효능 · 효과

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운동 동요 증상(end of dose motor fluctuations)이 있는 특발성 파킨슨병 환자에서 레보도파 함유 제제의 보조요법

용법 · 용량

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1. 이 약은 레보도파 함유 제제와 병용으로 투여한다. 이 약은 1일 1회 50 mg으로 투여를 시작하며, 개개 환자의 반응과 내약성에 근거하여 1일 1회 100 mg(50 mg 2정)으로 증량할 수 있다. 이 약은 식사와 관계없이 복용할 수 있다.

2. 간장애 환자

경증의 간장애(Child‑Pugh A) 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않다. 중등증의 간장애(Child‑Pugh B) 환자에서 이 약의 용량은 1일 50 mg을 초과해서는 안된다. 중증의 간장애 환자(Child‑Pugh C)에서 이 약의 투여는 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 4. 일반적 주의 참조].

사용상의 주의사항

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운동 동요 증상(end of dose motor fluctuations)이 있는 특발성 파킨슨병 환자에서 레보도파 함유 제제의 보조요법

1. 이 약은 레보도파 함유 제제와 병용으로 투여한다. 이 약은 1일 1회 50 mg으로 투여를 시작하며, 개개 환자의 반응과 내약성에 근거하여 1일 1회 100 mg(50 mg 2정)으로 증량할 수 있다. 이 약은 식사와 관계없이 복용할 수 있다.

2. 간장애 환자

경증의 간장애(Child‑Pugh A) 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않다. 중등증의 간장애(Child‑Pugh B) 환자에서 이 약의 용량은 1일 50 mg을 초과해서는 안된다. 중증의 간장애 환자(Child‑Pugh C)에서 이 약의 투여는 권장되지 않는다[사용상의 주의사항 4. 일반적 주의 참조].

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 다른 모노아민산화효소 (MAO) 억제제 (예. 셀레길린 염산염, 라사길린메실산염)를 투여 중인 환자 [5. 상호작용 참조]

2) 마약성 진통제(예; 페티딘 염산염 함유 제제, 트라마돌 염산염 함유 제품 또는 타펜타돌 염산염)를 투여 중인 환자 [5. 상호작용 참조]

3) 세로토닌성 약물(예; 삼환계 항우울제, 사환계 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌‑노르아드레날린 재흡수 억제제, 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 노르아드레날린성 및 세로토닌성 항우울제) 또는 중추신경계 자극제 (예. 메틸페니데이트 염산염, 리스덱삼페타민 메실산염)을 투여 중인 환자 [5. 상호작용 참조]

4) 덱스트로메토르판을 투여 중인 환자 [5. 상호작용 참조]

5) 중증 간장애 (Child‑Pugh C) 환자 [4. 일반적 주의 참조]

6) 이 약의 구성 성분에 과민증의 병력이 있는 환자

7) 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 중등증 간장애 (Child‑Pugh B) 환자 [4. 일반적 주의 참조]

3. 이상반응

1) 다국가 3상 임상시험

파킨슨병 환자를 대상으로 한 위약 대조 임상시험 2건을 통합 분석하였을 때, 사피나미드 100 mg/일을 투여한 환자군에서 적어도 2 % 이상 발생하였고, 위약보다 높은 비율로 나타난 이상반응을 표 1에 정리하였다. 가장 흔한 이상반응은 운동이상증, 낙상, 구역 및 불면증이었다.

표 1. 사피나미드 100 mg/일 투여군에서 위약보다 높게 보고된 이상반응

	사피나미드 50 mg/일 투여군 (223명)	사피나미드 100 mg/일 투여군 (498명)	위약 투여군 (497명)
이상반응	(%)	(%)	(%)
운동이상증	21	17	9
낙상	4	6	4
구역	3	6	4
불면증	1	4	2
기립성 저혈압	2	2	1
불안	2	2	1
기침	2	2	1
식욕부진	0	2	1

2) 일본 2/3상 임상시험

다음의 이상반응이 발생할 수 있다. 그러므로 환자들은 주의 깊게 모니터링되어야 하며, 만약 이상 소견이 관찰되면 투여의 중단을 포함한 적절한 조치를 취해야 한다.

임상적으로 중요한 이상반응

⓵ 환각과 같은 정신 증상: 시각적 환각 (3.2%), 환각 (1.1%) 또는 다른 증상이 발생할 수 있다.

⓶ 졸림 (1.9%), 돌발성수면증 (0.4%): 주간 졸림 또는 아무런 징후 없이 돌발성 수면증이 발생할 수 있다 [사용상의주의사항 – 4. 일반적 주의 참조].

⓷ 충동조절장애 (0.2%): 병적 도박, 병적 성욕 과도, 강박적인 쇼핑 또는 과식증을 포함한 충동조절장애가 발생할 수 있다.

다른 이상반응

표2. 흔하게 보고된 이상반응

	≥5%	1 ~ <5%	<1%	빈도 불명
감염			잇몸염, 비인두염	폐렴
혈액학			빈혈
대사			식욕 감소
정신신경	운동이상증 (12.4%)	불면증, 두통, 어지럼증	섬망, REM 수면 이상, 흉막경직, 파킨슨병, 하지불안증	초조, 걱정, 착란 상태, 우울, 불안, 무운동, 평형 장애, 운동과다증, 진전, 세로토닌증후군
감각			어지럼증	백내장, 복시, 시야 흐림, 시력 감소, 시각 장애
심혈관			저혈압	고혈압, 기립성저혈압
호흡				호흡곤란
위장관		오심, 변비	소화불량, 위염, 구토	복부 불편감, 복통, 설사, 오심
피부				홍반, 다한증, 광과민반응
근골격			등통증, 자세이상, 척추 골관절염	관절통, 근육 경직, 근육 연축
일반적 증상		낙상	보행장애, 말초부종, 목마름	무력증, 상태 악화, 피로, 권태
실험실적 검사		ALT 증가	AST 증가, ALP 증가, GTP 증가, 혈중 칼륨 증가, 소변 내 당 존재, 혈압 감소, 체중 감소	혈압 상승

4. 일반적 주의

1) 운동이상증 : 이 약은 레보도파의 병용요법으로 투여하는 경우, 운동이상증을 유발하거나 도파민성 부작용을 증가시킬 수 있으며, 기존의 운동이상증을 악화시킬 수 있다.이러한 부작용은 레보도파의 용량을 감랑하였을 때, 개선될 수 있다.

2) 세로토닌 증후군 : MAO 억제제와 세로토닌성 약물을 병용 투여하였을 때, 잠재적인 생명을 위협하는 세로토닌 증후군이 발생할 수 있다. 불안, 안절부절, 흥분, 혼돈, 열, 간대성 근경련, 발한 및 빈맥과 같은 세로토닌 증후군의 증상이 관찰되면, 이 약 치료를 중단하고, 몸을 차갑게 하고 수액 보충을 하는 것과 같은 전신적 관리를 시작해야 하며, 적절한 조치를 취해야 한다.

3) 신경이완제 악성 증후군 : 이 약의 빠른 용량 감량이나 중단은 고열, 의식 장애, 중증의 근육 경직, 불수의 운동, 혈청 CK 증가 또는 다른 관련 증상을 야기할 수 있다. 이러한 증상 중 어느 것이라도 관찰되면, 몸을 차갑게 하고 수액을 보충하는 것과 같은 전신적 관리를 시작해야 하며, 적절한 조치를 취해야 한다.

4) 낮 시간 동안의 과도한 졸림 및 갑작스러운 수면 : 이 약은 주간 졸림 또는 징후 없는 돌발성 수면을 유도할 수 있다. 그러므로 환자들은 이 약 복용 중 운전 또는 기계 조작에 관여하지 않도록 주의해야 한다.

5) 환각/정신병적 행동 : 주요 정신질환이 있는 환자의 경우에는 도파민 작용의 증가로 정신질환을 악화시킬 수 있으므로, 사피나미드를 투여하지 않아야 한다. 특히 도파민성 길항제로 치료받는 환자의 경우에는 파킨슨병 증상이 악화될 수 있다.

사피나미드를 복용하는 환자가 환각/정신병적 행동을 보이는 경우에는 사피나미드의 복용량을 줄이거나 중단해야 한다.

6) 충동조절장애 : 이 약은 병적 도박 (개인 생활의 혼란을 포함하여 사회적으로 부정적인 결과에도 불구하고 도박의 지속적인 반복), 병적 성욕 과도, 강박적인 쇼핑 및 섭식항진을 유도할 수 있다. 그러므로, 이러한 증상 중 어떠한 것이든 관찰되면, 치료의 중단을 포함한 적절한 조치가 취해져야 한다. 또한, 환자와 그 가족은 이러한 충동조절장애의 증상에 대해 안내 받아야 한다.

7) 저혈압 : 이 약은 저혈압 또는 기립성 저혈압을 일으킬 수 있다. 그러므로, 어지러움, 약간의 어지럼증, 떨림 또는 저혈압 또는 기립성 저혈압이 의심되는 다른 증상이 관찰되는 경우, 치료의 중단을 포함한 적절한 조치가 취해져야 한다. 파킨슨병 환자는 운동 장애와 관련된 낙상의 위험이 높고, 기립성 저혈압이 발생하는 경우 낙상으로 인해 골절 및/또는 외상을 입을 수 있다.

8) 간장애 환자 : 이 약의 혈중 노출(AUC)은 경증의 간기능 장애 환자(Child‑Pugh A)와 중등증의 간기능 장애 (Child‑Pugh B) 환자에서 각각 32%와 82% 증가하였다. 중증의 간기능 장애 (Child‑Pugh C)는 임상 시험에서 제외되었다.

9) 망막 관련 질병이 있거나 병력이 있는 환자 : 망막 변성, 포도막염, 유전적 망막병증 또는 중증의 진행성 당뇨병성망막병증이 있는 환자, 망막에 영향을 미칠 가능성이 높은 안과적 장애 이력이 있는 환자 (예. 색소성 망막염, 모든 형태의 활성 망막병증, 유전적 망막 질환의 가족력) 및 백색증 환자는 시력 및 시야와 관련된 어떠한 증상의 변화이든 정기적으로 모니터링 받아야 한다. 이러한 환자는 임상 시험에서 제외되었다. 동물에서의 반복 경구 투여 독성 시험 (랫트) 및 발암성 시험 (쥐 및 랫트)은 랫트에서 빛 노출에 의한 용량 및 투여 기간 의존적인 망막 변성 및 악화를 보였다. 이 변화는 원숭이에서는 관찰되지 않았다.

5. 상호작용

1) MAO 억제제

사피나미드를 다른 MAO 억제제들(예 : 리네졸리드, 가역적인 비 선택적 MAO 억제 활성이 있는 옥사졸리디논 항균제)과의 병용 투여는 비 선택적 MAO 억제의 위험을 증가시켜 고혈압 위기로 이어질 수 있다. 사피나미드의 투여중단과 다른 MAO 억제제의 치료 시작 사이에는 최소 14 일간의 휴약 기간이 필요하다.

2) 마약성 진통제

마약성 진통제(예 : 메페리딘 및 그 유도체, 메타돈 또는 트라마돌)와 MAO 억제제 (선택적 MAO‑B 억제제 포함)의 병용은 심각하고, 때때로 치명적인 반응을 촉발시켰으므로, 이러한 약물은 병용 투여되어서는 안 된다. 사피나미드의 투여중단과 이러한 약물로의 치료 시작 사이에는 최소 14 일간의 휴약 기간이 필요하다.

3) 세로토닌성 약물

MAO 억제제를 SSRIs(선택적 세로토닌 재흡수 억제제), SNRIs(세로토닌▪노르아드레날린 재흡수 억제제), 삼환계 또는 사환계 항우울제와 병용하는 경우 중대한 이상반응이 발생하는 것으로 알려져 있다. 사피나미드의 투여중단과 이러한 약물로의 치료 시작 사이에는 최소 14 일간의 휴약 기간이 필요하다. 플루옥세틴 등 반감기가 긴 항우울제는 투여를 중지한 후 최소 5배의 반감기가 경과한 후에 이 약의 투여를 시작해야 한다.

사피나미드로 치료한 환자가 SSRI를 투여하는 경우 세로토닌 증후군의 증상을 모니터링 해야 한다.

4) 덱스트로메토르판

MAO 억제제와 덱스트로메토르판의 병용 투여는 정신병 또는 기괴한 행동 등을 유발하는 것으로 보고되어 있다. 따라서 덱스트로메토르판은 사피나미드와 병용 투여해서는 안된다.

5) 교감신경흥분제

교감신경흥분제와 비선택적 MAO 억제제를 병용투여한 후, 중증의 고혈압 반응이 나타났다. 권장용량의 선택적 MAO‑B 억제제와 교감신경흥분제(에페드린)를 병용투여한 환자에서 고혈압 위기가 보고되었다. 메틸페니데이트, 암페타민 및 그 유도체는 사피나미드와 병용 투여해서는 안된다. 사피나미드가 비강, 구강 또는 안과 충혈 제거제 및 감기약을 포함하여 교감신경흥분제의 전문 또는 일반의약품과 함께 투여되는 경우 환자에게 고혈압이 있는지 모니터링 해야 한다.

6) 티라민

위장관 및 간의 MAO (주로 A 형)는 외인성 아민(예: 티라민)을 분해한다. 다량의 티라민을 포함하는 숙성, 발효, 경화, 훈제 및 절인 음식(예 : 숙성 치즈, 절인 청어)은 노르에피네프린의 방출을 유발하여 혈압 상승을 일으킬 수 있다(티라민 반응). 환자는 권장량의 사피나미드를 복용하는 동안 다량의 티라민이 함유 된 음식을 피해야 한다.

또한, 이소니아지드는 일부 모노아민 산화 효소 억제 활성을 갖는다. 이소니아지드 및 사피나미드를 투여한 환자에서 음식물에 함유된 티라민에 대한 반응 및 고혈압을 모니터링 해야 한다.

7) 도파민성 길항제

항정신병약 또는 메토클로프라미드와 같은 도파민 길항제는 사피나미드의 효과를 감소시키고 파킨슨 증후군의 증상을 악화시킬 수 있다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

이 약은 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성에게 사용해서는 안 된다. 가임 여성은 이 약으로 치료 받는 동안 및 이 약 치료 종료 후 일정 기간에 적절한 피임을 하도록 지도 받아야 한다. 동물 (랫트)의 생식 및 발생 독성 시험에서 암컷 랫트의 착상 부위 수와 황체 수의 경미한 감소가 나타났다.

2) 수유부

이 약으로 치료 받는 동안 수유는 중단되어야 한다.

동물 (랫트)에서, 수유 중에 이 약을 투여하는 것은 간세포 내 액포와 관련되었으며, 모유를 먹은 새끼에서 글리코겐을 감소시켰다. 또한 이 약은 모유를 먹은 새끼의 혈장에서 검출되었으며, 이는 이 약의 유즙 분비를 제시한다.

7. 소아에 대한 투여

18세 이하의 소아에 대하여 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

8. 고령자에 대한 투여

65세 이상 고령자에 대한 용량조절은 요구되지 않는다.

9. 과량투여 시 처치

사피나미드의 과량 투여에 대한 경험은 없다.

사피나미드를 과량 투여하였을 때, 해독제에 대한 정보는 알려져 있지 않다. 과량 투여한 경우에는 사피나미드의 투여를 중단하고, 적절한 대증적 보조요법(supportive treatment)을 시행해야 한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관하여야 한다.

2) 사용기한이 지난 제품은 사용하지 않아야 한다.

3) 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 다른 용기에 보관하지 않는다.

4) PTP(Press‑Through Package)로 제공된 약의 경우, 환자에게 사용 전에 포장에서 제거하도록 안내해야 한다. PTP 시트를 삼킬 경우, 시트의 날카로운 모서리가 식도 점막을 뚫어 천공을 일으킬 수 있어, 종격동염의 합병증을 야기할 수 있다.

5) 이 약은 알루미늄 포장을 연 후에는 습기를 피해 보관해야 한다.

11. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

이 약은 선택적이고 가역적인 MAO‑B 억제 효과를 가지며, 내인성 도파민 및 레보도파에서 기원한 도파민의 뇌의 농도를 증가시킨다. 이 MAO‑B 억제는 이 약의 주요 작용 기전으로 여겨진다. 이 약은 또한 비‑도파민성 효과 (전압 개폐 나트륨 채널 억제 효과를 통한 글루탐산 방출 억제 효과)를 가진다.

2) 약동학적 정보

⓵ 흡수

건강한 일본인 성인 시험대상자에게 공복 조건에서 단회 및 반복 투여 후, 이 약은 t<SUB>max </SUB>1.0 – 3.5 시간으로 빠르게 흡수되었다. 또한 건강한 성인 시험대상자가 이 약 50 mg을 단회 경구 투여 받았을 때, 생체 이용률은 95%였다 (비‑일본인 자료).

공복 및 식후 조건에서 이 약 50 mg을 단회 경구 투여 받은 건강한 일본인 성인 시험대상자 (n=8)에서 혈장 약동학적 파라미터 (C<SUB>max</SUB>, t<SUB>max</SUB>, t<SUB>1/2</SUB> 및 AUC<SUB>0‑t</SUB>) 비교 시 음식의 영향은 보이지 않았다.

표 4. 건강한 일본인 시험 대상자에서 공복 조건 하에서 단회 경구 투여 시 이 약의 혈장 약동학적 파라미터

용량	평가 시험대상자 수	tmaxa (시간)	Cmax (ng/mL)	AUC0–∞ (ng·hr/mL)	t1/2 (시간)
50 mg	8	3.5 (1.0 - 6.0)	463.02 ± 52.54	14343.2 ± 3085.4	24.16 ± 2.37
100 mg	8	1.0 (1.0 - 5.0)	1006.71 ± 209.13	24440.0 ± 2178.2	22.39 ± 2.36
200 mg	8	1.5 (1.0 - 5.0)	2172.88 ± 298.69	53845.3 ± 8751.0	20.44 ± 2.85

a: Median and range (minimum – maximum) Mean ± SD

표 5. 건강한 일본인 성인 시험대상자에서 반복 경구 투여 후 이 약의 혈장 약동학적 파라미터

용량 (평가 시험대상자 수)	일	tmaxa (시간)	Cmax (ng/mL)	AUC0–24h (ng·hr/mL)	t1/2 (시간)
50 mg (8)	1	3.0 (0.5 – 4.0)	398.51 ± 72.98	5647.5 ± 793.8	18.67 ± 2.97
	7	1.0 (1.0 – 6.0)	745.84 ± 93.40	11434.4 ± 1758.3	21.61 ± 1.92
100 mg (7)	1	4.0 (3.0 – 5.0)	936.06 ± 154.02	13989.5 ± 2325.7	18.90 ± 3.52
	7	1.0 (0.5 – 6.0)	1819.01 ± 451.92	28754.7 ± 7215.5	21.56 ± 2.91
200 mg (8)	1	3.0 (2.0 – 4.0)	1842.86 ± 214.24	26595.0 ± 2479.9	18.16 ± 1.45
	7	1.0 (1.0 – 5.0)	3632.43 ± 547.66	53976.0 ± 5553.3	20.39 ± 2.16

a: Median and range (minimum – maximum) Mean ± SD

⓶ 분포

건강한 성인 시험대상자가 이 약 50 mg을 단회 정맥 투여 받았을 때, 분포 용적은 165L였다 (비‑일본인 자료). 사람에서 혈장 단백 결합은 89%였다 (생체외시험).

⓷ 대사

이 약의 주요 제거 경로는 대사이다. 이 약은 비특이적 세포질 아미드 분해효소 및 CYP3A4에 의해 대사되고, MAO‑A 및 알데히드 탈수소효소가 중간체의 대사에 관여한다고 제시되었다. 이 약의 대사 능력에 대한 비마이크로솜 효소 (세포질 아미드 분해효소/MAO‑A)의 기여가 CYP3A4보다 클 것으로 추정되었다 (생체외시험, 비‑일본인 자료).

⓸ 배설

건강한 성인 시험대상자가 14C‑사피나미드 400 mg을 단회 경구 투여 받았을 때, 전체 방사능의 78%가 배설되었다 (소변 76% 및 대변 1.5%). 미량의 미변화체가 투여 후 48시간 내에 소변으로 배설되었고, 이는 투여된 이 약의 대부분이 대사됨을 보여준다 (비‑일본인 자료).

건강한 일본인 시험대상자가 이 약 50, 100 및 200 mg을 단회 경구 투여 받았을 때, 투여 후 96시간까지 4.5 – 4.9%가 소변에서 미변화체로 배설되었고, 투여 후 96시간까지 대사체의 누적 소변 배설률은 프로피온산 대사체가 31.5 – 34.3%, 벤조산 대사체가 0.22 – 0.25% 그리고 글루쿠론산 포합체가 28.4 – 32.8%였다.

⓹ 특수 환자군

◯ 신장애 환자

중등증의 신장애 (eGFR 30 – 59 mL/분) 및 중증의 신장애 (eGFR 30 mL/분 미만이면서 투석을 필요로 하지 않음)가 있는 시험대상자가 이 약 50 mg을 단 회 투여 받았을 때, 혈중 약동학 파라미터가 정상 신 기능 (eGFR 90 mL/min 초과)을 가진 시험대상자와 비슷했다 (비‑일본인 자료).

◯ 간장애 환자

경증 및 중등증의 간장애 (Child‑Pugh A 및 B)가 있는 시험대상자가 이 약 50 mg을 단 회 투여 받았을 때, 정상 간기능을 가진 시험대상자에 비해 AUC<SUB>0‑</SUB><SUB>∞</SUB>가 각각 32% 및 82%로 증가했다 (비‑일본인 자료).

주) 이 약의 허가된 1일 상용량은 50 mg이며, 최대 100 mg이다.

➅ 약물상호작용

◯ 케토코나졸

건강한 성인 시험대상자 (n=14)가 케토코나졸 (CYP3A4 억제제) 200 mg을 1일 2회 6일 간 반복 투여 받고, 이 약 100 mg을 단회 투여 받았을 때, 이 약 단독 투여에 비해 C<SUB>max</SUB>와 AUC<SUB>0‑</SUB><SUB>∞</SUB>가 각 6.6% 및 12.9% 증가했다 (비‑일본인 자료).

◯ 미다졸람

건강한 성인 시험대상자 (n=16)가 이 약 100 mg 을 1일 1회 14일 간 반복 투여 받고, 미다졸람 (CYP3A4 기질) 7.5 mg을 단회 투여 받았을 때, 미다졸람 단독 투여에 비해 C<SUB>max</SUB>와 AUC<SUB>0‑t</SUB>가 각 2% 및 20% 감소했다 (비‑일본인 자료).

◯ 카페인

건강한 성인 시험대상자 (n=16)가 이 약 100 mg을 1일 1회 14일 간 반복 투여 받고, 카페인 (CYP1A2 기질) 200 mg을 단회 투여 받았을 때, 카페인 단독 투여에 비해 C<SUB>max</SUB>와 AUC<SUB>0‑t</SUB>가 각 7% 및 14% 증가했다 (비‑일본인 자료).

◯ 로수바스타틴

건강한 성인 시험대상자 (n=24)가 이 약 100 mg을 1일 1회 11일 간 반복 투여 받고, 로수바스타틴 칼슘 (BCRP 기질) 20 mg을 단회 투여 받았을 때, 로수바스타틴 칼슘 단독 투여에 비해 C<SUB>max</SUB>와 AUC<SUB>0‑t</SUB>가 각 29% 및 21% 증가했다 (비‑일본인 자료).

◯ 레보도파/카비도파

파킨슨병 환자 (n=24)가 레보도파/카비도파와 병용하여 이 약 100 mg을 1일 1회 6일 간 반복 투여 받았을 때, 레보도파/카비도파 단독 투여에 비해 레보도파의 C<SUB>max</SUB>와 AUC<SUB>0‑6</SUB>가 각 0.6% 및 7.2% 감소했다 (비‑일본인 자료).

◯ CYP 유도

사람 간세포를 이용한 효소 유도 시험에서, 1 μM 농도 이상의 이 약은 위약에 비해 CYP2B6 mRNA의 발현을 2배 이상 증가시켰고, 이는 이 약에 의한 CYP2B6 유도의 가능성을 제시한다 (생체외시험)

3) 임상 시험 정보

⓵ 다국가 3상 시험

레보도파 단독 혹은 다른 파킨슨병 치료제와 병용 요법으로 치료 받고 있으며 운동 동요가 있는 중‑후기의 파킨슨병 환자에서 이 약의 부가요법으로서의 유효성은 두 개의 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 평가되었다: SETTLE 시험 (시험27919; 50‑100mg/일; 24주) 및 시험016/018 (50 및 100mg/일; 2년, 이중맹검, 위약대조 시험).

1차 유효성 평가변수는 ‘문제가 되는 운동이상증이 없는 ON 시간’의 베이스라인 대비 변화였다. 2차 유효성 평가 변수는 OFF 시간, UPDRS II 및 III, 그리고 CGI‑C (임상총괄평가 척도 변화)였다.

아래 표에 요약된 바와 같이, SETTLE 시험과 시험 016/018 모두 목표 용량인 50 mg/일 및 100 mg/일에서 일차 및 선택된 이차 유효성 평가변수에 대해 위약 대비 이 약의 유의한 우월성을 보였다. 위약 대비 두 용량의 사피나미드에서 ON 시간에 대한 효과는 24개월의 이중 맹검 치료 기간 끝까지 유지되었다.

시험	시험 016 (24주)			시험 016/018 (2년)			시험 27919 (SETTLE)* (24주)
용량(mg/일) (a)	위약	사피나미드		위약	사피나미드		위약	사피나미드
		50	100		50	100		50-100 (d)
무작위배정 수	222	223	224	222	223	224	275	274
연령(세) (b)	59.4 (9.5)	60.1 (9.7)	60.1 (9.2)	59.4 (9.5)	60.1 (9.7)	60.1 (9.2)	62.1 (9.0)	61.7 (9.0)
파킨슨병 지속기간(년) (b)	8.4 (3.8)	7.9 (3.9)	8.2 (3.8)	8.4 (3.8)	7.9 (3.9)	8.2 (3.8)	9.0 (4.9)	8.9 (4.4)
문제가 되는 운동이상증이 없는 ON 시간 (시간) (c)
Baseline (b)	9.3 (2.2)	9.4 (2.2)	9.6 (2.5)	9.3 (2.2)	9.4 (2.2)	9.6 (2.5)	9.1 (2.5)	9.3 (2.4)
LSM 변화(SE)	0.5 (0.2)	1.0 (0.2)	1.2 (0.2)	0.8 (0.2)	1.4 (0.2)	1.5 (0.2)	0.6 (0.1)	1.4 (0.1)
위약 대비 LS 차이		0.5	0.7		0.6	0.7		0.9
95% 신뢰구간		[0.1, 0.9]	[0.3, 1.0]		[0.1, 1.0]	[0.2, 1.1]		[0.6, 1.2]
p-value		0.0054	0.0002		0.0110	0.0028		<0.0001
OFF 시간 (시간) (c)
Baseline (b)	5.3 (2.1)	5.2 (2.0)	5.2 (2.2)	5.3 (2.1)	5.2 (2.2)	5.2 (2.1)	5.4 (2.0)	5.3 (2.0)
LSM 변화(SE)	-0.8 (0.20)	-1.4 (0.20)	-1.5 (0.20)	-1.0 (0.20)	-1.5 (0.19)	-1.6 (0.19)	-0.5 (0.10)	-1.5 (0.10)
위약 대비 LS 차이		-0.6	-0.7		-0.5	-0.6		-1.0
95% 신뢰구간		[-0.9, -0.3]	[-1.0, -0.4]		[-0.8, -0.2]	[-0.9, -0.3]		[-1.3, -0.7]
p-value		0.0002	<0.0001		0.0028	0.0003		<0.0001
UPDRS III (c)
Baseline (b)	28.6 (12.0)	27.3 (12.8)	28.4 (13.5)	28.6 (12.0)	27.3 (12.8)	28.4 (13.5)	23.0 (12.8)	22.3 (11.8)
LSM 변화(SE)	-4.5 (0.83)	-6.1 (0.82)	-6.8 (0.82)	-4.4 (0.85)	-5.6 (0.84)	-6.5 (0.84)	-2.6 (0.34)	-3.5 (0.34)
위약 대비 LS 차이		-1.6	-2.3		-1.2	-2.1		-0.9
95% 신뢰구간		[-3.0, -0.2]	[-3.7, -0.9]		[-2.6, 0.2]	[-3.5, -0.6]		[-1.8, 0.0]
p-value		0.0207	0.0010		0.0939	0.0047		0.0514
(a) 일일 목표 용량, (b) 평균 (SD), (c) 분석 집단 (mITT); 평가변수의 베이스라인 대비 변화에 대한 MMRM 모델은 치료, 지역 및 방문을 고정 효과로 하며, 베이스라인 값을 공변량으로 한다; (d) 100 mg/일의 목표용량; SE 표준 오차, SD 표준 편차, LSM 최소 자승 평균 mITT 집단: 시험 016/018 - 위약 (n=212), 사피나미드 50 mg/일 (n=217) 및 100 mg/일 (n=216), 및 SETTLE - 위약 (n=270), 사피나미드 50-100 mg/일 (n=273) * 한국인이 참여한 임상시험

⓶ 일본인 대상 2/3상 시험

레보도파 함유 제제로 치료 받고 있으며, 약효 소진 현상을 나타내는 일본인 파킨슨병 환자를 대상으로 한 무작위배정 이중맹검 시험에서, 위약 대비 이 약 50 mg 및 100 mg 투여군에서 베이스라인부터 최종 평가 시점까지의 평균 일일 “ON” 시간 변화에 있어 통계적으로 유의한 증가가 있었다.

표 6. 베이스라인으로부터 최종 평가 시점까지의 평균 일일 “ON” 시간 변화

치료군 (평가 시험대상자 수)	최종 평가 시점 – 베이스라인a (시간)	위약군과의 비교b
		군 간 변화의 차이 [95%CI, Lower, Upper]	P-값
위약 (n=136)	–0.17 ± 0.26	—	—
사피나미드 50 mg (n=131)	1.22 ± 0.26	1.39 [0.67, 2.11]	0.0002
사피나미드 100 mg (n=128)	1.49 ± 0.26	1.66 [0.93, 2.39]	< 0.0001

a: LS 평균 ± 표준오차

b: 반응 변수로서 베이스라인 대비 변화, 고정 효과로서 치료군, 평가 시점 및 치료군과 평가 시점 간 교호작용, 그리고 공변량으로서 베이스라인 값을 가진 반복 측정 혼합 모델 (MMRM)

위약군 대비 이 약 50 mg 및 100 mg 투여군에서 베이스라인 대비 최종 평가 시점까지 UPDRS Part III (운동 검사) (“ON” 시기 동안)의 변화에 있어서 통계적으로 유의한 감소가 있었다 (두 군 모두 p<0.0001).

표 7. 베이스라인으로부터 최종 평가 시점까지 UPDRS Part III (“ON” 시기 동안)의 변화

치료군 (평가 시험대상자 수)	최종 평가 시점 – 베이스라인a	위약군과의 비교b
		군 간 변화의 차이 [95%CI, Lower, Upper]	P-값
위약 (n=136)	–1.17 ± 0.53	—	—
사피나미드 50 mg (n=131)	–5.24 ± 0.53	–4.06 [–5.54, –2.59]	< 0.0001
사피나미드 100 mg (n=128)	–5.35 ± 0.53	–4.18 [–5.66, –2.69]	< 0.0001

a: LS 평균 ± 표준오차

b: 반응 변수로서 베이스라인 대비 변화, 고정 효과로서 치료군, 평가 시점 및 치료군과 평가 시점 간 교호작용, 그리고 공변량으로서 베이스라인 값을 가진 반복 측정 혼합 모델 (MMRM)

위약군 대비 이 약 50 mg 및 100 mg 투여군에서 베이스라인 대비 최종 평가 시점까지 UPDRS Part II (일상 생활 활동) (“OFF” 시기 동안)의 변화에 있어서 통계적으로 유의한 감소가 있었다 (두 군 모두 p=0.0002).

표 8. 베이스라인으로부터 최종 평가 시점까지 UPDRS Part II (“OFF” 시기 동안)의 변화

치료군 (평가 시험대상자 수)	최종 평가 시점 – 베이스라인a	위약군과의 비교b
		군 간 변화의 차이 [95%CI, Lower, Upper]	P-값
위약 (n=136)	-0.33 ± 0.38	—	—
사피나미드 50 mg (n=131)	-2.34 ± 0.37	-2.01 [-3.06, -0.97]	0.0002
사피나미드 100 mg (n=128)	-2.38 ± 0.38	-2.05 [-3.10, -1.00]	0.0002

a: LS 평균 ± 표준오차

b: 반응 변수로서 베이스라인 대비 변화, 고정 효과로서 치료군, 평가 시점 및 치료군과 평가 시점 간 교호작용, 그리고 공변량으로서 베이스라인 값을 가진 반복 측정 혼합 모델 (MMRM)

베이스라인으로부터 최종 평가 시점까지 UPDRS Part I (정신 기능/행동/감정) 총 점수의 변화에 있어 위약군 대비 차이는 50 mg 군에서 ‑0.24 (P=0.0575) 및 100 mg 군에서 ‑0.28 (P=0.0244)였다.

⓷ 일본인 대상 3상 시험

레보도파 함유 제제로 치료 받고 있으며, 약효 소진 현상을 나타내는 일본인 파킨슨병 환자에서 한 공개 라벨, 장기 시험에서, 이 약 50 – 100mg/일에 의한 베이스라인 대비 평균 일일 “ON” 시간의 변화 (평균±표준편차)는 제4주에 1.05±1.74시간 (n=193)이었고, 제52주 (LOCF)에 0.80±3.07시간 (n=194)으로, 장기 치료 후 지속적인 효과를 보였다.

⓸ QT 간격에 대한 영향

이 약 100mg 및 350mg을 건강한 시험대상자에게 1일 1회 6일 간 투여했을 때, QTc 간격이 투여 후 최소 1시간에 달했고, 위약군 대비 각각 ‑5.4 msec, ‑15.5 msec의 차이를 보였다. 이 효과는 이 약의 혈중 농도와 관련된다 (비‑일본인 자료).

4) 독성시험 정보

⓵ 망막 독성

사람에서의 최대 권장 투여용량(MRHD)인 100mg/kg/일의 복용량의 혈장 노출보다 낮은 노출에서 알비노 및 색소 랫트의 망막에서 광 수용체 세포의 변성 및 손실이 관찰되었다. 동 결과는 용량 및 시간 의존적이었으며, 사피나미드로 1 년의 경구 투여 후 최소 손실에서 심각한 외부 핵 세포 층 손실로 진행되었다. 2 년의 연구에서 전체 망막 위축 및 흉터 및 수정체 불투명도(백내장)가 시험 된 모든 경구 용량 (0, 25, 50 및 100 mg/kg/일)에서 관찰되었다.

사피나미드 단독으로 또는 프라미펙솔과 함께 경구 투여 한 랫트에서의 연구에서 25 mg/kg/일의 투여용량에서는 망막 변화를 일으키지 않으나, 50 mg/kg/일의 투여용량에서는 사피나미드 단독 투여군에서도 색소 및 알비노 랫트 둘 다에서 망막 병리가 악화되었다. 독성시험에서는 망막 독성의 원인을 확인할 수 없었으며, 사람과의 관련성은 알려져 있지 않다.

⓶ 유전독성

시험관 내 (Ames, 마우스 림프종) 및 생체 내 (마우스 미세 핵) 시험에서 유전 독성에 대해 음성이었다.

⓷ 생식독성

암컷의 짝짓기 전과 짝짓기 기간 및 임신 초기에 계속해서 수컷과 암컷에게 사피나미드 (0, 50, 100, 150 mg/kg/일)를 경구 투여 한 랫트의 수태능 연구에서, 생식 기능에 대한 부작용은 수컷 (정자 이상)과 암컷 모두에서 관찰되었다.

동물 시험에서 임신한 랫트에서 기관형성 기간에 이 약의 투여는 이소성 고환, 비뇨기적 변화 (세뇨관 확장 및 신우 확장) 및 태아의 골격 이상을 유발했다. 또한, 레보도파/카비도파와의 병용 투여는 골격 기형 (견갑골 휨 및 장골의 짧아짐/휨/두꺼워짐)의 발생 증가를 야기했다. 토끼에서, 레보도파/카비도파와의 병용 투여는 레보도파/카비도파 단독에서 관찰되었던 심혈관 기형 (심실중격결손증 및 심장으로 직행하는 1개의 혈관의 확장)의 발생 증가 및 배아 또는 태아의 사산률 증가를 야기했다. 출산 전후에 이 약을 투여 받은 모체 (랫트)에서의 연구는 새끼에서 사망률 증가 및 간담도 장애와 관련된 변화 (피부 및 두개골의 노란색/주황색 변색)를 보였다.

생식독성에 대한 무영향 용량 (50 mg/kg/일)은 체표 면적(mg/m<SUP>2</SUP>) 기준으로 사람에서의 최대 권장 투여용량(MRHD)의 약 5 배이다.

⓸ 발암성

마우스 및 랫트에서의 발암성 연구에서, 사피나미드는 2년 동안 각각 0, 50, 100 및 200 mg/kg/일 및 0, 25, 50 및 100 mg/kg/일의 경구 용량으로 투여되었다. 두 종 모두에서 시험 된 최고 용량은 체표 면적(mg/m<SUP>2</SUP>) 기준으로 사람에서의 최대 권장 투여용량(MRHD)의 약 10 배였다. 어느 종에서도 발암원성의 가능성에 대한 증거는 관찰되지 않았다.