉진제와 병용하여 사용하는 경우, 저혈당의 위험을 줄이기 위해 더 낮은 용량의 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제를 고려할 수 있다.
초기 병용요법
이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없는 경우 메트포르민과 병용투여 시, 이 약의 초기 권장용량은 1일 1회 5mg 또는 1일 1회 10mg이다.
만성 심부전 및 만성 신장병
이 약의 권장용량은 1일 1회 10 mg이다.
특수 집단
신장애
‑ eGFR 45 mL/min/1.73m<SUP>2</SUP> 미만 : 혈당조절 개선 목적으로 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.
‑ eGFR 25 mL/min/1.73m<SUP>2</SUP> 미만 : 만성 심부전 및 만성 신장병 환자에게 이 약의 투여를 시작하는 것은 권장되지 않는다.
‑ 투석 중인 환자 : 이 약을 투여하지 않는다.
간장애
경증 또는 중등증의 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에 대하여, 시작 용량으로 5 mg이 권장된다. 내약성이 양호한 경우, 이 용량은 10mg으로 증가시킬 수 있다.
고령자 (≧ 65세)
연령에 근거한 용량 조절은 권장되지 않는다.
소아
만 18세 미만의 소아에 대한 다파글리플로진의 유효성과 안전성은 확립되지 않았다. 관련 자료가 없다.
투여방법
이 약은 음식 섭취와 관계없이, 1일 1회 하루 중 언제라도 경구 투여할 수 있다. 정제는 통째로 삼켜야 한다.
사용상의주의사항(전문가)
11. 전문가를 위한 정보
1) 작용기전 : 다파글리플로진은 매우 강력하고(Ki: 0.55 nM), 선택적이며 가역적인 나트륨‑글루코스‑공동수송체 2 (SGLT2)의 저해제이다. 다파글리플로진에 의해 SGLT2가 저해되면 근위 신장 세뇨관에서 사구체 여과액으로부터 포도당의 재흡수가 감소되며 동시에 나트륨 재흡수가 감소되어 포도당의 뇨 배설과 삼투압 이뇨로 이어진다. 따라서 다파글리플로진은 원위 세뇨관으로의 나트륨의 전달을 증가시키며, 이는 세뇨관사구체 되먹임을 증가시키고 사구체 내 압력을 감소시킨다. 이는 삼투성 이뇨와 함께 용적 과부하 감소, 혈압 감소, 낮은 전부하 및 후부하를 나타내어, 심장 리모델링 및 이완 기능에 유익한 영향을 미칠 수 있고 신기능을 보존한다. 기타 영향으로는 헤마토크릿 증가 및 체중 감소가 포함된다.
다파글리플로진의 심장 및 신장에 대한 유익성은 전적으로 혈당 강하 효과에만 의존하는 것이 아니며 당뇨병 환자에 국한되지 않는다.
다파글리플로진은 신장에서의 포도당 재흡수를 감소시킴으로써 뇨 중 포도당 배설을 초래하여, 공복 및 식후의 혈장 중 포도당 수준을 개선한다. 이러한 포도당 배설은 약물의 최초 투여에서 관찰되어 24시간 투여간격 내내 유지되며, 치료기간 동안 지속된다. 이 기전을 통해 신장에서 제거되는 포도당의 양은 혈중 포도당 농도 및 GFR에 의존적이다. 이에 따라, 여과되는 포도당은 그 양이 적고 SGLT1 수송체 및 차단되지 않은 SGLT2에 재흡수되므로, 정상 혈당 및/또는 eGFR이 낮은 시험대상자에서 다파글리플로진이 저혈당을 유발하는 경향이 낮게 나타난다. 다파글리플로진은 저혈당증에 대한 반응으로 정상적인 내인성 포도당 생성을 손상시키지 않는다. 다파글리플로진의 작용은 인슐린 분비 및 작용과는 무관하다. 다파글리플로진 임상 시험에서 베타 세포(HOMA 베타 세포) 기능에 대한 항상성 모델 평가의 개선이 관찰되었다.
SGLT2는 신장에서 선택적으로 발현된다. 다파글리플로진은 말초조직으로의 포도당 수송에 중요한 다른 포도당 수송체를 저해하지 않으며 소화관에서의 포도당 흡수를 책임지는 주요 수송체인 SGLT1과 비교시 SGLT2에 대해 1400배 이상 선택적이다.
2) 약동학적 정보: ⓵ 흡수: 다파글리플로진은 경구 투여 후 신속하게 흡수된다. 혈중 다파글리플로진 최고 농도 (C<SUB>max</SUB>)는 일반적으로 공복 시 투여했을 때 2시간 이내에 도달되었다. C<SUB>max</SUB>와 AUC는 다파글리플로진 용량에 비례적으로 증가한다. 10 mg 경구 투여 시 다파글리플로진의 생체이용률은 78%이었고, 고지방식이와 함께 투여했을 때 다파글리플로진의 C<SUB>max</SUB>는 공복 시 대비 최대 50% 감소되고, T<SUB>max</SUB>는 약 1시간 지연되며 AUC는 변하지 않았다. 이 차이는 임상적 의미가 없는 것으로 판단된다.
⓶ 분포 : 다파글리플로진의 단백 결합률은 약 91%이고 질환 상태 (예. 신장애 또는 간장애 등)에 따라 달라지지 않는다.
⓷ 대사: 다파글리플로진은 광범위하게 대사되어, 비활성대사체인 다파글리플로진 3‑O‑글루쿠로니드를 주로 생성한다. 다파글리플로진 3‑O‑글루쿠로니드 또는 다른 대사체들은 혈당 감소 효과에 기여하지 않는다. 다파글리플로진 3‑O‑글루쿠로니드를 형성하는 매개체는 간과 신장에서 볼 수 있는 효소인 UGT1A9이며, CYP를 매개로 한 대사는 인체 내 대사 경로에서 적은 비율을 차지한다.
⓸ 배설: 다파글리플로진의 말단 소실 반감기(t1/2)는 12.9 시간이었고, 다파글리플로진 투여 후 전신청소율은 207mL/min 이었다. 다파글리플로진과 관련 대사체들은 주로 뇨를 통해서 배설되며, 이 중 대사되지 않은 다파글리플로진은 2% 미만이다. 14C‑다파글리플로진 50 mg을 투여했을 때 뇨로부터 75%, 대변으로부터 21% 등 총 96%가 회수되었다. 대변에서, 투여량의 약 15%가 대사되지 않은 형태였다.
⓹ 신장애 : 항정상태 (20 mg 1일 1회, 다파글리플로진 7일간 투여)에서 다파글리플로진의 평균 체내 노출은 정상 신기능을 가진 제2형 당뇨환자에 비해, 제2형 당뇨가 있으면서 경증, 중등도 또는 중증의 신기능 장애 (이오헥솔의 혈장 청소율로 측정)를 가진 시험대상자들에서 각각 32%, 60%, 87% 더 많았다. 항정상태의 24시간 동안 뇨중 포도당 배설량은 신기능 상태에 매우 의존적이어서 정상 신기능, 경증, 중등증, 중증 신장애 시험대상자에서 각각 85, 52, 18, 11g (포도당/일) 이었다. 다파글리플로진 노출에 대한 혈액투석의 영향은 알려지지 않았다. 집단약동학 모델로 신기능 저하가 전신 노출에 미치는 영향을 평가하였다. 기존의 결과와 일관되게 정상 신기능 환자보다 만성신장병 환자에서 이 모델의 예측 AUC가 더 높게 나왔고, 제2형 당뇨병이 있거나 없는 만성신장병 환자에서 유의미하게 다르지 않았다.
➅ 간장애 : 경증 또는 중등도의 간장애(Child‑Pugh Class A, B)가 있는 시험대상자에서 다파글리플로진의 Cmax와 AUC는 정상 간기능을 가진 시험대상자에 비해 각각 12%와 36% 더 높았다. 이는 임상적으로 유의한 차이가 아닌 것으로 판단된다. 중증의 간장애(Child‑Pugh Class C)가 있는 시험대상자에서 다파글리플로진의 평균 Cmax와 AUC는 정상 간기능을 가진 시험대상자에 비해 각각 40%와 67% 더 높았다.
3) 임상시험 정보
이 약의 혈당 강하 유효성과 안전성을 평가하기 위한 6,362명의 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 13건의 이중맹검, 무작위배정, 대조 임상시험이 수행되었고, 이 중 4,273명이 이 약을 투여 받았다. 12건의 연구들은 투여 기간이 24주였고 이 중 8건에서 24~80주의 투여 기간을 추가 (최대 104주)한 장기 시험으로 연장되었다. 1건은 52주 시험이었으며 52주, 104주로 연장되었다. 추가적으로 854명의 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 삭사글립틴과 이 약의 병용 투여에 대한 유효성과 안전성을 평가하기 위한 24주 이중맹검, 무작위 배정, 대조군 임상시험 2건이 수행되었다.
위약 대비 다파글리플로진 10 mg이 심혈관계 및 신장 관련 사건에 미치는 영향을 평가하기 위해, 심혈관계 질환이 확인되었거나 심혈관계 위험인자가 있는 제2형 당뇨병 환자 17,160명을 대상으로 임상시험 (DECLARE)이 수행되었다.
단독요법
혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 이 약의 단독요법에 대한 유효성과 안전성을 평가하기 위해 24주(이후 추가연장) 이중맹검, 무작위배정, 위약 대조 연구가 수행되었다. 이 약 1일 1회 투여 시 당화혈색소(HbA1c)가 위약 투여 대비 통계적으로 유의하게 감소되었다 (p &0.0001)(표 2 참조).
추가 연장 시험에서, HbA1c 감소는 102주에서도 유지되었다 (기저치 대비 평균 감소 보정값 : 이 약 10 mg과 위약 각각 ‑0.61%, ‑0.17%).
표 2 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약 단독요법의 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과(LOCF<SUP>a</SUP>)
<SUP>a </SUP>LOCF: Last observation carried forward, 구제치료 전 자료
<SUP>b </SUP>단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>c</SUP> 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>*</SUP> p‑value &0.0001
<SUP>** </SUP>통계적 유의성이 평가되지 않음 (이차 평가변수에 대한 단계적 시험 절차 때문에)
다른 혈당강하제들과의 병용요법
메트포르민과의 초기 병용요법
약물 치료 경험이 없는 제2형 당뇨 환자들을 대상으로 이 약과 서방형 메트포르민의 초기 병용 투여에 대한 유효성과 안전성을 평가하기 위해 2건의 24주 활성대조 연구가 수행되었다. 이 약 10 mg과 메트포르민 병용 투여 시 각각의 단독 투여 대비 HbA1c가 유의하게 감소되었다 (표 3 참조).
표 3 약물 치료 경험이 없는 환자들을 대상으로 이 약과 서방형 메트포르민 초기 병용요법 활성 대조 연구에서, 24주에서의 결과 (LOCF<SUP>a</SUP>)
<SUP>a </SUP>LOCF: Last observation carried forward, 구제치료 전 자료
<SUP>b </SUP>단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>* </SUP>p‑value &0.0001
<SUP>§ </SUP>메트포르민 대비 비열등성
<SUP>** </SUP>p‑value &0.05
메트포르민으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약과 설포닐우레아(글리피지드) 각각의 추가 병용을 비교한 활성 대조군 시험
52주 활성 대조군 비열등성 연구 (52주 및 104주 연장)를 통해 메트포르민으로 혈당 조절이 충분하지 않은 (HbA1c 6.5% 초과 10% 미만) 제2형 당뇨 환자들을 대상으로 메트포르민에 이 약과 설포닐우레아 (글리피지드)를 각각 추가 병용하는 경우를 비교 평가하였다. 그 결과, 이 약은 글리피지드와 비슷한 수준으로 52주에서 기저치 대비 HbA1c 감소를 나타내 비열등성을 입증하였다 (표 4 참조). 104주에서 기저치 대비 HbA1c 감소는 이 약 ‑0.32%, 글리피지드 ‑0.14%였다. 1회 이상의 저혈당 사건 발생률은 글리피지드 투여군(52주, 104주 각각 40.8%, 47.0%) 보다 이 약 투여군(52주, 104주 각각 3.5%, 4.3%)에서 현저히 낮았다.
표 4 메트포르민으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약과 설포닐우레아(글리피지드) 각각의 추가 병용을 비교한 활성 대조 연구에서, 52주에서의 결과 (LOCF<SUP>a</SUP>)
<SUP>a </SUP>LOCF: Last observation carried forward
<SUP>b </SUP>무작위 배정 및 치료받은 환자 중 1회 이상의 이후 유효성 측정이 있었던 환자
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균
<SUP>d </SUP>글리피지드 + 메트포르민 대비 비열등성
다른 혈당강하제와의 추가 병용요법
이 약은 메트포르민 (표 5 참조), 설포닐우레아 (글리메피리드; 표 6 참조), 인슐린 (단독 또는 경구 혈당 강하제 병용; 표 7 참조), 시타글립틴 (단독 혹은 메트포르민 병용; 표 8 참조), 메트포르민과 설포닐우레아 (표 9 참조), 메트포르민과 삭사글립틴 (표 10 참조), 피오글리타존 (표 11 참조)에 추가 병용하였을 때, 24주에서 위약 대비 통계적으로 유의하게 HbA1c 감소를 나타내었다 (p &0.0001).
이 약을 메트포르민에 추가 병용한 시험에서 HbA1c 감소 효과는 102주에서도 유지되었다. 글리메피리드에 추가 병용한 시험은 48주, 인슐린에 추가 병용한 시험은 104주까지 연장해도 HbA1c 감소 효과가 유지되었다.
표 5 메트포르민 단독요법으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약 추가 병용을 비교한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과(LOCF<SUP>a</SUP>)
<SUP>1 </SUP>메트포르민≧1500mg/day
<SUP>a </SUP>LOCF: Last observation carried forward, 구제치료 전 자료
<SUP>b </SUP>단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>* </SUP>p‑value &0.0001
<SUP>** </SUP>p‑value &0.05
표 6 설포닐우레아 (글리메피리드) 단독요법으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약 추가 병용을 비교한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과(LOCF<SUP>a</SUP>)
<SUP>1 </SUP>글리메피리드 4mg/day
<SUP>a </SUP>LOCF: Last observation carried forward, 구제치료 전 자료
<SUP>b </SUP>단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>* </SUP>p‑value &0.0001
표 7 인슐린 (단독 또는 경구 혈당강하제 병용)으로 혈당조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약의 추가 병용을 비교하는 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과 (LOCF<SUP>a</SUP>)
<SUP>a </SUP>LOCF: Last observation carried forward
<SUP>b </SUP>시험대상자의 15%는 인슐린 단독요법; 50%는 인슐린과 1~2종의 경구용 혈당강하제를 병용하고 있었다: 후자의 경우, 80%는 메트포르민만 병용하고 있었으며, 12%는 메트포르민과 설포닐우레아를 병용하고 있었고, 그 외의 시험대상자는 다른 종류의 경구용 혈당강하제를 병용하고 있었다.
<SUP>c </SUP>단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>d </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>e </SUP>인슐린 (속효성, 중간형, 기저 인슐린 포함) 용량 증가는 사전 정의된 FPG 기준에 맞는 시험대상자에 대해서만 허용됨.
<SUP>* </SUP>p‑value &0.0001
<SUP>** </SUP>p‑value &0.05
표 8 시타글립틴(단독 혹은 메트포르민 병용)으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약의 추가 병용을 비교한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과 (LOCF<SUP>a</SUP>)
<SUP>1 </SUP>시타글립틴 100mg/day, 2 메트포르민≧1500mg/day
<SUP>a </SUP>LOCF: Last observation carried forward
<SUP>b </SUP>단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>* </SUP>p‑value &0.0001
표 9 메트포르민과 설포닐우레아로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약의 추가 병용을 비교한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과
1 시험 대상자 선정 이전 적어도 8주동안, 메트포르민 1일 1500 mg 이상과 설포닐우레아의 최대 내약성 용량 (1일 최대 용량의 절반 이상이어야 함)
<SUP>a</SUP> 단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>b </SUP>경시적 반복 측정 (LRM; Longitudinal repeated measures)
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>d </SUP>LOCF: Last observation carried forward, 구제치료 전 자료
<SUP>*</SUP> p‑value &0.0001
표 10 삭사글립틴과 메트포르민으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약의 추가 병용을 비교한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과
<SUP>1 </SUP>삭사글립틴 5mg/day, 2 메트포르민≧1500mg/day
<SUP>a </SUP>무작위 배정 및 치료받은 환자 중 1회 이상의 이후 유효성 측정이 있었던 환자
<SUP>b </SUP>경시적 반복 측정 (LRM; Longitudinal repeated measures), 구제치료 전 자료
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>* </SUP>p‑value &0.0001
표 11 피오글리타존으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약의 추가 병용을 비교한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과 (LOCF<SUP>a</SUP>)
<SUP>a </SUP>LOCF: Last observation carried forward
<SUP>b </SUP>무작위 배정 및 치료받은 환자 중 1회 이상의 이후 유효성 측정이 있었던 환자
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>*</SUP>p‑value &0.0001
<SUP>**</SUP>p‑value &0.05
중등증 신장애 3A기 (eGFR 45~60 mL/min/1.73m<SUP>2</SUP>) 환자
eGFR이 45~60 mL/min/1.73m<SUP>2</SUP> 인 당뇨 환자에 한정한 연구에서, 기존 요법으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에 다파글리플로진 추가 투여의 유효성을 평가하였다. 이 약은 위약 대비 표 12와 같은 HbA1c의 감소를 나타내었다.
표 12 eGFR 45~60 mL/min/1.73m<SUP>2</SUP> 인 당뇨 환자를 대상으로 이 약의 효과를 확인한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과
<SUP>a </SUP>기존 요법 중 메트포르민 투여 비율 위약군 및 이 약 투여군 각각 64.0% 및 69.4%
<SUP>b </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>*</SUP> p‑value &0.001
공복 시 혈당
이 약 10 mg을 단독투여, 또는 메트포르민, 글리메피리드, 메트포르민과 설포닐우레아, 시타글립틴 (단독 또는 메트포르민 병용), 삭사글립틴과 메트포르민 또는 인슐린에 추가 병용 투여했을 때 위약 대비 통계적으로 유의하게 공복시 혈당을 감소시켰다. 이 효과는 투여 첫 주부터 104주로 연장된 시험 내내 유지되었다.
eGFR 45~60 mL/min/1.73 m<SUP>2</SUP>인 당뇨 환자를 대상으로 한정한 연구에서 투여 24주 시점 공복 혈당값은 위약 투여 ‑0.27 mmol/L (‑4.87 mg/dL) 및 다파글리플로진 투여 ‑1.19 mmol/L (‑21.46mg/dL)였다.
식후 혈당
이 약 10 mg을 글리메피리드 또는 시타글립틴 (단독 또는 메트포르민 병용)에 추가 병용했을 때 식후 2시간 혈당의 감소가 24주에서 확인되었으며 48주까지 유지되었다.
심혈관계 및 신장에 대한 영향
DECLARE 연구는 다국가, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험으로서, 기존 치료 요법에 이 약을 추가하였을 때 심혈관계 및 신장에 대한 위약 대비 다파글리플로진의 영향을 확인하기 위해 수행되었다. 모든 환자는 제2형 당뇨병에 추가적으로 최소 2가지 이상의 심혈관계 위험 인자 (만 55세 이상 남성 또는 만 60세 이상 여성, 이상지질혈증, 고혈압 또는 현재 흡연 중 하나 이상)가 있거나 심혈관계 질환이 있었다.
17,160명 중 심혈관계 질환이 있었던 환자는 6,974명 (40.6%), 심혈관계 질환이 없었던 환자는 10,186명 (59.4%)이었다. 8,582명은 다파글리플로진 10 mg을, 8,578명은 위약을 무작위 배정받았고 추적기간의 중앙값은 4.2년이었다.
연구에 참여한 집단의 평균 연령은 63.9세, 이 중 여성은 37.4%였다. 전체 환자의 평균 유병 기간은 11.9년이었고 22.4%는 당뇨 유병기간이 5년 이하였다. 평균 HbA1c는 8.3%, 평균 체질량지수는 32.1kg/m2이었다.
베이스라인에서 10.0%의 환자는 심부전의 병력이 있었다. 평균 eGFR은 85.2 mL/min/1.73m2로 7.4%의 환자는 eGFR가 60 mL/min/1.73m2 미만이었고, 30.3%의 환자는 미세알부민뇨증 [뇨중 알부민 대 크레아티닌 비 (UACR)가 30 mg/g 이상 ~ 300 mg/g 이하] 또는 거대알부민뇨증 (UACR이 300 mg/g 초과)이 있었다.
환자 대부분 (98%)은 베이스라인에서 1종 이상의 당뇨 치료를 위한 약제를 투여 받고 있었다. 82%는 메트포르민, 41%는 인슐린, 43%는 설포닐우레아로 치료 중이었다.
환자의 약 81.3%는 안지오텐신 전환효소 저해제 또는 안지오텐신차단제, 75.0%는 스타틴, 61.1%는 항혈소판제, 55.5%는 아스피린, 52.6%는 베타차단제, 34.9%는 칼슘채널차단제, 22.0%는 티아지드계 이뇨제, 10.5%는 루프 이뇨제가 투여되었다.
주요 심혈관계 관련 사건
다파글리플로진 10 mg은 심혈관계 질환 사망, 심근경색 또는 허혈성 뇌졸중으로 정의되는 심혈관계 관련 사건(MACE)의 복합 평가변수에 대한 위약 대비 비열등성을 입증하였다(단측 p&0.001).
심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 질환 사망
다파글리플로진 10mg은 일차 복합 평가변수인 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 질환 사망의 예방에 대해 위약 대비 우월한 효과를 나타냈다 (그림 1).
각 요소에 대한 탐색적 분석에서 심부전으로 인한 입원 발생률의 유의한 감소가 치료 효과의 차이에 기여하였으며, 심혈관계 질환 사망에서는 유의한 차이가 없었다.
이 약의 위약 대비 치료 유익성은 베이스라인에서의 심혈관계 질환의 유무 및 기저 심부전의 유무와 관계없이 관찰되었고, 연령, 성별, 신기능 (eGFR) 및 지역 등 핵심 하위군 전반에서 일관성을 보였다.
그림 1. 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 질환 사망 사건 첫 발생까지의 기간
환자 수: 구간 별 시작 시점에서 대상 환자 수 (patients at risk)
신장병증
신장과 관련한 평가변수는 탐색적 목적으로 평가되었다.
이 약은 확인된 지속적 eGFR 감소, 말기 신질환, 신장 또는 심혈관계 사망 등의 복합적인 사건의 발생률을 감소시켰다. 지속적 eGFR 감소, 말기 신질환 및 신장 관련 사망 등 신장 요인의 사건이 감소하면서 치료군 간의 차이가 나타났다.
신장병증(지속적 eGFR 감소, 말기 신질환 또는 신장 관련 사망) 사건까지의 시간에 대한 위약대비 다파글리플로진의 위험비(HR)는 0.53 [95% CI 0.43, 0.66]이었다.
알부민뇨증의 병력이 없던 환자에 대해 다파글리플로진은 지속적 알부민뇨증 (UACR 30 mg/g 초과)으로의 새로운 발병을 위약 대비 감소(위험비(HR) 0.79 [95% CI 0.72, 0.87])시켰고, 거대알부민뇨증의 병력이 있던 환자에서의 거대알부민뇨증 감소는 위약군 대비 다파글리플로진군에서 더 크게 나타났다 (위험비(HR) 1.82 [95% CI 1.51, 2.20]).
만성 심부전
DAPA‑HF 임상시험: 좌심실 박출률 40% 이하(LVEF≦40%) 심부전
DAPA‑HF는 좌심실 수축기능이 저하된(좌심실 박출률 [LVEF] 40% 이하) 심부전 (NYHA functional class II~IV)이 있는 환자를 대상으로 표준 치료 요법에 추가했을 때 심혈관계 질환 사망 및
심부전 악화 발생에 대한 위약 대비 다파글리플로진의 효과를 평가한 다국가, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 연구였다.
4,744 명의 환자 중 2,373 명이 다파글리플로진 10 mg군, 2,371명이 위약군으로 무작위 배정되었으며 중앙값으로 18 개월 간 치료받았다. 시험 집단의 평균 연령은 66 세였고, 77%는 남성이었다.
기저상태에서 환자의 67.5%는 NYHA class II, 31.6%는 class III, 0.9%는 class IV였으며, LVEF 중앙값은 32%, 심부전의 56%는 허혈성, 36%는 비허혈성, 8%는 모르는 병인이었다. 각 치료군 환자의 42%는 제 2 형 당뇨병의 병력이 있었으며, 추가로 각 군 환자의 3% 가 시험대상자 등록 및 무작위 배정 시 적용된 HbA1c ≧ 6.5%의 기준으로는 제2 형 당뇨병이 있는 것으로 분류되었다. 환자의 94%는 ACE 저해제, ARB 또는 안지오텐신수용체‑네프릴리신 저해제 (ARNI; 11%), 96%가 베타 차단제, 71%가 무기코르티코이드 수용체 길항제, 93%가 이뇨제로 치료받고 있었으며, 26%가 제세동기 기능이 있는 이식 장치를 가지고 있었다.
모집 시점에서 eGFR 30 mL/min/1.73 m<SUP>2</SUP>이상이었던 환자가 연구에 포함되었다. 평균 eGFR은 66 mL/min/1.73 m<SUP>2</SUP>이었고, 환자의 41%는 eGFR 60 mL/min/1.73 m<SUP>2</SUP>미만, 15%는 eGFR 은 45 mL/min/1.73 m<SUP>2</SUP> 미만이었다.
심혈관계 질환 사망과 심부전 악화
다파글리플로진은 일차 복합 평가변수인 심혈관계 질환 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문의 발생률을 감소시켰다 (HR 0.74 [95% CI 0.65, 0.85], p & 0.0001).
사건 발생 곡선은 다파글리플로진과 위약에 대해 초기부터 간격이 벌어져 시험 기간 전체동안 계속 지속되었다 (그림 2).
그림 2 심혈관계 질환 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문의 복합 사건 첫 발생까지의 기간
심부전으로 인한 긴급 병원 방문: 긴급하고, 예정되어 있지 않았으며, 담당 의사 (예: 응급실)의 판단, 경구 이뇨제의 단순 증량 이외에 심부전 악화를 막기 위한 치료가 필요했는지 등으로 정의된다.
환자 수: 구간 별 시작 시점에서 대상 환자 수 (patients at risk)
일차 복합 평가변수를 구성하는 세 가지 요소 각각이 모두 치료 효과를 나타냈다. 심부전으로 인한 긴급 병원 방문이 감소되었다 (그림 3).
그림 3 일차 평가 변수 및 구성요소와 모든 원인에 의한 사망에 대한 치료 효과
각 구성요소 별 최초 사건의 수는 실제로 발생한 구성요소별 사건 수를 나타내며, 복합 평가변수로의 사건 수는 가산되지 않는다.
사건 발생률은 추적 관찰 100 인‑년 당 사건이 발생한 환자 수를 나타낸다.
각 구성요소와 모든 원인에 의한 사망에 대한 p‑value는 명목상의 값이다.
다파글리플로진은 또한 심부전 (첫 발병 및 재발)으로 인한 입원과 심혈관계 질환 사망의 총 사건 수를 감소시켰다; 다파글리플로진 군에서 567건, 위약군에서 742건이었다 (비율비 (RR) 0.75 [95% CI 0.65, 0.88]; p = 0.0002).
다파글리플로진의 치료 유익성은 제2형 당뇨병이 있는 심부전 환자와 당뇨가 없는 심부전 환자 모두에게서 나타났다 .
다파글리플로진은 일차 복합평가변수에 대한 발생률을 당뇨가 있는 환자에서 HR 0.75 [95% CI 0.63, 0.90], 당뇨가 없는 환자에서 HR 0.73 [95% CI 0.60, 0.88]로 감소시켰다.
또한 심부전 병용 치료법, 신장 기능 (eGFR), 연령, 성별 및 지역 등 주요 하위군에 걸쳐 일차 평가변수에 대한 위약 대비 다파글리플로진의 치료 유익성이 일관되게 나타났다.
DELIVER 임상시험: 좌심실 박출률 40% 초과(LVEF&40%) 심부전
DELIVER는 LVEF가 40%를 초과하는 심부전 (NYHA functional class II~IV)이 있는 40세 이상의 환자를 대상으로 표준 치료 요법에 추가했을 때 심혈관계 질환 사망 및 심부전 악화 발생에 대한 위약 대비 다파글리플로진의 효과를 평가한 다국가, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 연구였다.
6,263 명의 환자 중 3,131 명이 다파글리플로진 10 mg군, 3,132명이 위약군으로 무작위 배정되었으며 중앙값으로 28 개월 간 치료받았다. 시험은 654명(10%)의 아급성 심부전 환자(심부전으로 입원하는 동안 또는 퇴원 후 30일 이내에 무작위배정된 환자로 정의됨)를 포함한다.
시험 집단의 평균 연령은 72세였고, 56%는 남성이었으며 71%는 백인, 3%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 그리고 20%는 아시아인이었다.
기저상태에서 환자의 75%는 NYHA class II, 24%는 class III, 0.3%는 class IV였으며, LVEF 중앙값은 54%이었다. 34%의 환자는 LVEF 49% 이하였고, 36%의 환자는 LVEF 50~59%였으며, 30%는 LVEF 60% 이상이었다. 각 치료군에서, 45%는 제2형 당뇨병의 병력이 있었다. 병용약물은 ACE 저해제/ARB/ARNI(77%), 베타 차단제(83%), 이뇨제(98%) 및 무기코르티코이드 수용체 길항제(43%)를 포함했다.
모집 시점에서 eGFR 25 mL/min/1.73 m2이상이었던 환자가 연구에 포함되었다. 평균 eGFR은 61 mL/min/1.73 m2이었고, 환자의 49%는 eGFR 60 mL/min/1.73 m2미만, 23%는 eGFR 은 45 mL/min/1.73 m2 미만, 3%는 eGFR 30 mL/min/1.73 m2미만이었다.
심혈관계 질환 사망과 심부전 악화
일차 복합 평가변수인 심혈관계 질환 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문의 발생률 감소에서 다파글리플로진은 위약보다 우월하였다 (HR 0.82 [95% CI 0.73, 0.92], p=0.0008). 사건 발생 곡선은 다파글리플로진과 위약에 대해 초기부터 간격이 벌어졌고 분리된 상태는 시험 기간 전체동안 유지되었다 (그림 4).
그림 4 심혈관계 질환 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문의 복합 사건 첫 발생까지의 기간
환자 수: 구간 별 시작 시점에서 대상 환자 수 (patients at risk)
일차 복합 평가변수 및 그 구성요소에 대한 치료효과는 그림5와 같다.
그림 5 일차 복합 평가 변수 및 구성요소에 대한 치료 효과
각 구성요소 별 최초 사건의 수는 실제로 발생한 구성요소별 사건 수를 나타내며, 복합 평가변수로의 사건 수는 가산되지 않는다.
사건 발생률은 추적 관찰 100 인‑년 당 사건이 발생한 환자 수를 나타낸다.
각 구성요소에 대한 p‑value는 명목상의 값이다. 일차 평가변수의 구성요소로 나타나있는 심혈관계 질환 사망은 정식 제 1종 오류 통제 아래 이차 평가변수로 시험되었다.
총 심부전 악화 사건 수(심부전으로 인한 첫 입원 및 재입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문) 및 심혈관계 질환 사망 수 감소에서 다파글리플로진은 위약보다 우월하였다; 다파글리플로진군에서 815건, 위약군에서 1,057건이 발생하였다(발생률비 0.77 [95% CI 0.67, 0.89]; p=0.0003).
일차 평가변수에 대한 위약군 대비 다파글리플로진의 치료 유익성은 LVEF 49% 이하인 환자군, 50~59%인 환자군 및 60% 이상인 환자군 하위군 모두에서 관찰되었다. 다른 주요 하위군(나이, 성별, NYHA class, NT‑proBNP level, 아급성 여부, 제2형 당뇨병 여부, 신장기능(eGFR) 등)에서도 효과는 일관되었다.
만성 신장병
DAPA‑CKD는eGFR이 25mL/min/1.73m2 이상 75mL/min/1.73m2 이하이고 알부민뇨증(뇨중 알부민 크레아티닌 비 [UACR]가 200mg/g 이상 5,000mg/g 이하)이 있는 만성 신장병(CKD) 환자에서 배경 표준 요법에 추가했을 때 이 약을 위약과 비교하는 다국가, 다기관, 사건 기반, 무작위배정, 이중 눈가림, 평행군, 위약 대조 시험이었다. 일차 목표는 복합 평가변수인 50% 이상으로 지속된 eGFR의 감소, 말기 신장병 (ESKD)(15mL/min/1.73m2 미만으로 지속된 eGFR, 만성적인 투석 치료 또는 신장 이식을 받는 것으로 정의함), CV 사망 또는 신장 관련 사망의 발생률을 낮추는 데 있어 위약 대비 이 약의 효과를 측정하는 것이었다.
이 시험에서는 상염색체 우성 또는 열성 다낭성 신장 질환, 루푸스 신염 또는 항호중구세포질항체(ANCA) 연관 혈관염이 있는 환자와 이전 6개월 이내에 세포독성 치료, 면역억제 또는 면역 조절 요법을 받은 환자는 제외되었다.
환자 총 4,304명이 1일1회 이 약 10mg (N=2,152) 또는 위약 (N=2,152)에 무작위 배정되었고 28.5개월의 중앙값 동안 추적되었다. 치료는 해당 시험 동안 eGFR이 25mL/min/1.73m2이하로 감소한 경우에도 지속하였다.
베이스라인 시, 평균 eGFR은 43.1mL/min/1.73m2였고 UACR 중앙값은 949.3mg/g이었으며, 환자 중 44.1%는 eGFR이 30mL/min/1.73m2 내지 45mL/min/1.73m2 미만이었고 14.5%는 eGFR이 30mL/min/1.73m2 미만이었다. 해당 환자 중 67.5%는 제2형 당뇨병이 있었다.
환자는 표준요법을 받고 있었으며; 환자 중 97.0%는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)로 치료를 받았다. 약 44%는 항혈소판제를 복용하고 있었고, 65%는 스타틴을 복용했다.
시험 집단의 평균 나이는 61.8세였고 66.9%는 남성이었으며 53.2%는 백인, 4.4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 그리고 34.1%는 아시아인이었다.
이 약은 일차 복합 평가변수인 50% 이상으로 지속된 eGFR의 감소, ESKD에 이르는 것, CV 사망 또는 신장 관련 사망의 발생률을 낮추는 데 있어 위약보다 우월하였다(HR 0.61[95% CI 0.51, 0.72], p&0.0001). 27개월당 필요 치료 환자 수는 19명(95% CI 15, 27)이었다. 카플란‑마이어(Kaplan‑Meier) 도표를 근거로 할 때, 이 약 및 위약에 대한 사건 곡선은 조기(4개월째)에 나뉘기 시작했고 해당 시험 기간 동안 계속 벌어졌다(그림 6).
그림 6 일차 복합 평가변수인 50% 이상으로 지속된 eGFR의 감소, ESKD, CV 사망 또는 신장 관련 사망이 처음 발생하기까지의 시간
일차 복합 평가변수의 4가지 구성요소 모두 이러한 치료 효과에 개별적으로 기여하였다(그림 7). 이 약은 복합 평가변수인 50% 이상으로 지속된 eGFR의 감소, ESKD 또는 신장 관련 사망(HR 0.56[95% CI 0.45, 0.68], p&0.0001), 복합 평가변수인 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원(HR 0.71[95% CI 0.55, 0.92], p=0.0089), 그리고 모든 원인에 의한 사망(HR 0.69[95% CI 0.53, 0.88], p=0.0035)의 발생률도 낮추었다.
그림 7 일차 및 이차 복합 평가변수, 이의 개별 구성요소, 그리고 모든 원인에 의한 사망과 관련된 치료 효과
사건 발생률은 추적 관찰 100 인‑년 당 사건이 발생한 환자 수를 나타낸다.
위험비 추정치는 두 군 모두를 통합하여 총 15건 미만인 하위군에 대해 제시되어 있지 않다.
복합 평가변수의 구성요소에 대한 p‑value는 명목상의 값이다.
이 약의 치료 효과는 제2형 당뇨병이 있는 만성 신장병 환자 및 당뇨병이 없는 만성 신장병 환자에서 일관되었다(그림 8).
그림 8 제2형 당뇨병이 있는 환자 및 당뇨병이 없는 환자에서의 치료 효과
사건 발생률은 추적 관찰 100 인‑년 당 사건이 발생한 환자 수를 나타낸다. p‑value는 명목상의 값이다.
일차 복합 평가변수와 관련된 위약 대비 이 약의 치료 유익성은 핵심적인 하위군 전반에서 일관되었다(그림 9).
그림 9 하위군별 일차 복합 평가변수와 관련된 치료 효과
이 약의 치료 유익성은 탐색적인 평가변수에 대해서도 관찰되었다:
• 위약 대비 이 약과 관련하여 UACR의 더 큰 감소가 입증되었다. 이러한 효과는 빠르면 14일째에 관찰되었으며 해당 시험 전반에서 유지되었다. 36개월째에 UACR(mg/g)의 베이스라인 대비 보정된 평균 백분율 변화는 이 약으로 치료를 받은 환자에서 ‑41%였고 위약으로 치료를 받은 환자에서 ‑20%였으며, 치료군 간의 차이는 ‑26.3%([95% CI ‑36.8, ‑14.0], 명목상의 p=0.0001)였다.
• 가장 최근의 실험실적 측정으로부터 혈청 크레아티닌이 배가하는 것의 발생률(신장 기능의 급성 악화에 대한 평가)은 위약군 대비 이 약군에서 감소하였다(HR 0.68[95% CI 0.49, 0.94], 명목상의 p=0.0187).
4) 비임상 안전성 자료
⓵ 발암원성: 다파글리플로진은 2년간의 발암성 시험에서 평가된 어떤 용량에서도 마우스 또는 랫트에서 종양을 유도하지 않았다. 마우스에서의 경구 용량은 수컷에서 5, 15, 40 mg/kg/일, 암컷에서 2, 10, 20 mg/kg/일이었으며, 랫트에서의 경구 용량은 암수 모두 0.5, 2, 10 mg/kg/일 이었다. 마우스에서 평가된 최고 용량은 1일 10mg의 최대인체권장용량(MRHD)에서 인체 AUC의 약 72배 (수컷) 및 105배(암컷)의 AUC 노출 배수에 해당하였다. 랫트에서의 AUC 노출은 MRHD에서의 인체 AUC의 약 131배(수컷) 및 186배(암컷)였다.
⓶ 돌연변이원성: 다파글리플로진은 Ames 돌연변이성 시험에서 음성이었고, in vitro 염색체 이상 유발성 시험에서는 양성이었으나, 이는 S9 활성 조건에서 100 mg/mL이상 농도일 때 그러하였다. 특히, 다파글리플로진은 MRHD에서의 인체 노출의 2100배 이상에 해당하는 노출에서 랫트를 대상으로 실시한 소핵 또는 DNA 복구 시험들에서 in vivo 조건의 염색체 이상성에 대해 음성이었다. 이 시험들은 랫트 및 마우스 발암성 시험에서 종양 소견이 없다는 점에서, 다파글리플로진이 인체에 대한 유전 독성 위험을 나타내지 않았음을 뒷받침한다.
⓷ 생식능장애: 랫트에 대한 생식능 및 초기 배아 발달 시험에서, 15, 75, 또는 300/210 mg/kg/일의 다파글리플로진을 수컷에게 투여하였고(300 mg/kg/일 용량은 4일 후 210 mg/kg일로 감량), 3, 15, 또는 75 mg/kg/일 용량을 암컷에게 투여하였다. 다파글리플로진은 투여한 어떤 용량에서도 수컷 또는 암컷에서 교미, 생식능 또는 초기 배아 발달에 영향을 미치지 않았다 (노출 배수는 수컷과 암컷에서 MRHD의 1708 배 이하 및 998 배). 하지만, 300/210 mg/kg/일에서, 정낭 및 부고환 중량이 감소하였고, 정자 운동성 및 정자 수가 감소하였으며, 형태학적으로 비정상인 정자 수는 적었다.
⓸ 최기형성: 이유기의 어린 랫트에 직접 투여하는 것과 임신 후반기 및 수유기(사람의 신장발달과 관련하여 임신 2기 및 3기에 해당하는 기간)에 간접적으로 약물에 노출되는 것은 후손의 신우확장 및 세뇨관 확장의 심각성 및 사건을 증가시키는 것과 관련이 있다. 어린 동물의 독성시험에서 다파글리플로진이 출생 후 21일째 되는 어린 랫트에게 90일째까지 1, 15, 혹은 75 mg/kg/일의 용량으로 투여되었을 때 모든 투여 용량에서 신우확장 및 세뇨관 확장이 보고되었다; 가장 낮은 용량에서의 새끼에 대한 노출은 MRHD의 15배 이상이었다. 이러한 관찰 결과는 용량과 관련된 신장 질량의 증가, 모든 용량에서 육안으로 관찰된 신장 비대와 관련이 있었다. 어린 동물에서 관찰된 신우 확장과 세뇨관 확장은 약 1달간의 회복기간 동안 완전히 역전되지 않았다.
⓹ 초기발달장애: 출생전과 출생후의 발달에 대한 별도의 연구에서 모체 랫트는 임신 6일째부터 출산 후 21일 째까지 약물(1, 15, 또는 75 mg/kg/일)을 투여받았고 새끼는 자궁 속과 수유를 통하여 간접적으로 노출되었다. (유즙과 새끼에 대한 다파글리플로진의 영향을 평가하기 위한 별도의 연구가 수행되었다.) 75 mg/kg/일의 용량(어미 및 새끼의 다파글리플로진 노출은 [MRHD에서 인체 수치]의 각각 1415배 및 137배에 해당)에서만이긴 하나 투여받은 어미의 다 자란 후손에서 신우 확장의 심각성 혹은 사건이 증가됨이 다시 한번 관찰되었다. 추가적인 발달 독성은 용량과 관련된 새끼의 체중 감소에 제한되었고 이것은 15 mg/kg/일 이상의 용량(새끼의 노출은 [MRHD에서 인체 수치]의 29배 이상)에서 관찰되었다. 모체 독성은 75 mg/kg/일에서만 명백하였으며 투여 초기에 체중과 먹이소비의 일시적 감소에 국한되었다. 발달독성에서 무독성용량(NOAEL)인 1 mg/kg/day은 [MRHD에서 인체 수치]의 약 19배이며 모체 전신 노출량에 해당한다.
랫트와 토끼에 대한 추가적인 배태아 발달시험에서 다파글리플로진은 각 종의 기관형성기의 주요한 기간에 해당하는 간격에 투여되었다. 토끼에서 투여된 어떤 용량(20, 60 혹은 180 mg/kg/일)에서도 모체 혹은 발달 독성이 관찰되지 않았다; 180 mg/kg/일은 MRHD의 약 1191배의 전신노출에 해당한다. 랫트에서 다파글리플로진은 75 mg/kg/일의 용량(MRHD의 약 1441배)까지 배아치사성 혹은 최기형성을 나타내지 않았다. 150 mg/kg/일의 용량([MRHD에서 인체 수치]의 약 2344배)에서 모체 및 발달독성이 관련이 되었다. 모체 독성은 사망률, 이상 임상 신호 및 체중 및 음식 소모량의 감소를 포함한다. 발달 독성은 배‑태아 치사율, 태아 기형 및 골격 변이 사건의 증가, 태아 체중 감소를 포함한다. 기형은 대혈관 기형, 늑골과 중심 척추 접합, 흉골 및 흉골 중심 중복이다. 변이는 주로 골화 감소였다.
➅ 동물 독성학: 랫트와 개에 대한 주요 반복 투여 독성 시험에서 관찰된 대부분의 영향들은 뇨 포도당의 약리학적으로 매개된 증가에 수반된 것으로 판단되었으며, 체중 감소 및/또는 체중 증가율 감소, 사료 소비량 증가, 삼투성 이뇨제로 인한 뇨량 증가를 포함하였다. 다파글리플로진은 랫트에게 25mg/kg/일(MRHD에서의 인체 노출의 346 배 이상)이하의 용량을 최대 6개월간 경구 투여하였을 때 및 개에게 120 mg/kg/일(MRHD에서 인체 노출의 3200 배 이상) 이하의 용량으로 최대 12개월간 경구 투여하였을 때 내약성이 양호하였다. 또한 다파글리플로진의 단회 투여 시험 결과 랫트와 개의 독성 시험 모두에서, MRHD에서 다파글리플로진의 투여 후 예상되는 인체 dapagliflozin 3‑O‑glucuronide 노출과 동등하거나 그 이상의 노출 수준(AUC)에서 dapagliflozin 3‑O‑glucuronide 대사체가 형성되었다. 랫트에서 가장 주목할만한 비임상 독성 소견인 해면골 증가 및 조직 무기물화(혈청 칼슘 증가와 관련)는 높은 노출 배수에서만 관찰되었다(MRHD에서 인체 노출에 근거하였을 때 2100배 이상). MRHD에서의 인체 노출 대비 3200배 이상의 노출 배수에 도달하였음에도 불구하고, 12개월간의 개에 대한 시험에서 용량 제한 또는 표적 장기 독성은 없었다.
5) 의약품동등성시험 정보
가. 시험약 다파글리엠정10밀리그램(다파글리플로진프로판디올수화물)[㈜마더스제약]과 대조약 포시가정10밀리그램(다파글리플로진프로판디올수화물)[한국아스트라제네카㈜]을 2x2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구투여하여 34명의 혈중 다파글리플로진을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
나. 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라, 시험약 다파글리엠정5밀리그램(다파글리플로진프로판디올수화물)[(주)마더스제약]은 대조약 다파글리엠정10밀리그램(다파글리플로진프로판디올수화물)[(주)마더스제약]과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등하였다. 이에 따라 해당 자료로서 생물학적동등성을 입증하였다.
11. 전문가를 위한 정보
1) 작용기전 : 다파글리플로진은 매우 강력하고(Ki: 0.55 nM), 선택적이며 가역적인 나트륨‑글루코스‑공동수송체 2 (SGLT2)의 저해제이다. 다파글리플로진에 의해 SGLT2가 저해되면 근위 신장 세뇨관에서 사구체 여과액으로부터 포도당의 재흡수가 감소되며 동시에 나트륨 재흡수가 감소되어 포도당의 뇨 배설과 삼투압 이뇨로 이어진다. 따라서 다파글리플로진은 원위 세뇨관으로의 나트륨의 전달을 증가시키며, 이는 세뇨관사구체 되먹임을 증가시키고 사구체 내 압력을 감소시킨다. 이는 삼투성 이뇨와 함께 용적 과부하 감소, 혈압 감소, 낮은 전부하 및 후부하를 나타내어, 심장 리모델링 및 이완 기능에 유익한 영향을 미칠 수 있고 신기능을 보존한다. 기타 영향으로는 헤마토크릿 증가 및 체중 감소가 포함된다.
다파글리플로진의 심장 및 신장에 대한 유익성은 전적으로 혈당 강하 효과에만 의존하는 것이 아니며 당뇨병 환자에 국한되지 않는다.
다파글리플로진은 신장에서의 포도당 재흡수를 감소시킴으로써 뇨 중 포도당 배설을 초래하여, 공복 및 식후의 혈장 중 포도당 수준을 개선한다. 이러한 포도당 배설은 약물의 최초 투여에서 관찰되어 24시간 투여간격 내내 유지되며, 치료기간 동안 지속된다. 이 기전을 통해 신장에서 제거되는 포도당의 양은 혈중 포도당 농도 및 GFR에 의존적이다. 이에 따라, 여과되는 포도당은 그 양이 적고 SGLT1 수송체 및 차단되지 않은 SGLT2에 재흡수되므로, 정상 혈당 및/또는 eGFR이 낮은 시험대상자에서 다파글리플로진이 저혈당을 유발하는 경향이 낮게 나타난다. 다파글리플로진은 저혈당증에 대한 반응으로 정상적인 내인성 포도당 생성을 손상시키지 않는다. 다파글리플로진의 작용은 인슐린 분비 및 작용과는 무관하다. 다파글리플로진 임상 시험에서 베타 세포(HOMA 베타 세포) 기능에 대한 항상성 모델 평가의 개선이 관찰되었다.
SGLT2는 신장에서 선택적으로 발현된다. 다파글리플로진은 말초조직으로의 포도당 수송에 중요한 다른 포도당 수송체를 저해하지 않으며 소화관에서의 포도당 흡수를 책임지는 주요 수송체인 SGLT1과 비교시 SGLT2에 대해 1400배 이상 선택적이다.
2) 약동학적 정보: ⓵ 흡수: 다파글리플로진은 경구 투여 후 신속하게 흡수된다. 혈중 다파글리플로진 최고 농도 (C<SUB>max</SUB>)는 일반적으로 공복 시 투여했을 때 2시간 이내에 도달되었다. C<SUB>max</SUB>와 AUC는 다파글리플로진 용량에 비례적으로 증가한다. 10 mg 경구 투여 시 다파글리플로진의 생체이용률은 78%이었고, 고지방식이와 함께 투여했을 때 다파글리플로진의 C<SUB>max</SUB>는 공복 시 대비 최대 50% 감소되고, T<SUB>max</SUB>는 약 1시간 지연되며 AUC는 변하지 않았다. 이 차이는 임상적 의미가 없는 것으로 판단된다.
⓶ 분포 : 다파글리플로진의 단백 결합률은 약 91%이고 질환 상태 (예. 신장애 또는 간장애 등)에 따라 달라지지 않는다.
⓷ 대사: 다파글리플로진은 광범위하게 대사되어, 비활성대사체인 다파글리플로진 3‑O‑글루쿠로니드를 주로 생성한다. 다파글리플로진 3‑O‑글루쿠로니드 또는 다른 대사체들은 혈당 감소 효과에 기여하지 않는다. 다파글리플로진 3‑O‑글루쿠로니드를 형성하는 매개체는 간과 신장에서 볼 수 있는 효소인 UGT1A9이며, CYP를 매개로 한 대사는 인체 내 대사 경로에서 적은 비율을 차지한다.
⓸ 배설: 다파글리플로진의 말단 소실 반감기(t1/2)는 12.9 시간이었고, 다파글리플로진 투여 후 전신청소율은 207mL/min 이었다. 다파글리플로진과 관련 대사체들은 주로 뇨를 통해서 배설되며, 이 중 대사되지 않은 다파글리플로진은 2% 미만이다. 14C‑다파글리플로진 50 mg을 투여했을 때 뇨로부터 75%, 대변으로부터 21% 등 총 96%가 회수되었다. 대변에서, 투여량의 약 15%가 대사되지 않은 형태였다.
⓹ 신장애 : 항정상태 (20 mg 1일 1회, 다파글리플로진 7일간 투여)에서 다파글리플로진의 평균 체내 노출은 정상 신기능을 가진 제2형 당뇨환자에 비해, 제2형 당뇨가 있으면서 경증, 중등도 또는 중증의 신기능 장애 (이오헥솔의 혈장 청소율로 측정)를 가진 시험대상자들에서 각각 32%, 60%, 87% 더 많았다. 항정상태의 24시간 동안 뇨중 포도당 배설량은 신기능 상태에 매우 의존적이어서 정상 신기능, 경증, 중등증, 중증 신장애 시험대상자에서 각각 85, 52, 18, 11g (포도당/일) 이었다. 다파글리플로진 노출에 대한 혈액투석의 영향은 알려지지 않았다. 집단약동학 모델로 신기능 저하가 전신 노출에 미치는 영향을 평가하였다. 기존의 결과와 일관되게 정상 신기능 환자보다 만성신장병 환자에서 이 모델의 예측 AUC가 더 높게 나왔고, 제2형 당뇨병이 있거나 없는 만성신장병 환자에서 유의미하게 다르지 않았다.
➅ 간장애 : 경증 또는 중등도의 간장애(Child‑Pugh Class A, B)가 있는 시험대상자에서 다파글리플로진의 Cmax와 AUC는 정상 간기능을 가진 시험대상자에 비해 각각 12%와 36% 더 높았다. 이는 임상적으로 유의한 차이가 아닌 것으로 판단된다. 중증의 간장애(Child‑Pugh Class C)가 있는 시험대상자에서 다파글리플로진의 평균 Cmax와 AUC는 정상 간기능을 가진 시험대상자에 비해 각각 40%와 67% 더 높았다.
3) 임상시험 정보
이 약의 혈당 강하 유효성과 안전성을 평가하기 위한 6,362명의 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 13건의 이중맹검, 무작위배정, 대조 임상시험이 수행되었고, 이 중 4,273명이 이 약을 투여 받았다. 12건의 연구들은 투여 기간이 24주였고 이 중 8건에서 24~80주의 투여 기간을 추가 (최대 104주)한 장기 시험으로 연장되었다. 1건은 52주 시험이었으며 52주, 104주로 연장되었다. 추가적으로 854명의 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 삭사글립틴과 이 약의 병용 투여에 대한 유효성과 안전성을 평가하기 위한 24주 이중맹검, 무작위 배정, 대조군 임상시험 2건이 수행되었다.
위약 대비 다파글리플로진 10 mg이 심혈관계 및 신장 관련 사건에 미치는 영향을 평가하기 위해, 심혈관계 질환이 확인되었거나 심혈관계 위험인자가 있는 제2형 당뇨병 환자 17,160명을 대상으로 임상시험 (DECLARE)이 수행되었다.
단독요법
혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 이 약의 단독요법에 대한 유효성과 안전성을 평가하기 위해 24주(이후 추가연장) 이중맹검, 무작위배정, 위약 대조 연구가 수행되었다. 이 약 1일 1회 투여 시 당화혈색소(HbA1c)가 위약 투여 대비 통계적으로 유의하게 감소되었다 (p &0.0001)(표 2 참조).
추가 연장 시험에서, HbA1c 감소는 102주에서도 유지되었다 (기저치 대비 평균 감소 보정값 : 이 약 10 mg과 위약 각각 ‑0.61%, ‑0.17%).
표 2 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약 단독요법의 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과(LOCF<SUP>a</SUP>)
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단독 요법 | |
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유효성 평가변수 |
이 약 10 mg N = 70b |
위약 N = 75b |
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HbA1c (%) 기저치 (평균) |
8.01 |
7.79 |
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기저치 대비 차이c |
-0.89 |
-0.23 |
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위약 대비 차이c (95% CI) |
-0.66* (-0.96, -0.36) |
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HbA1c &7%에 도달한 시험대상자의 비율 (%) 기저치에 대해 보정 |
50.8** |
31.6 |
<SUP>b </SUP>단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>c</SUP> 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>*</SUP> p‑value &0.0001
<SUP>** </SUP>통계적 유의성이 평가되지 않음 (이차 평가변수에 대한 단계적 시험 절차 때문에)
다른 혈당강하제들과의 병용요법
메트포르민과의 초기 병용요법
약물 치료 경험이 없는 제2형 당뇨 환자들을 대상으로 이 약과 서방형 메트포르민의 초기 병용 투여에 대한 유효성과 안전성을 평가하기 위해 2건의 24주 활성대조 연구가 수행되었다. 이 약 10 mg과 메트포르민 병용 투여 시 각각의 단독 투여 대비 HbA1c가 유의하게 감소되었다 (표 3 참조).
표 3 약물 치료 경험이 없는 환자들을 대상으로 이 약과 서방형 메트포르민 초기 병용요법 활성 대조 연구에서, 24주에서의 결과 (LOCF<SUP>a</SUP>)
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유효성 평가변수 |
이 약 10 mg + 메트포르민 XR N = 211b |
이 약 10 mg N = 219b |
메트포르민 XR N = 208b |
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HbA1c (%) 기저치 (평균) |
9.10 |
9.03 |
9.03 |
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기저치 대비 차이c |
-1.98 |
-1.45 |
-1.44 |
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이 약 단독요법과의 차이c (95% CI) |
-0.53* (-0.74, -0.32) |
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서방형 메트포르민 단독요법과의 차이c (95% CI) |
-0.54* (-0.75, -0.33) |
-0.01§ (-0.22, 0.20) |
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기저치 HbA1c ≥9% 인 시험대상자의 기저치 대비 차이c |
-2.59** |
-2.14 |
-2.05 |
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HbA1c &7%에 도달한 시험대상자의 비율 (%) 기저치에 대해 보정 |
46.6** |
31.7 |
35.2 |
<SUP>b </SUP>단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>* </SUP>p‑value &0.0001
<SUP>§ </SUP>메트포르민 대비 비열등성
<SUP>** </SUP>p‑value &0.05
메트포르민으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약과 설포닐우레아(글리피지드) 각각의 추가 병용을 비교한 활성 대조군 시험
52주 활성 대조군 비열등성 연구 (52주 및 104주 연장)를 통해 메트포르민으로 혈당 조절이 충분하지 않은 (HbA1c 6.5% 초과 10% 미만) 제2형 당뇨 환자들을 대상으로 메트포르민에 이 약과 설포닐우레아 (글리피지드)를 각각 추가 병용하는 경우를 비교 평가하였다. 그 결과, 이 약은 글리피지드와 비슷한 수준으로 52주에서 기저치 대비 HbA1c 감소를 나타내 비열등성을 입증하였다 (표 4 참조). 104주에서 기저치 대비 HbA1c 감소는 이 약 ‑0.32%, 글리피지드 ‑0.14%였다. 1회 이상의 저혈당 사건 발생률은 글리피지드 투여군(52주, 104주 각각 40.8%, 47.0%) 보다 이 약 투여군(52주, 104주 각각 3.5%, 4.3%)에서 현저히 낮았다.
표 4 메트포르민으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약과 설포닐우레아(글리피지드) 각각의 추가 병용을 비교한 활성 대조 연구에서, 52주에서의 결과 (LOCF<SUP>a</SUP>)
|
유효성 평가변수 |
이 약 + 메트포르민 N = 400b |
글리피지드 + 메트포르민 N = 401b |
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HbA1c (%) 기저치 (평균) |
7.69 |
7.74 |
|
기저치 대비 차이c |
-0.52 |
-0.52 |
|
글리피지드 + 메트포르민 대비 차이c (95% CI) |
-0.00d (-0.11, 0.11) |
|
<SUP>b </SUP>무작위 배정 및 치료받은 환자 중 1회 이상의 이후 유효성 측정이 있었던 환자
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균
<SUP>d </SUP>글리피지드 + 메트포르민 대비 비열등성
다른 혈당강하제와의 추가 병용요법
이 약은 메트포르민 (표 5 참조), 설포닐우레아 (글리메피리드; 표 6 참조), 인슐린 (단독 또는 경구 혈당 강하제 병용; 표 7 참조), 시타글립틴 (단독 혹은 메트포르민 병용; 표 8 참조), 메트포르민과 설포닐우레아 (표 9 참조), 메트포르민과 삭사글립틴 (표 10 참조), 피오글리타존 (표 11 참조)에 추가 병용하였을 때, 24주에서 위약 대비 통계적으로 유의하게 HbA1c 감소를 나타내었다 (p &0.0001).
이 약을 메트포르민에 추가 병용한 시험에서 HbA1c 감소 효과는 102주에서도 유지되었다. 글리메피리드에 추가 병용한 시험은 48주, 인슐린에 추가 병용한 시험은 104주까지 연장해도 HbA1c 감소 효과가 유지되었다.
표 5 메트포르민 단독요법으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약 추가 병용을 비교한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과(LOCF<SUP>a</SUP>)
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유효성 평가변수 |
메트포르민1 | |
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이 약 10 mg N =135b |
위약 N =137b | |
|
HbA1c (%) 기저치 (평균) |
7.92 |
8.11 |
|
기저치 대비 차이c |
-0.84 |
-0.30 |
|
위약 대비 차이c (95% CI) |
-0.54* (-0.74, -0.34) |
|
|
HbA1c &7%에 도달한 시험대상자의 비율 (%) 기저치에 대해 보정 |
40.6** |
25.9 |
<SUP>a </SUP>LOCF: Last observation carried forward, 구제치료 전 자료
<SUP>b </SUP>단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>* </SUP>p‑value &0.0001
<SUP>** </SUP>p‑value &0.05
표 6 설포닐우레아 (글리메피리드) 단독요법으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약 추가 병용을 비교한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과(LOCF<SUP>a</SUP>)
|
유효성 평가변수 |
설포닐우레아 (글리메피리드1) | |
|
이 약 10 mg N =151b |
위약 N =145b | |
|
HbA1c (%) 기저치 (평균) |
8.07 |
8.15 |
|
기저치 대비 차이c |
-0.82 |
-0.13 |
|
위약 대비 차이c (95% CI) |
-0.68* (-0.86, -0.51) |
|
|
HbA1c &7%에 도달한 시험대상자의 비율 (%) 기저치에 대해 보정 |
31.7* |
13.0 |
<SUP>a </SUP>LOCF: Last observation carried forward, 구제치료 전 자료
<SUP>b </SUP>단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>* </SUP>p‑value &0.0001
표 7 인슐린 (단독 또는 경구 혈당강하제 병용)으로 혈당조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약의 추가 병용을 비교하는 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과 (LOCF<SUP>a</SUP>)
|
유효성 평가변수 |
인슐린 (단독 또는 경구 혈당강하제 병용)에 추가 병용 요법b | |
|
이 약 10 mg N = 194c |
위약 N = 193c | |
|
HbA1c (%) 기저치 (평균) |
8.58 |
8.46 |
|
기저치 대비 차이d |
-0.90 |
-0.30 |
|
위약 대비 차이d (95% CI) |
-0.60* (-0.74, -0.45) |
|
|
1일 평균 인슐린 용량 (IU)e 기저치 (평균) |
77.96 |
73.96 |
|
기저치 대비 차이d |
-1.16 |
5.08 |
|
위약 대비 차이d (95% CI) |
-6.23* (-8.84, -3.63) |
|
|
인슐린 1일 용량을 10% 이상 감량한 시험대상자 비율(%) |
19.7** |
11.0 |
<SUP>b </SUP>시험대상자의 15%는 인슐린 단독요법; 50%는 인슐린과 1~2종의 경구용 혈당강하제를 병용하고 있었다: 후자의 경우, 80%는 메트포르민만 병용하고 있었으며, 12%는 메트포르민과 설포닐우레아를 병용하고 있었고, 그 외의 시험대상자는 다른 종류의 경구용 혈당강하제를 병용하고 있었다.
<SUP>c </SUP>단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>d </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>e </SUP>인슐린 (속효성, 중간형, 기저 인슐린 포함) 용량 증가는 사전 정의된 FPG 기준에 맞는 시험대상자에 대해서만 허용됨.
<SUP>* </SUP>p‑value &0.0001
<SUP>** </SUP>p‑value &0.05
표 8 시타글립틴(단독 혹은 메트포르민 병용)으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약의 추가 병용을 비교한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과 (LOCF<SUP>a</SUP>)
|
유효성 평가변수 |
시타글립틴1 ± 메트포르민2 | |
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이 약 10mg N=223b |
위약 N=224b | |
|
HbA1c (%) 기저치 (평균) |
7.90 |
7.97 |
|
기저치 대비 차이c |
-0.45 |
0.04 |
|
위약 대비 차이 c (95% CI) |
-0.48* (-0.62, -0.34) |
|
<SUP>a </SUP>LOCF: Last observation carried forward
<SUP>b </SUP>단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>* </SUP>p‑value &0.0001
표 9 메트포르민과 설포닐우레아로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약의 추가 병용을 비교한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과
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유효성 평가변수 |
설포닐우레아 + 메트포르민1 | |
|
이약 10mg N= 108a |
위약 N=108a | |
|
HbA1c (%) (LRM)b 기저치 (평균) |
8.08 |
8.24 |
|
기저치 대비 차이c |
-0.86 |
-0.17 |
|
위약 대비 차이c (95% CI) |
-0.69* (-0.89, -0.49) |
|
|
HbA1c &7%에 도달한 시험대상자의 비율 (%) (LOCF)d 기저치에 대해 보정 |
31.8* |
11.1 |
<SUP>a</SUP> 단기 연구 중 1회 이상의 이중맹검 치료를 받은, 모든 무작위 배정 시험대상자
<SUP>b </SUP>경시적 반복 측정 (LRM; Longitudinal repeated measures)
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>d </SUP>LOCF: Last observation carried forward, 구제치료 전 자료
<SUP>*</SUP> p‑value &0.0001
표 10 삭사글립틴과 메트포르민으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약의 추가 병용을 비교한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과
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유효성 평가변수 |
삭사글립틴1 + 메트포르민2 | |
|
이 약 10mg N=160a |
위약 N=160a | |
|
HbA1c (%) (LRM)b 기저치 (평균) |
8.24 |
8.16 |
|
기저치 대비 차이c |
-0.82 |
-0.10 |
|
위약 대비 차이c (95% CI) |
-0.72* (-0.91, -0.53) |
|
|
HbA1c &7%에 도달한 시험대상자의 비율 (%):기저치에 대해 보정 |
38.0* |
12.4 |
<SUP>a </SUP>무작위 배정 및 치료받은 환자 중 1회 이상의 이후 유효성 측정이 있었던 환자
<SUP>b </SUP>경시적 반복 측정 (LRM; Longitudinal repeated measures), 구제치료 전 자료
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>* </SUP>p‑value &0.0001
표 11 피오글리타존으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에서 이 약의 추가 병용을 비교한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과 (LOCF<SUP>a</SUP>)
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유효성 평가변수 |
피오글리타존 | |
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이 약 10 mg N = 140b |
위약 N = 139b |
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HbA1c (%) 기저치 (평균) 기저치 대비 차이c 위약대비 차이c (95% CI) |
8.37 -0.97 -0.55* (-0.78, -0.31) |
8.34 -0.42 |
|
HbA1c &7%에 도달한 시험대상자의 비율 (%) 기저치에 대해 보정 |
38.8** |
22.4 |
<SUP>b </SUP>무작위 배정 및 치료받은 환자 중 1회 이상의 이후 유효성 측정이 있었던 환자
<SUP>c </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>*</SUP>p‑value &0.0001
<SUP>**</SUP>p‑value &0.05
중등증 신장애 3A기 (eGFR 45~60 mL/min/1.73m<SUP>2</SUP>) 환자
eGFR이 45~60 mL/min/1.73m<SUP>2</SUP> 인 당뇨 환자에 한정한 연구에서, 기존 요법으로 혈당 조절이 충분하지 않은 환자에 다파글리플로진 추가 투여의 유효성을 평가하였다. 이 약은 위약 대비 표 12와 같은 HbA1c의 감소를 나타내었다.
표 12 eGFR 45~60 mL/min/1.73m<SUP>2</SUP> 인 당뇨 환자를 대상으로 이 약의 효과를 확인한 위약 대조 연구에서, 24주에서의 결과
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유효성 평가변수 |
이 약a 10 mg N = 159 |
위약 a N = 161 |
|
HbA1c (%) 기저치 (평균) 기저치 대비 차이b 위약 대비 차이 b (95% CI) |
8.35 -0.37* -0.34* (-0.53, -0.15) |
8.03 -0.03 |
<SUP>b </SUP>기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 (adjusted LS mean)
<SUP>*</SUP> p‑value &0.001
공복 시 혈당
이 약 10 mg을 단독투여, 또는 메트포르민, 글리메피리드, 메트포르민과 설포닐우레아, 시타글립틴 (단독 또는 메트포르민 병용), 삭사글립틴과 메트포르민 또는 인슐린에 추가 병용 투여했을 때 위약 대비 통계적으로 유의하게 공복시 혈당을 감소시켰다. 이 효과는 투여 첫 주부터 104주로 연장된 시험 내내 유지되었다.
eGFR 45~60 mL/min/1.73 m<SUP>2</SUP>인 당뇨 환자를 대상으로 한정한 연구에서 투여 24주 시점 공복 혈당값은 위약 투여 ‑0.27 mmol/L (‑4.87 mg/dL) 및 다파글리플로진 투여 ‑1.19 mmol/L (‑21.46mg/dL)였다.
식후 혈당
이 약 10 mg을 글리메피리드 또는 시타글립틴 (단독 또는 메트포르민 병용)에 추가 병용했을 때 식후 2시간 혈당의 감소가 24주에서 확인되었으며 48주까지 유지되었다.
심혈관계 및 신장에 대한 영향
DECLARE 연구는 다국가, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험으로서, 기존 치료 요법에 이 약을 추가하였을 때 심혈관계 및 신장에 대한 위약 대비 다파글리플로진의 영향을 확인하기 위해 수행되었다. 모든 환자는 제2형 당뇨병에 추가적으로 최소 2가지 이상의 심혈관계 위험 인자 (만 55세 이상 남성 또는 만 60세 이상 여성, 이상지질혈증, 고혈압 또는 현재 흡연 중 하나 이상)가 있거나 심혈관계 질환이 있었다.
17,160명 중 심혈관계 질환이 있었던 환자는 6,974명 (40.6%), 심혈관계 질환이 없었던 환자는 10,186명 (59.4%)이었다. 8,582명은 다파글리플로진 10 mg을, 8,578명은 위약을 무작위 배정받았고 추적기간의 중앙값은 4.2년이었다.
연구에 참여한 집단의 평균 연령은 63.9세, 이 중 여성은 37.4%였다. 전체 환자의 평균 유병 기간은 11.9년이었고 22.4%는 당뇨 유병기간이 5년 이하였다. 평균 HbA1c는 8.3%, 평균 체질량지수는 32.1kg/m2이었다.
베이스라인에서 10.0%의 환자는 심부전의 병력이 있었다. 평균 eGFR은 85.2 mL/min/1.73m2로 7.4%의 환자는 eGFR가 60 mL/min/1.73m2 미만이었고, 30.3%의 환자는 미세알부민뇨증 [뇨중 알부민 대 크레아티닌 비 (UACR)가 30 mg/g 이상 ~ 300 mg/g 이하] 또는 거대알부민뇨증 (UACR이 300 mg/g 초과)이 있었다.
환자 대부분 (98%)은 베이스라인에서 1종 이상의 당뇨 치료를 위한 약제를 투여 받고 있었다. 82%는 메트포르민, 41%는 인슐린, 43%는 설포닐우레아로 치료 중이었다.
환자의 약 81.3%는 안지오텐신 전환효소 저해제 또는 안지오텐신차단제, 75.0%는 스타틴, 61.1%는 항혈소판제, 55.5%는 아스피린, 52.6%는 베타차단제, 34.9%는 칼슘채널차단제, 22.0%는 티아지드계 이뇨제, 10.5%는 루프 이뇨제가 투여되었다.
주요 심혈관계 관련 사건
다파글리플로진 10 mg은 심혈관계 질환 사망, 심근경색 또는 허혈성 뇌졸중으로 정의되는 심혈관계 관련 사건(MACE)의 복합 평가변수에 대한 위약 대비 비열등성을 입증하였다(단측 p&0.001).
심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 질환 사망
다파글리플로진 10mg은 일차 복합 평가변수인 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 질환 사망의 예방에 대해 위약 대비 우월한 효과를 나타냈다 (그림 1).
각 요소에 대한 탐색적 분석에서 심부전으로 인한 입원 발생률의 유의한 감소가 치료 효과의 차이에 기여하였으며, 심혈관계 질환 사망에서는 유의한 차이가 없었다.
이 약의 위약 대비 치료 유익성은 베이스라인에서의 심혈관계 질환의 유무 및 기저 심부전의 유무와 관계없이 관찰되었고, 연령, 성별, 신기능 (eGFR) 및 지역 등 핵심 하위군 전반에서 일관성을 보였다.
그림 1. 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 질환 사망 사건 첫 발생까지의 기간
환자 수: 구간 별 시작 시점에서 대상 환자 수 (patients at risk)
신장병증
신장과 관련한 평가변수는 탐색적 목적으로 평가되었다.
이 약은 확인된 지속적 eGFR 감소, 말기 신질환, 신장 또는 심혈관계 사망 등의 복합적인 사건의 발생률을 감소시켰다. 지속적 eGFR 감소, 말기 신질환 및 신장 관련 사망 등 신장 요인의 사건이 감소하면서 치료군 간의 차이가 나타났다.
신장병증(지속적 eGFR 감소, 말기 신질환 또는 신장 관련 사망) 사건까지의 시간에 대한 위약대비 다파글리플로진의 위험비(HR)는 0.53 [95% CI 0.43, 0.66]이었다.
알부민뇨증의 병력이 없던 환자에 대해 다파글리플로진은 지속적 알부민뇨증 (UACR 30 mg/g 초과)으로의 새로운 발병을 위약 대비 감소(위험비(HR) 0.79 [95% CI 0.72, 0.87])시켰고, 거대알부민뇨증의 병력이 있던 환자에서의 거대알부민뇨증 감소는 위약군 대비 다파글리플로진군에서 더 크게 나타났다 (위험비(HR) 1.82 [95% CI 1.51, 2.20]).
만성 심부전
DAPA‑HF 임상시험: 좌심실 박출률 40% 이하(LVEF≦40%) 심부전
DAPA‑HF는 좌심실 수축기능이 저하된(좌심실 박출률 [LVEF] 40% 이하) 심부전 (NYHA functional class II~IV)이 있는 환자를 대상으로 표준 치료 요법에 추가했을 때 심혈관계 질환 사망 및
심부전 악화 발생에 대한 위약 대비 다파글리플로진의 효과를 평가한 다국가, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 연구였다.
4,744 명의 환자 중 2,373 명이 다파글리플로진 10 mg군, 2,371명이 위약군으로 무작위 배정되었으며 중앙값으로 18 개월 간 치료받았다. 시험 집단의 평균 연령은 66 세였고, 77%는 남성이었다.
기저상태에서 환자의 67.5%는 NYHA class II, 31.6%는 class III, 0.9%는 class IV였으며, LVEF 중앙값은 32%, 심부전의 56%는 허혈성, 36%는 비허혈성, 8%는 모르는 병인이었다. 각 치료군 환자의 42%는 제 2 형 당뇨병의 병력이 있었으며, 추가로 각 군 환자의 3% 가 시험대상자 등록 및 무작위 배정 시 적용된 HbA1c ≧ 6.5%의 기준으로는 제2 형 당뇨병이 있는 것으로 분류되었다. 환자의 94%는 ACE 저해제, ARB 또는 안지오텐신수용체‑네프릴리신 저해제 (ARNI; 11%), 96%가 베타 차단제, 71%가 무기코르티코이드 수용체 길항제, 93%가 이뇨제로 치료받고 있었으며, 26%가 제세동기 기능이 있는 이식 장치를 가지고 있었다.
모집 시점에서 eGFR 30 mL/min/1.73 m<SUP>2</SUP>이상이었던 환자가 연구에 포함되었다. 평균 eGFR은 66 mL/min/1.73 m<SUP>2</SUP>이었고, 환자의 41%는 eGFR 60 mL/min/1.73 m<SUP>2</SUP>미만, 15%는 eGFR 은 45 mL/min/1.73 m<SUP>2</SUP> 미만이었다.
심혈관계 질환 사망과 심부전 악화
다파글리플로진은 일차 복합 평가변수인 심혈관계 질환 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문의 발생률을 감소시켰다 (HR 0.74 [95% CI 0.65, 0.85], p & 0.0001).
사건 발생 곡선은 다파글리플로진과 위약에 대해 초기부터 간격이 벌어져 시험 기간 전체동안 계속 지속되었다 (그림 2).
그림 2 심혈관계 질환 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문의 복합 사건 첫 발생까지의 기간
심부전으로 인한 긴급 병원 방문: 긴급하고, 예정되어 있지 않았으며, 담당 의사 (예: 응급실)의 판단, 경구 이뇨제의 단순 증량 이외에 심부전 악화를 막기 위한 치료가 필요했는지 등으로 정의된다.
환자 수: 구간 별 시작 시점에서 대상 환자 수 (patients at risk)
일차 복합 평가변수를 구성하는 세 가지 요소 각각이 모두 치료 효과를 나타냈다. 심부전으로 인한 긴급 병원 방문이 감소되었다 (그림 3).
그림 3 일차 평가 변수 및 구성요소와 모든 원인에 의한 사망에 대한 치료 효과
각 구성요소 별 최초 사건의 수는 실제로 발생한 구성요소별 사건 수를 나타내며, 복합 평가변수로의 사건 수는 가산되지 않는다.
사건 발생률은 추적 관찰 100 인‑년 당 사건이 발생한 환자 수를 나타낸다.
각 구성요소와 모든 원인에 의한 사망에 대한 p‑value는 명목상의 값이다.
다파글리플로진은 또한 심부전 (첫 발병 및 재발)으로 인한 입원과 심혈관계 질환 사망의 총 사건 수를 감소시켰다; 다파글리플로진 군에서 567건, 위약군에서 742건이었다 (비율비 (RR) 0.75 [95% CI 0.65, 0.88]; p = 0.0002).
다파글리플로진의 치료 유익성은 제2형 당뇨병이 있는 심부전 환자와 당뇨가 없는 심부전 환자 모두에게서 나타났다 .
다파글리플로진은 일차 복합평가변수에 대한 발생률을 당뇨가 있는 환자에서 HR 0.75 [95% CI 0.63, 0.90], 당뇨가 없는 환자에서 HR 0.73 [95% CI 0.60, 0.88]로 감소시켰다.
또한 심부전 병용 치료법, 신장 기능 (eGFR), 연령, 성별 및 지역 등 주요 하위군에 걸쳐 일차 평가변수에 대한 위약 대비 다파글리플로진의 치료 유익성이 일관되게 나타났다.
DELIVER 임상시험: 좌심실 박출률 40% 초과(LVEF&40%) 심부전
DELIVER는 LVEF가 40%를 초과하는 심부전 (NYHA functional class II~IV)이 있는 40세 이상의 환자를 대상으로 표준 치료 요법에 추가했을 때 심혈관계 질환 사망 및 심부전 악화 발생에 대한 위약 대비 다파글리플로진의 효과를 평가한 다국가, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 연구였다.
6,263 명의 환자 중 3,131 명이 다파글리플로진 10 mg군, 3,132명이 위약군으로 무작위 배정되었으며 중앙값으로 28 개월 간 치료받았다. 시험은 654명(10%)의 아급성 심부전 환자(심부전으로 입원하는 동안 또는 퇴원 후 30일 이내에 무작위배정된 환자로 정의됨)를 포함한다.
시험 집단의 평균 연령은 72세였고, 56%는 남성이었으며 71%는 백인, 3%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 그리고 20%는 아시아인이었다.
기저상태에서 환자의 75%는 NYHA class II, 24%는 class III, 0.3%는 class IV였으며, LVEF 중앙값은 54%이었다. 34%의 환자는 LVEF 49% 이하였고, 36%의 환자는 LVEF 50~59%였으며, 30%는 LVEF 60% 이상이었다. 각 치료군에서, 45%는 제2형 당뇨병의 병력이 있었다. 병용약물은 ACE 저해제/ARB/ARNI(77%), 베타 차단제(83%), 이뇨제(98%) 및 무기코르티코이드 수용체 길항제(43%)를 포함했다.
모집 시점에서 eGFR 25 mL/min/1.73 m2이상이었던 환자가 연구에 포함되었다. 평균 eGFR은 61 mL/min/1.73 m2이었고, 환자의 49%는 eGFR 60 mL/min/1.73 m2미만, 23%는 eGFR 은 45 mL/min/1.73 m2 미만, 3%는 eGFR 30 mL/min/1.73 m2미만이었다.
심혈관계 질환 사망과 심부전 악화
일차 복합 평가변수인 심혈관계 질환 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문의 발생률 감소에서 다파글리플로진은 위약보다 우월하였다 (HR 0.82 [95% CI 0.73, 0.92], p=0.0008). 사건 발생 곡선은 다파글리플로진과 위약에 대해 초기부터 간격이 벌어졌고 분리된 상태는 시험 기간 전체동안 유지되었다 (그림 4).
그림 4 심혈관계 질환 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문의 복합 사건 첫 발생까지의 기간
환자 수: 구간 별 시작 시점에서 대상 환자 수 (patients at risk)
일차 복합 평가변수 및 그 구성요소에 대한 치료효과는 그림5와 같다.
그림 5 일차 복합 평가 변수 및 구성요소에 대한 치료 효과
심부전으로 인한 긴급 병원 방문: 긴급하고, 예정되어 있지 않았으며, 담당 의사 (예: 응급실)의 판단, 경구 이뇨제의 단순 증량 이외에 심부전 악화를 막기 위한 치료가 필요했는지 등으로 정의된다.
각 구성요소 별 최초 사건의 수는 실제로 발생한 구성요소별 사건 수를 나타내며, 복합 평가변수로의 사건 수는 가산되지 않는다.
사건 발생률은 추적 관찰 100 인‑년 당 사건이 발생한 환자 수를 나타낸다.
각 구성요소에 대한 p‑value는 명목상의 값이다. 일차 평가변수의 구성요소로 나타나있는 심혈관계 질환 사망은 정식 제 1종 오류 통제 아래 이차 평가변수로 시험되었다.
총 심부전 악화 사건 수(심부전으로 인한 첫 입원 및 재입원 또는 심부전으로 인한 긴급 병원 방문) 및 심혈관계 질환 사망 수 감소에서 다파글리플로진은 위약보다 우월하였다; 다파글리플로진군에서 815건, 위약군에서 1,057건이 발생하였다(발생률비 0.77 [95% CI 0.67, 0.89]; p=0.0003).
일차 평가변수에 대한 위약군 대비 다파글리플로진의 치료 유익성은 LVEF 49% 이하인 환자군, 50~59%인 환자군 및 60% 이상인 환자군 하위군 모두에서 관찰되었다. 다른 주요 하위군(나이, 성별, NYHA class, NT‑proBNP level, 아급성 여부, 제2형 당뇨병 여부, 신장기능(eGFR) 등)에서도 효과는 일관되었다.
만성 신장병
DAPA‑CKD는eGFR이 25mL/min/1.73m2 이상 75mL/min/1.73m2 이하이고 알부민뇨증(뇨중 알부민 크레아티닌 비 [UACR]가 200mg/g 이상 5,000mg/g 이하)이 있는 만성 신장병(CKD) 환자에서 배경 표준 요법에 추가했을 때 이 약을 위약과 비교하는 다국가, 다기관, 사건 기반, 무작위배정, 이중 눈가림, 평행군, 위약 대조 시험이었다. 일차 목표는 복합 평가변수인 50% 이상으로 지속된 eGFR의 감소, 말기 신장병 (ESKD)(15mL/min/1.73m2 미만으로 지속된 eGFR, 만성적인 투석 치료 또는 신장 이식을 받는 것으로 정의함), CV 사망 또는 신장 관련 사망의 발생률을 낮추는 데 있어 위약 대비 이 약의 효과를 측정하는 것이었다.
이 시험에서는 상염색체 우성 또는 열성 다낭성 신장 질환, 루푸스 신염 또는 항호중구세포질항체(ANCA) 연관 혈관염이 있는 환자와 이전 6개월 이내에 세포독성 치료, 면역억제 또는 면역 조절 요법을 받은 환자는 제외되었다.
환자 총 4,304명이 1일1회 이 약 10mg (N=2,152) 또는 위약 (N=2,152)에 무작위 배정되었고 28.5개월의 중앙값 동안 추적되었다. 치료는 해당 시험 동안 eGFR이 25mL/min/1.73m2이하로 감소한 경우에도 지속하였다.
베이스라인 시, 평균 eGFR은 43.1mL/min/1.73m2였고 UACR 중앙값은 949.3mg/g이었으며, 환자 중 44.1%는 eGFR이 30mL/min/1.73m2 내지 45mL/min/1.73m2 미만이었고 14.5%는 eGFR이 30mL/min/1.73m2 미만이었다. 해당 환자 중 67.5%는 제2형 당뇨병이 있었다.
환자는 표준요법을 받고 있었으며; 환자 중 97.0%는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)로 치료를 받았다. 약 44%는 항혈소판제를 복용하고 있었고, 65%는 스타틴을 복용했다.
시험 집단의 평균 나이는 61.8세였고 66.9%는 남성이었으며 53.2%는 백인, 4.4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 그리고 34.1%는 아시아인이었다.
이 약은 일차 복합 평가변수인 50% 이상으로 지속된 eGFR의 감소, ESKD에 이르는 것, CV 사망 또는 신장 관련 사망의 발생률을 낮추는 데 있어 위약보다 우월하였다(HR 0.61[95% CI 0.51, 0.72], p&0.0001). 27개월당 필요 치료 환자 수는 19명(95% CI 15, 27)이었다. 카플란‑마이어(Kaplan‑Meier) 도표를 근거로 할 때, 이 약 및 위약에 대한 사건 곡선은 조기(4개월째)에 나뉘기 시작했고 해당 시험 기간 동안 계속 벌어졌다(그림 6).
그림 6 일차 복합 평가변수인 50% 이상으로 지속된 eGFR의 감소, ESKD, CV 사망 또는 신장 관련 사망이 처음 발생하기까지의 시간
일차 복합 평가변수의 4가지 구성요소 모두 이러한 치료 효과에 개별적으로 기여하였다(그림 7). 이 약은 복합 평가변수인 50% 이상으로 지속된 eGFR의 감소, ESKD 또는 신장 관련 사망(HR 0.56[95% CI 0.45, 0.68], p&0.0001), 복합 평가변수인 CV 사망 및 심부전으로 인한 입원(HR 0.71[95% CI 0.55, 0.92], p=0.0089), 그리고 모든 원인에 의한 사망(HR 0.69[95% CI 0.53, 0.88], p=0.0035)의 발생률도 낮추었다.
그림 7 일차 및 이차 복합 평가변수, 이의 개별 구성요소, 그리고 모든 원인에 의한 사망과 관련된 치료 효과
사건 발생률은 추적 관찰 100 인‑년 당 사건이 발생한 환자 수를 나타낸다.
위험비 추정치는 두 군 모두를 통합하여 총 15건 미만인 하위군에 대해 제시되어 있지 않다.
복합 평가변수의 구성요소에 대한 p‑value는 명목상의 값이다.
이 약의 치료 효과는 제2형 당뇨병이 있는 만성 신장병 환자 및 당뇨병이 없는 만성 신장병 환자에서 일관되었다(그림 8).
그림 8 제2형 당뇨병이 있는 환자 및 당뇨병이 없는 환자에서의 치료 효과
사건 발생률은 추적 관찰 100 인‑년 당 사건이 발생한 환자 수를 나타낸다. p‑value는 명목상의 값이다.
일차 복합 평가변수와 관련된 위약 대비 이 약의 치료 유익성은 핵심적인 하위군 전반에서 일관되었다(그림 9).
그림 9 하위군별 일차 복합 평가변수와 관련된 치료 효과
이 약의 치료 유익성은 탐색적인 평가변수에 대해서도 관찰되었다:
• 위약 대비 이 약과 관련하여 UACR의 더 큰 감소가 입증되었다. 이러한 효과는 빠르면 14일째에 관찰되었으며 해당 시험 전반에서 유지되었다. 36개월째에 UACR(mg/g)의 베이스라인 대비 보정된 평균 백분율 변화는 이 약으로 치료를 받은 환자에서 ‑41%였고 위약으로 치료를 받은 환자에서 ‑20%였으며, 치료군 간의 차이는 ‑26.3%([95% CI ‑36.8, ‑14.0], 명목상의 p=0.0001)였다.
• 가장 최근의 실험실적 측정으로부터 혈청 크레아티닌이 배가하는 것의 발생률(신장 기능의 급성 악화에 대한 평가)은 위약군 대비 이 약군에서 감소하였다(HR 0.68[95% CI 0.49, 0.94], 명목상의 p=0.0187).
4) 비임상 안전성 자료
⓵ 발암원성: 다파글리플로진은 2년간의 발암성 시험에서 평가된 어떤 용량에서도 마우스 또는 랫트에서 종양을 유도하지 않았다. 마우스에서의 경구 용량은 수컷에서 5, 15, 40 mg/kg/일, 암컷에서 2, 10, 20 mg/kg/일이었으며, 랫트에서의 경구 용량은 암수 모두 0.5, 2, 10 mg/kg/일 이었다. 마우스에서 평가된 최고 용량은 1일 10mg의 최대인체권장용량(MRHD)에서 인체 AUC의 약 72배 (수컷) 및 105배(암컷)의 AUC 노출 배수에 해당하였다. 랫트에서의 AUC 노출은 MRHD에서의 인체 AUC의 약 131배(수컷) 및 186배(암컷)였다.
⓶ 돌연변이원성: 다파글리플로진은 Ames 돌연변이성 시험에서 음성이었고, in vitro 염색체 이상 유발성 시험에서는 양성이었으나, 이는 S9 활성 조건에서 100 mg/mL이상 농도일 때 그러하였다. 특히, 다파글리플로진은 MRHD에서의 인체 노출의 2100배 이상에 해당하는 노출에서 랫트를 대상으로 실시한 소핵 또는 DNA 복구 시험들에서 in vivo 조건의 염색체 이상성에 대해 음성이었다. 이 시험들은 랫트 및 마우스 발암성 시험에서 종양 소견이 없다는 점에서, 다파글리플로진이 인체에 대한 유전 독성 위험을 나타내지 않았음을 뒷받침한다.
⓷ 생식능장애: 랫트에 대한 생식능 및 초기 배아 발달 시험에서, 15, 75, 또는 300/210 mg/kg/일의 다파글리플로진을 수컷에게 투여하였고(300 mg/kg/일 용량은 4일 후 210 mg/kg일로 감량), 3, 15, 또는 75 mg/kg/일 용량을 암컷에게 투여하였다. 다파글리플로진은 투여한 어떤 용량에서도 수컷 또는 암컷에서 교미, 생식능 또는 초기 배아 발달에 영향을 미치지 않았다 (노출 배수는 수컷과 암컷에서 MRHD의 1708 배 이하 및 998 배). 하지만, 300/210 mg/kg/일에서, 정낭 및 부고환 중량이 감소하였고, 정자 운동성 및 정자 수가 감소하였으며, 형태학적으로 비정상인 정자 수는 적었다.
⓸ 최기형성: 이유기의 어린 랫트에 직접 투여하는 것과 임신 후반기 및 수유기(사람의 신장발달과 관련하여 임신 2기 및 3기에 해당하는 기간)에 간접적으로 약물에 노출되는 것은 후손의 신우확장 및 세뇨관 확장의 심각성 및 사건을 증가시키는 것과 관련이 있다. 어린 동물의 독성시험에서 다파글리플로진이 출생 후 21일째 되는 어린 랫트에게 90일째까지 1, 15, 혹은 75 mg/kg/일의 용량으로 투여되었을 때 모든 투여 용량에서 신우확장 및 세뇨관 확장이 보고되었다; 가장 낮은 용량에서의 새끼에 대한 노출은 MRHD의 15배 이상이었다. 이러한 관찰 결과는 용량과 관련된 신장 질량의 증가, 모든 용량에서 육안으로 관찰된 신장 비대와 관련이 있었다. 어린 동물에서 관찰된 신우 확장과 세뇨관 확장은 약 1달간의 회복기간 동안 완전히 역전되지 않았다.
⓹ 초기발달장애: 출생전과 출생후의 발달에 대한 별도의 연구에서 모체 랫트는 임신 6일째부터 출산 후 21일 째까지 약물(1, 15, 또는 75 mg/kg/일)을 투여받았고 새끼는 자궁 속과 수유를 통하여 간접적으로 노출되었다. (유즙과 새끼에 대한 다파글리플로진의 영향을 평가하기 위한 별도의 연구가 수행되었다.) 75 mg/kg/일의 용량(어미 및 새끼의 다파글리플로진 노출은 [MRHD에서 인체 수치]의 각각 1415배 및 137배에 해당)에서만이긴 하나 투여받은 어미의 다 자란 후손에서 신우 확장의 심각성 혹은 사건이 증가됨이 다시 한번 관찰되었다. 추가적인 발달 독성은 용량과 관련된 새끼의 체중 감소에 제한되었고 이것은 15 mg/kg/일 이상의 용량(새끼의 노출은 [MRHD에서 인체 수치]의 29배 이상)에서 관찰되었다. 모체 독성은 75 mg/kg/일에서만 명백하였으며 투여 초기에 체중과 먹이소비의 일시적 감소에 국한되었다. 발달독성에서 무독성용량(NOAEL)인 1 mg/kg/day은 [MRHD에서 인체 수치]의 약 19배이며 모체 전신 노출량에 해당한다.
랫트와 토끼에 대한 추가적인 배태아 발달시험에서 다파글리플로진은 각 종의 기관형성기의 주요한 기간에 해당하는 간격에 투여되었다. 토끼에서 투여된 어떤 용량(20, 60 혹은 180 mg/kg/일)에서도 모체 혹은 발달 독성이 관찰되지 않았다; 180 mg/kg/일은 MRHD의 약 1191배의 전신노출에 해당한다. 랫트에서 다파글리플로진은 75 mg/kg/일의 용량(MRHD의 약 1441배)까지 배아치사성 혹은 최기형성을 나타내지 않았다. 150 mg/kg/일의 용량([MRHD에서 인체 수치]의 약 2344배)에서 모체 및 발달독성이 관련이 되었다. 모체 독성은 사망률, 이상 임상 신호 및 체중 및 음식 소모량의 감소를 포함한다. 발달 독성은 배‑태아 치사율, 태아 기형 및 골격 변이 사건의 증가, 태아 체중 감소를 포함한다. 기형은 대혈관 기형, 늑골과 중심 척추 접합, 흉골 및 흉골 중심 중복이다. 변이는 주로 골화 감소였다.
➅ 동물 독성학: 랫트와 개에 대한 주요 반복 투여 독성 시험에서 관찰된 대부분의 영향들은 뇨 포도당의 약리학적으로 매개된 증가에 수반된 것으로 판단되었으며, 체중 감소 및/또는 체중 증가율 감소, 사료 소비량 증가, 삼투성 이뇨제로 인한 뇨량 증가를 포함하였다. 다파글리플로진은 랫트에게 25mg/kg/일(MRHD에서의 인체 노출의 346 배 이상)이하의 용량을 최대 6개월간 경구 투여하였을 때 및 개에게 120 mg/kg/일(MRHD에서 인체 노출의 3200 배 이상) 이하의 용량으로 최대 12개월간 경구 투여하였을 때 내약성이 양호하였다. 또한 다파글리플로진의 단회 투여 시험 결과 랫트와 개의 독성 시험 모두에서, MRHD에서 다파글리플로진의 투여 후 예상되는 인체 dapagliflozin 3‑O‑glucuronide 노출과 동등하거나 그 이상의 노출 수준(AUC)에서 dapagliflozin 3‑O‑glucuronide 대사체가 형성되었다. 랫트에서 가장 주목할만한 비임상 독성 소견인 해면골 증가 및 조직 무기물화(혈청 칼슘 증가와 관련)는 높은 노출 배수에서만 관찰되었다(MRHD에서 인체 노출에 근거하였을 때 2100배 이상). MRHD에서의 인체 노출 대비 3200배 이상의 노출 배수에 도달하였음에도 불구하고, 12개월간의 개에 대한 시험에서 용량 제한 또는 표적 장기 독성은 없었다.
5) 의약품동등성시험 정보
가. 시험약 다파글리엠정10밀리그램(다파글리플로진프로판디올수화물)[㈜마더스제약]과 대조약 포시가정10밀리그램(다파글리플로진프로판디올수화물)[한국아스트라제네카㈜]을 2x2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구투여하여 34명의 혈중 다파글리플로진을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.
|
구분 |
비교평가항목 |
참고평가항목 | |||
|
AUC0-48hr (ng·hr/mL) |
Cmax (ng/mL) |
Tmax(hr) |
t1/2(hr) | ||
|
대조약 |
포시가정10밀리그램 (다파글리플로진프로판디올수화물) [한국아스트라제네카㈜] |
579.8±158.4 |
164.4±45.8 |
1.00 (0.33~3.00) |
11.97±2.53 |
|
시험약 |
다파글리엠정 10밀리그램(다파글리플로진프로판디올수화물) [㈜마더스제약] |
582.8±171.4 |
154.9±55.0 |
1.00 (0.50~3.00) |
12.17±2.82 |
|
90% 신뢰구간* (기준 : log 0.8 ~ log 1.25) |
log 0.9775 ~ log 1.0200 |
log 0.8299 ~ log 1.0248 |
-
|
- | |
|
(AUCt, Cmax, t1/2 ; 평균값±표준편차, Tmax ; 중앙값(범위), n=34)
AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 말단 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간 | |||||
나. 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라, 시험약 다파글리엠정5밀리그램(다파글리플로진프로판디올수화물)[(주)마더스제약]은 대조약 다파글리엠정10밀리그램(다파글리플로진프로판디올수화물)[(주)마더스제약]과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등하였다. 이에 따라 해당 자료로서 생물학적동등성을 입증하였다.