| 제품명 |
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| 성분 / 함량 | 동일성분 의약품 | |||
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단일 / 복합 | ||
| 제조 / 수입사 | ||||
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| 대조 / 생동 | ||||
| 급여평가결과 | 급여(B), 2020년 제12차 평가결과_앱스틸라주(씨에스엘베링코리아(유)).pdf 회의자료_앱스틸라주(씨에스엘베링코리아(유)).pdf | |||
| 급여정보 |
059700011 - 625원/250(1)I.U/병 급여(2021-06-01)
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| 급여인정기준 |
· Recombinant blood coagulation factor VIII-Fc fusion protein Efmoroctocog α 주사제(품명: 엘록테이트주 250 IU 등); Recombinant blood coagulation factor Ⅷ, Rurioctocog α pegol 주사제(품명: 애디노베이트주 250 IU 등); Lonoctocog alfa 주사제(품명: 앱스틸라주 250 IU 등), 2023.08.01
· [일반원칙] 국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙 제5조제4항에 의하여 중증환자 중 암환자에게 처방·투여하는 약제로서 건강보험심사평가원장이 정하여 공고하는 약제의 범위 및 비용부담 , 2019.11.01
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| ATC 코드 | ||||
| KPIC 약효분류 |
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| 제품설명서 | 보 기 ( 2017-10-10 게시 ) | |||
| 의약품안전성 정보(DUR) |
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| 포장단위 (식약처 기준) |
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| 저장방법 | ||||
사용자GNB바
컨텐츠
의약품 상세정보
허가정보 ∙ 복약정보
효능 · 효과
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A형 혈우병 (혈액응고 제 8인자의 선천성 결핍) 성인 및 소아 환자에서의
‑ 출혈 예방 또는 빈도 감소를 위한 일상적인 예방요법
‑ 수술 전후 예방 (외과적 예방)
이 약은 본 빌레브란트 환자의 치료에는 사용되지 않는다.
용법 · 용량
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이 약은 재구성한 후 정맥주사용으로만 사용한다.
A형 혈우병 환자의 출혈 치료 및 출혈 예방을 위한 가정 치료의 결정은적절한 훈련을 제공하고 약의 사용을 주기적으로 평가가능한 의사에 의해 이루어져야 한다.
용량
이 약의 투여 용량 및 기간은 혈액응고 제 8인자의 결핍정도, 출혈 부위 및 출혈정도, 환자의 임상적 상태에 따라 결정한다.
제 8인자의 투여 단위 수는 혈액응고 제 8인자 제품에 대한 현 WHO 표준품으로 보정한 국제단위(IU)로 표시한다. 혈장의 제 8인자 활성은 정상인의 혈장의 상대적 백분율 또는 혈장의 제 8인자의 국제 표준품에 대한 상대적 국제단위(IU)로 표현된다.
이 약 각 바이알의 라벨에는 제 8인자의 역가가 국제단위 (IU)로 표시된다. 1 IU는 정상사람 혈장 1 mL에 함유된 제 8인자의 활성과 같다.
역가는 발색기질분석법 (chromogenic substrate assay)을 사용하여 측정한다.
혈장의 제 8인자 농도는 발색기질분석법 또는 1단계 응고시간분석법(one‑stage clotting assay)을 사용하여 모니터링 할 수 있다 (사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 3) 실험실적 검사’ 항 참고).
[필요 시 투여]
필요한 제 8인자 용량의 계산은 체중 1 kg 당 1 IU의 제 8인자가 혈장의 제 8인자 활성을 2 IU/dL 만큼 증가시킨다는 경험적 수치를 바탕으로 한다. IU/dL(또는 정상 %)로 표현되는 제 8인자 활성에 대해 예상되는 생체 내 피크의 증가는 다음의 식을 사용하여 계산한다.
출혈의 억제 및 예방을 위한 이 약의 투여 지침은 아래 표1과 같다. 제 8인자 활성은 목표 범위 또는 그 이상으로 유지되어야 한다:
표1. 출혈의 억제 및 예방을 위한 투여량
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출혈의 정도 / 수술 유형 |
필요한 혈중 제 8인자 농도 (% 또는 IU/dL) |
투여 빈도 (시간) / 치료 기간 (일) |
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출혈 | ||
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조기 혈관절증, 근육 출혈 또는 구강 출혈 |
20 ~ 40 |
출혈이 해소될 때까지 매 12 ~ 24 시간마다 반복투여 한다. |
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보다 광범위한 출혈, 근육 출혈 또는 혈종 |
30 ~ 60 |
출혈이 해소될 때까지 매 12 ~ 24 시간마다 반복투여 한다. |
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생명을 위협하는 출혈 |
60 ~ 100 |
출혈이 해소될 때까지 매 8 ~ 24 시간마다 반복투여 한다. |
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수술 | ||
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발치를 포함하는 경미한 수술 |
30 ~ 60 |
치료될 때까지 적어도 하루 동안, 매 24 시간마다 반복투여 한다. |
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대수술 |
80 ~ 100 (수술 전 및 수술 후) |
상처가 회복될 때까지 매 8 ~ 24 시간 마다 반복투여 하고, 그 후로는 적어도 추가 7일 동안 제 8인자 활성을 30~60 % (IU/dL)로 유지할 수 있도록 치료를 지속한다. |
12세 이상의 청소년 및 성인의 경우, 초기 권장 용량은 20~50IU/kg이며 주 2~3회 투여한다.
12세 미만의 소아의 경우, 초기 권장 용량은 30~50IU/kg이며 주 2~3회 투여하고, 높은 청소율을 보이므로 체중에 따라 투여 횟수를 증가시키거나 증량하는 것이 필요할 수 있다.
투여요법은 환자의 임상반응에 따라 조정할 수 있다.
사용상의 주의사항
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제조 · 수입사
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A형 혈우병 (혈액응고 제 8인자의 선천성 결핍) 성인 및 소아 환자에서의
‑ 출혈 억제 및 예방
‑ 출혈 예방 또는 빈도 감소를 위한 일상적인 예방요법
‑ 수술 전후 예방 (외과적 예방)
이 약은 본 빌레브란트 환자의 치료에는 사용되지 않는다.
‑ 출혈 억제 및 예방
‑ 출혈 예방 또는 빈도 감소를 위한 일상적인 예방요법
‑ 수술 전후 예방 (외과적 예방)
이 약은 본 빌레브란트 환자의 치료에는 사용되지 않는다.
이 약은 재구성한 후 정맥주사용으로만 사용한다.
이 약은 혈우병에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에 투여하여야 한다.
A형 혈우병 환자의 출혈 치료 및 출혈 예방을 위한 가정 치료의 결정은적절한 훈련을 제공하고 약의 사용을 주기적으로 평가가능한 의사에 의해 이루어져야 한다.
용량
이 약의 투여 용량 및 기간은 혈액응고 제 8인자의 결핍정도, 출혈 부위 및 출혈정도, 환자의 임상적 상태에 따라 결정한다.
제 8인자의 투여 단위 수는 혈액응고 제 8인자 제품에 대한 현 WHO 표준품으로 보정한 국제단위(IU)로 표시한다. 혈장의 제 8인자 활성은 정상인의 혈장의 상대적 백분율 또는 혈장의 제 8인자의 국제 표준품에 대한 상대적 국제단위(IU)로 표현된다.
이 약 각 바이알의 라벨에는 제 8인자의 역가가 국제단위 (IU)로 표시된다. 1 IU는 정상사람 혈장 1 mL에 함유된 제 8인자의 활성과 같다.
역가는 발색기질분석법 (chromogenic substrate assay)을 사용하여 측정한다.
혈장의 제 8인자 농도는 발색기질분석법 또는 1단계 응고시간분석법(one‑stage clotting assay)을 사용하여 모니터링 할 수 있다 (사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 3) 실험실적 검사’ 항 참고).
[필요 시 투여]
필요한 제 8인자 용량의 계산은 체중 1 kg 당 1 IU의 제 8인자가 혈장의 제 8인자 활성을 2 IU/dL 만큼 증가시킨다는 경험적 수치를 바탕으로 한다. IU/dL(또는 정상 %)로 표현되는 제 8인자 활성에 대해 예상되는 생체 내 피크의 증가는 다음의 식을 사용하여 계산한다.
출혈의 억제 및 예방을 위한 이 약의 투여 지침은 아래 표1과 같다. 제 8인자 활성은 목표 범위 또는 그 이상으로 유지되어야 한다:
표1. 출혈의 억제 및 예방을 위한 투여량
[일상적 예방요법]
12세 이상의 청소년 및 성인의 경우, 초기 권장 용량은 20~50IU/kg이며 주 2~3회 투여한다.
12세 미만의 소아의 경우, 초기 권장 용량은 30~50IU/kg이며 주 2~3회 투여하고, 높은 청소율을 보이므로 체중에 따라 투여 횟수를 증가시키거나 증량하는 것이 필요할 수 있다.
투여요법은 환자의 임상반응에 따라 조정할 수 있다.
이 약은 혈우병에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에 투여하여야 한다.
A형 혈우병 환자의 출혈 치료 및 출혈 예방을 위한 가정 치료의 결정은적절한 훈련을 제공하고 약의 사용을 주기적으로 평가가능한 의사에 의해 이루어져야 한다.
용량
이 약의 투여 용량 및 기간은 혈액응고 제 8인자의 결핍정도, 출혈 부위 및 출혈정도, 환자의 임상적 상태에 따라 결정한다.
제 8인자의 투여 단위 수는 혈액응고 제 8인자 제품에 대한 현 WHO 표준품으로 보정한 국제단위(IU)로 표시한다. 혈장의 제 8인자 활성은 정상인의 혈장의 상대적 백분율 또는 혈장의 제 8인자의 국제 표준품에 대한 상대적 국제단위(IU)로 표현된다.
이 약 각 바이알의 라벨에는 제 8인자의 역가가 국제단위 (IU)로 표시된다. 1 IU는 정상사람 혈장 1 mL에 함유된 제 8인자의 활성과 같다.
역가는 발색기질분석법 (chromogenic substrate assay)을 사용하여 측정한다.
혈장의 제 8인자 농도는 발색기질분석법 또는 1단계 응고시간분석법(one‑stage clotting assay)을 사용하여 모니터링 할 수 있다 (사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 3) 실험실적 검사’ 항 참고).
[필요 시 투여]
필요한 제 8인자 용량의 계산은 체중 1 kg 당 1 IU의 제 8인자가 혈장의 제 8인자 활성을 2 IU/dL 만큼 증가시킨다는 경험적 수치를 바탕으로 한다. IU/dL(또는 정상 %)로 표현되는 제 8인자 활성에 대해 예상되는 생체 내 피크의 증가는 다음의 식을 사용하여 계산한다.
출혈의 억제 및 예방을 위한 이 약의 투여 지침은 아래 표1과 같다. 제 8인자 활성은 목표 범위 또는 그 이상으로 유지되어야 한다:
표1. 출혈의 억제 및 예방을 위한 투여량
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출혈의 정도 / 수술 유형 |
필요한 혈중 제 8인자 농도 (% 또는 IU/dL) |
투여 빈도 (시간) / 치료 기간 (일) |
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출혈 | ||
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조기 혈관절증, 근육 출혈 또는 구강 출혈 |
20 ~ 40 |
출혈이 해소될 때까지 매 12 ~ 24 시간마다 반복투여 한다. |
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보다 광범위한 출혈, 근육 출혈 또는 혈종 |
30 ~ 60 |
출혈이 해소될 때까지 매 12 ~ 24 시간마다 반복투여 한다. |
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생명을 위협하는 출혈 |
60 ~ 100 |
출혈이 해소될 때까지 매 8 ~ 24 시간마다 반복투여 한다. |
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수술 | ||
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발치를 포함하는 경미한 수술 |
30 ~ 60 |
치료될 때까지 적어도 하루 동안, 매 24 시간마다 반복투여 한다. |
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대수술 |
80 ~ 100 (수술 전 및 수술 후) |
상처가 회복될 때까지 매 8 ~ 24 시간 마다 반복투여 하고, 그 후로는 적어도 추가 7일 동안 제 8인자 활성을 30~60 % (IU/dL)로 유지할 수 있도록 치료를 지속한다. |
12세 이상의 청소년 및 성인의 경우, 초기 권장 용량은 20~50IU/kg이며 주 2~3회 투여한다.
12세 미만의 소아의 경우, 초기 권장 용량은 30~50IU/kg이며 주 2~3회 투여하고, 높은 청소율을 보이므로 체중에 따라 투여 횟수를 증가시키거나 증량하는 것이 필요할 수 있다.
투여요법은 환자의 임상반응에 따라 조정할 수 있다.
1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약 및 이 약의 구성성분 또는 햄스터 단백질에 아나필락시스를 포함한 생명을 위협하는 과민반응이 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 과민반응: 아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응은 이 약에서 나타날 수 있다. 환자들에게 두드러기, 전신성 두드러기, 가슴 압박, 천명, 저혈압 및 가려움을 포함하는 아나필락시스로 진행할 수 있는 과민반응을 알려야 한다. 과민반응이 발생하면 즉시 투여를 중단하고 적절한 치료를 한다. 과거 과민반응을 보인 환자에 대해 항히스타민제의 전처치를 고려할 수 있다.
2) 중화항체(억제인자): 제 8인자 제품 투여 후 제 8인자 억제인자의 형성이 보고되었다. 이전 치료 경험이 없는 환자(PUPs)는 이 약을 포함하여 모든 제 8인자 제품에 대한 억제인자 형성 위험이 크다. 환자는 적절한 임상적 관찰 및 실험실적 검사를 통해 제 8인자 억제인자의 형성을 모니터링 해야 한다. 만약 혈장의 제 8인자 농도가 예상 수준으로 증가하지 않거나, 이 약의 투여 후 출혈이 멈추지 않으면 억제인자의 존재여부를 검사해야 한다. 만약 혈장의 제 8인자 농도가 예상대로 증가하지 않거나, 출혈이 이 약의 권장된 양으로 조절되지 않으면 제 8인자 억제인자를 확인하기 위해 베데스다 억제인자 분석(Bethesda inhibitor assay)을 수행하여 베데스다 단위(BU)로 억제인자 농도를 보고한다.
3) 실험실 검사 모니터링 :이 약을 투여 받는 환자에서 혈장의 제 8인자 활성은 2가지 분석법에서 제 8인자 활성측정이 일관되며, 예측 가능한 차이를 보이므로, 발색기질분석법 (chromogenic substrate assay) 또는 1단계응고시간분석법 (one-stage clotting assay)을 사용하여 모니터링 할 수 있다.
대규모 주요 임상시험의 유효성 결과를 통해 발색기질분석법 결과가 임상적 출혈 가능성을 가장 정확하게 반영함을 확인하였다. 따라서, 제 8인자 활성을 측정하기 위해 발색기질분석법을 사용하여야 한다. 1단계응고시간분석법을 사용하여 제 8인자 활성을 측정하는 경우, 그 결과는 발색기질분석법을 사용하였을 때보다 약 45 % 낮음을 고려하여 해석하여야 한다(즉, 1단계응고시간분석법 결과는 1단계 결과에 2를 곱하여 얻어진 발색기질분석법 결과와 일치 할 수 있다).
환자와 의약품 뱃치의 관련성을 유지하기 위해 이 약을 환자에게 투여할 때마다 제품명과 뱃치 번호를 기록하는 것을 권장한다.
4) 카테터 관련 합병증: 중심정맥장치(Central Venous Access Device, CVAD)가 필요한 경우, 국소감염, 균혈증, 카테터 부위 혈전증을 포함하는 CVAD 관련 합병증의 위험을 고려해야 한다.
위에서 언급한 모든 신중투여는 어른과 소아에 모두 적용된다.
3. 약물이상반응
[안전성 프로파일 요약]
임상시험에서 가장 높은 빈도로 발생한 약물이상반응(대상자의 0.5% 이상)은 어지러움과 과민반응이었다. 제 8인자 제품 사용 후 과민반응 또는 알레르기 반응 (혈관부종, 주사 부위 작열감 및 자통, 오한, 홍조, 전신성 두드러기, 두통, 두드러기, 저혈압, 기면, 구역, 불안, 빈맥, 가슴 압박, 저림, 구토, 천명 등)이 드물게 나타났으며, 어떤 경우에는 중증의 아나필락시스(쇼크 포함)로 진행될 수 있다 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 참고). 임상시험에서 과민반응이 관찰되었고 (표1 참고), 아나필락시스성 반응은 보고되지 않았다.
A형 혈우병 환자는 이 약을 포함한 제 8인자 억제인자를 형성할 수 있다. 이런 억제인자가 형성되면, 불충분한 임상 반응이 나타난다. 이러한 반응은 이 약으로 이전 치료 경험이 있는 환자들(PTPs)을 대상으로 한 완료된 임상시험에서는 관찰되지 않았다.
[약물이상반응표]
이 약의 이상반응은 MedDRA 기관계 분류 (SOC 및 우선순위 용어)에 따라 아래 표1에 제시하였다.
완료된 임상시험으로부터 얻은 정보를 기반으로 한 환자 당 빈도는 다음과 같이 정의된다 : 매우 흔하게(≥ 1/10); 흔하게(≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ < 1/100); 드물게(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000); 매우 드물게(< 1/10,000); 알려지지 않음(평가 불가능)
표 1. 약물이상반응
진행 중인 임상시험과 시판 후 조사에서, 이전 치료 경험이 없는 환자(PUPs)의 제 8인자 억제인자의 생성이 매우 흔하게 관찰되었다. 진행 중인 임상시험에서, 저해제의 대부분은 이 약으로 지속된 치료에 의해 해결되었다.
제 8인자 억제인자는 치료 경험이 있는 환자(PTPs)에서 흔하지 않으며, 시판 후 조사에서 보고된 바 있다.
의심되는 약물이상반응의 보고
이 약의 시판 허가 후, 의심되는 약물이상반응의 보고는 중요하다. 이는 의약품의 유익성/위험성 균형의 지속적인 모니터링을 가능하게 한다. 의료인들은 의심되는 약물이상반응을 보고하여야 한다.
4. 일반적 주의
1) 아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응은 이 약에서 나타날 수 있다. 과민반응이 발생하면 즉시 투여를 중단하고 적절한 치료를 한다. 과민반응의 증상은 두드러기, 전신성 두드러기, 가슴 압박, 천명, 저혈압 및 가려움을 포함하는 아나필락시스를 포함한다.
2) 혈장의 제 8인자 농도가 예상 수준으로 증가하지 않거나, 이 약의 투여 후 출혈이 멈추지 않으면 억제인자의 존재여부를 검사해야 한다 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 2) 중화항체(억제인자)’ 참고)
3) 환자와 의약품 뱃치의 관련성을 유지하기 위해 이 약을 환자에게 투여할 때마다 제품명과 뱃치 번호를 기록하는 것을 권장한다.
4) 카테터 관련 합병증: 중심정맥장치(Central Venous Access Device, CVAD)가 필요한 경우, 국소감염, 균혈증, 카테터 부위 혈전증을 포함하는 CVAD 관련 합병증의 위험을 고려해야 한다.
5. 상호작용
약과 다른 의약품과의 약물 상호작용은 알려진 바 없다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
이 약을 이용한 동물에 대한 생식 시험은 수행되지 않았다: 이 약을 임부에게 투여했을 때 태아에게 해를 끼치거나 생식능에 영향을 줄 수 있는지에 대해서는 알려지지 않았다. 그러므로 이 약은 명백히 필요한 경우에만 임부 및 수유부에 투여해야 한다.
이 약이 모유로의 이행은 알려지지 않았다. 많은 약물에서 모유로의 이행이 있으므로 이 약을 수유부에게 투여하는 경우 주의하여야 한다.
7. 소아에 대한 투여
소아 (0 ~ 12세)에서의 약동학적 연구에서는 성인과 비교하였을 때 더 높은 소실값, 짧은 반감기, 낮은 수준의 제 8인자 활성도를 나타냈다.
소아에서의 체중 kg 당 소실값이 더 높게 나타났으므로, 체중에 따라 더 빈번하고 높은 용량의 투여가 필요할 수 있다(‘14. 전문가를 위한 정보’의 ‘1) 약동학적 정보’ 참고).
8. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험에는 65세 이상의 시험대상자가 포함되지 않았다.
9. 치료 경험이 없는 환자
이전 치료 경험이 없는 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이전 치료 경험이 없는 환자에 대해서 저해제의 생성 및 출혈률 등을 주의깊게 모니터링해야 한다.
이 약의 과량투여 시 보고된 증상은 없다. 한 명의 환자가 처방된 용량의 두 배 이상을 투여 받았지만 이와 관련한 이상사례는 보고되지 않았다.
10. 과량투여 시의 처치
이 약의 과량투여 시 보고된 증상은 없다. 한 명의 환자가 처방된 용량(35-50 IU/kg)의 두 배 이상(111.3 IU/kg)을 투여 받았지만 이와 관련한 이상사례는 보고되지 않았다.
11. 적용상의 주의
일반적 지침
약은 정맥주사용으로만 사용한다.
- 이 용액은 거의 무색, 투명 또는 약간 유백색이어야 한다. 여과/회수(아래 참조) 후 조제된 제품은 투여 전 미립자 및 변색 여부를 육안으로 검사하여야 한다.
- 육안으로 확인되는 혼탁한 용액 또는 박편 또는 입자가 있는 용액은 사용하지 않는다.
- 조제 및 회수는 무균 상태에서 수행하여야 한다.
환자 또는 보호자가 가정에서 자가투여하는 경우에는 투여방법에 대해 충분한 교육을 받은 후에 자가투여를 실시한다.
주사액 조제
첨부용제를 실온에 둔다. 의약품 및 첨부용제 바이알 뚜껑을 제거하고 알콜솜으로 마개를 닦은 후, 수동식의약품혼합용기구 포장을 열기 전에 건조시킨다.
회수 및 적용
- 이 약을 투여할 경우, 일부 주입 장치의 내부 표면에 제 8인자가 흡착되어 치료가 실패할 수 있으므로 첨부된 주입 세트를 사용하는 것을 권장한다.
- 혈액이 시린지에서 응고되고, 피브린 응괴 (fibrin clots)가 환자에게 투여될 수 있는 위험이 있으므로 제품으로 채워진 시린지에 혈액이 들어가지 않도록 한다.
- 이 약의 용액은 희석하면 안 된다.
- 조제된 용액은 환자에게 편안한 속도로 천천히 정맥 주사로 별도의 주사/주입 라인을 통해 투여하여야 한다. 환자는 이 약 투여 후 초기반응을 관찰하여야 한다. 이 약 투여와 관련 가능성이 있는 반응이 관찰된 경우, 환자의 임상 상태에 따라 주입 속도를 줄이거나 투여를 중단하여야 한다.
- 사용하지 않은 의약품 또는 폐기물은 적절히 폐기한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 2∼8 ℃에서 보관하며, 8 ℃를 초과하여 보관하지 않는다.
2) 얼리지 않는다. 차광을 위하여 제품상자에 넣어 보관한다.
3) 이 약은 제품 상자 및 바이알 라벨에 기재된 유효기간 내에서 1회 최대 3개월 동안 25 ℃를 초과하지 않는 실온에 보관 가능하다.
4) 생물학적 측면에서, 조제된 주사액은 즉시 사용되어야 한다. 즉시 사용할 수 없을 경우, 조제된 주사액은 25 ℃ 이하 실온에서 4시간 이내로 보관 가능하다.
13. 기타
1) 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향은 없다.
14. 전문가를 위한 정보
1) 약동학적 정보
청소년 및 성인 환자(12세 이상)
이 약의 약동학은 50 IU/kg를 정맥주사로 단회 투여한 10명의 청소년(12 ~ 18세 미만) 및 81명의 성인 환자에서 평가되었다.
약동학적 파라미터는 발색기질분석법 (chromogenic substrate assay)에 의해 측정된 혈장의 제 8인자 활성을 근거로 하였다. 초기 약동학적 평가 후 3 ~ 6개월에 측정된 약동학적 프로파일은 최초 투여 후 측정된 약동학적 프로파일과 일치하였다.
표 2. 이 약 50 IU/kg, 단회 투여 후 약동학적 파라미터(산술평균, CV%) - 발색기질분석법:
IR = 투여 후 30분에 회복 증가 기록; Cmax = 최고 혈중 농도; AUC0-inf = 무한대까지 외삽된 제 8인자 활성 시간곡선하면적; t1/2 = 반감기; MRT = 평균 체류시간; CL = 체중 조정된 소실값; Vss = 체중이 보정된 정상상태의 분포용적
소아 환자(12세 미만)
이 약의 약동학은 50 IU/kg을 정맥 주사로 단회 투여 39명의 소아에서 평가되었다.
약동학적 파라미터는 발색기질분석법 (chromogenic substrate assay)에 의해 측정된 혈장 내 제 8인자 활성을 근거로 하였다.
표 3.이 약 50 IU/kg의 단회 투여 후 연령별 약동학적 파라미터(산술평균, CV%)의 비교 - 발색기질분석법:
IR = 12~18세 미만 대상자에게 투여 후 30분 및 1~12세 미만 대상자에게 투여 후 60분에 회복 증가 기록; Cmax = 최고 혈중 농도; AUC0-inf = 무한대까지 외삽된 제 8인자 활성 시간곡선하면적; t1/2 = 반감기; MRT = 평균 체류시간; CL = 체중 조정된 소실값 ; Vss = 체중이 보정된 정상상태의 분포용적
2) 약리작용 정보
작용 기전
이 약은 효과적인 지혈에 필요한 누락된 혈액응고 제8인자를 대체하는 재조합 단백질이다. 이 약은 야생형, 전장 (full-length) 제8인자에서 발생하는 대부분의 B-도메인이 제거된 단일 사슬 재조합 제 8인자 구조이다. 활성 후 형성된 이 약 분자는 내인성, 전장 제 8인자로부터 형성된 제 8a인자와 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 또한, 단일 사슬 디자인은 본 빌레브란트 인자 (von Willebrand Factor)에 대한 이 약의 결합 친화력을 높인다.
약력학 효과
A형 혈우병은 제 8인자 농도의 감소로 인한 혈액 응고의 X-연관 유전질환이며, 자발적, 우발적 또는 외과적 외상으로 인하여 관절, 근육 또는 내부 장기에 다량의 출혈을 유발한다. 대체요법으로 제 8인자의 혈장 농도를 증가시킴으로써 인자 결핍의 일시적 교정 및 출혈 경향을 교정할 수 있다.
3) 임상시험 정보
12 ~65세의 청소년 및 성인 환자
Study 1001 임상시험은 일상적 예방요법에서의 출혈의 예방, 출혈 억제 및 수술 전후 관리 중 지혈 효과에 대한 안전성 유효성을 평가하였다. 이 임상시험에는 치료 경험이 있는 중증의 A형 혈우병 (60세 초과의 시험대상자 1명이 등록됨) 환자가 등록되었고, 이들의 rVIII-SC에 총 누적 노출일은 14,306일 이었다. 억제인자를 형성하거나 아나필락스 반응이 나타난 환자는 없었다.
예방
146명의 시험대상자가 예방요법에 배정되었고 (ABR 중간값 1.14 (사분범위: 0.0, 4.2)), 79명 (54 %)은 주 3회 요법, 47 명 (32 %)은 주 2회 요법으로 투여하였다. 주 2회 및 주 3회 예방요법의 환자에서 용량 중간값은 각각 35 IU/kg 및 30 IU/kg 이었고, 연간 용량 중간값은 4,283 IU/kg 이었다.
출혈 치료
Study 1001 임상시험에서 관찰된 848 건의 출혈 중 793건(93.5 %)이 2회 이하의 투여로 조절되었다. 출혈 치료의 용량 중간값은 34.7 IU/kg 이었다.
수술 전후 관리 (외과적 예방)
Study 1001 임상시험에서 총 16건의 주요 외과적 수술이 시행되었고, 13명의 대상자를 평가하였다. 외과적 예방에서 rVIII-SC의 지혈 효과는 모든 수술에서 우수(excellent) 또는 좋음(good)으로 평가되었다. 18세 미만의 소아 환자들은 수술 대상자군에 포함하지 않았다.
표 4. 1001 임상시험에서 치료요법에 따른 연간 출혈률
12세 미만의 소아 환자
Study 3002 임상시험은 치료 경험이 있는 12세 미만의 환자 84명 (6세 미만 35명 및 6 ~ 12세 미만 49명)을 대상으로 하였다. 시험대상자의 rVIII-SC에 총 누적 노출일은 5,239일 이었다. 억제인자를 형성하거나 아나필락스 반응이 나타난 환자는 없었다.
개별적 예방
예방요법의 80명의 환자 (ABR 중간값 3.69 (사분범위: 0.00, 7.20)) 중, 43명 (54 %)은 주 2회, 24 명 (30 %)은 주 3회 요법으로 투여하였다. 주 2회 및 주 3회 예방요법의 환자에서 용량 중간값은 각각 35 IU/kg 및 32 IU/kg 이었고, 연간 용량 중간값은 4,109 IU/kg 이었다.
출혈 치료
Study 3002 임상시험에서 관찰된 347 건의 출혈 중 332건(95.7 %)이 2회 이하의 투여로 조절되었다. 출혈 치료의 용량 중간값은 27.6 IU/kg이었다.
표 5. 3002 임상시험에서 치료요법에 따른 연간 출혈률
4) 비임상 정보
비임상 정보는 안전성 약리학, 단회 및 반복투여 독성, 국소 내성 및 혈전 형성에 대한 기존 연구를 바탕으로 인체에 특별한 위험을 나타내지 않는다.
(1) 단회투여 독성시험
랫트에게 정맥주사(IV) 50∼1,250 IU/kg을 단회투여한 결과 최고농도인 1500 IU/kg에서 이상반응 또는 독성반응, 주사 부위에 자극으로 인한 이상반응은 발견되지 않았다. 원숭이에게 정맥주사(IV) 50∼1,500 IU/kg을 단회투여한 결과 1,500 IU/kg농도에 대해 내약성이 있으며 다른 영향들이 발견되지 않았다.
(2) 반복투여 독성시험
랫트에게 정맥주사(IV) 50∼1,250 IU/kg을 4주간 투여한 결과 16일째 50 IU/kg/day를 투여받은 수컷 30% 와 암컷 80%, 250 또는 1,250 IU/kg/day를 투여받은 암수 랫트에서 이 약의 항체가 발견되었다. 28일째 50 IU/kg/day를 투여받은 암수 90%, 250 또는 1,250 IU/kg/day를 투여받은 암수 랫트에서 이 약의 항체가 발견되었다. 투여 후 5주차에 1250 IU/kg/day를 투여받은 랫트에서 약간 길어진 aPTT가 나타났다. 전체적으로 사망, 주사 부위 이상반응, 중추신경계에 영향을 줄 수 있는 조직병리학적 변화는 발견되지 않았다.
원숭이(cynomolgus monkeys)에게 정맥주사(IV) 50~500 IU/kg/day를 4주동안 투여한 결과, 28일 후 50 IU/kg 투여군에서는 전부, 150 IU/kg 투여군에서는 16%, 500 IU/kg 투여군에서는 50%가 정량한계 미만의 항체가 확인되었고, 나머지는 정량한계를 초과하는 항체가 관찰되었다. 항체의 생성으로 인해 150 및 500 IU/kg/day를 투여 받은 암컷에서는 2주차에, 그리고 150 및 500 IU/kg/day를 투여 받은 암컷과 수컷 모두에서 3주차 및 29일에 aPTT의 증가가 나타났다. 500 IU/kg 투여군의 대부분은 내약성이 좋았고, 150 IU/kg 투여군의 모든 암수컷, 500 IU/kg 투여군의 모든 암컷과 75%의 수컷에서 일시적인 몸떨림이 6일차에 관찰되었다.
(3) 안전성 약리학
개(beagle dogs) 또는 원숭이(cynomolgus monkeys)에 정맥주사(IV) 50 ~ 1250 IU/kg를 투여 하여 이 약의 전기생리학적, 혈액학적 그리고 호흡계의 영향을 평가하였다. 비글견에서 1250 IU/kg로 이 약의 3차 주입액을 정맥 내 투여한 후에 동맥압, 좌심실수축기혈압(LVSP), 좌심실확장기말혈압(LVEDP), 심장 박출량 및 일회 박출량이 위약 투여군에 비해 통계적으로 유의하게 감소했다. 마취된 개(APQ0016연구)에서 이 약 50 IU/kg과 250 IU/kg 투여 후 ECG 간격과 심박출량이 약간 감소하였으며, 의식이 있는 개(APQ0018연구)에서 50과 250 IU/kg를 2회 주사 시 혈압과 좌심실압력이 감소하였다. 두 연구 모두 1,250 IU/kg농 3회 투여 후 동맥압, LVSP, LVEDP에 변화가 관찰되었고, APQ0016연구에서는 심박출량, APQ0018연구에서는 PR간격(PR interval)과 QT간격(QT interval), 심박수, 최대/최소 혈압변화율의 변화가 나타났다. 이 변화들은 이 약의 희석 완충액을 주입했을 때에도 비슷한 규모와 지속시간으로 나타났기 때문에 주성분과는 원인관계가 없고, 개에게 정맥주사 시 히스타민 방출로 인해 과민반응을 일으킬 수 있는 폴리소르베이트 80이 첨가제로 포함되어있기 때문임을 알 수 있다.
원숭이를 대상으로 한 APQ0019 연구에서는 생리식염수를 투여받은 대조군과 비교 시 PR 간격, 심박수 및 혈압이 이 약을 투여 받은 시험군과 달랐으나 그 변화가 작고 투여량에 비의존적이며 산발적으로 분포한다. 따라서 이 약의 투여와는 관련이 없다. 또한, 이 약의 투여와 직접적인 영향이 있다고 생각되는 임상 징후나 행동은 관찰되지 않았다.
(4) 국소 내성
토끼를 대상으로 한 국소 내성 실험에서, 제1군은 1 mL 정맥주사, 제2군은 1 mL 동맥주사, 제3군은 0.2 mL을 정맥근처에 주사하였다. 그 결과 국소 또는 전신 징후 없이 좋은 내약성을 나타냈다.
(5) 혈전 생성
토끼를 대상으로 한 혈전 생성 실험에서, 이 약의 1000 IU/kg 투여 후 낮은 혈전 형성 강화작용(Potentiation of Thrombus Formation(PTF))을 보였고 이보다 낮은 150, 300, 500 IU/kg 에서는 유의한 변화가 나타나지 않았다.
이 약 및 이 약의 구성성분 또는 햄스터 단백질에 아나필락시스를 포함한 생명을 위협하는 과민반응이 있는 환자
2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 과민반응: 아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응은 이 약에서 나타날 수 있다. 환자들에게 두드러기, 전신성 두드러기, 가슴 압박, 천명, 저혈압 및 가려움을 포함하는 아나필락시스로 진행할 수 있는 과민반응을 알려야 한다. 과민반응이 발생하면 즉시 투여를 중단하고 적절한 치료를 한다. 과거 과민반응을 보인 환자에 대해 항히스타민제의 전처치를 고려할 수 있다.
2) 중화항체(억제인자): 제 8인자 제품 투여 후 제 8인자 억제인자의 형성이 보고되었다. 이전 치료 경험이 없는 환자(PUPs)는 이 약을 포함하여 모든 제 8인자 제품에 대한 억제인자 형성 위험이 크다. 환자는 적절한 임상적 관찰 및 실험실적 검사를 통해 제 8인자 억제인자의 형성을 모니터링 해야 한다. 만약 혈장의 제 8인자 농도가 예상 수준으로 증가하지 않거나, 이 약의 투여 후 출혈이 멈추지 않으면 억제인자의 존재여부를 검사해야 한다. 만약 혈장의 제 8인자 농도가 예상대로 증가하지 않거나, 출혈이 이 약의 권장된 양으로 조절되지 않으면 제 8인자 억제인자를 확인하기 위해 베데스다 억제인자 분석(Bethesda inhibitor assay)을 수행하여 베데스다 단위(BU)로 억제인자 농도를 보고한다.
3) 실험실 검사 모니터링 :이 약을 투여 받는 환자에서 혈장의 제 8인자 활성은 2가지 분석법에서 제 8인자 활성측정이 일관되며, 예측 가능한 차이를 보이므로, 발색기질분석법 (chromogenic substrate assay) 또는 1단계응고시간분석법 (one-stage clotting assay)을 사용하여 모니터링 할 수 있다.
대규모 주요 임상시험의 유효성 결과를 통해 발색기질분석법 결과가 임상적 출혈 가능성을 가장 정확하게 반영함을 확인하였다. 따라서, 제 8인자 활성을 측정하기 위해 발색기질분석법을 사용하여야 한다. 1단계응고시간분석법을 사용하여 제 8인자 활성을 측정하는 경우, 그 결과는 발색기질분석법을 사용하였을 때보다 약 45 % 낮음을 고려하여 해석하여야 한다(즉, 1단계응고시간분석법 결과는 1단계 결과에 2를 곱하여 얻어진 발색기질분석법 결과와 일치 할 수 있다).
환자와 의약품 뱃치의 관련성을 유지하기 위해 이 약을 환자에게 투여할 때마다 제품명과 뱃치 번호를 기록하는 것을 권장한다.
4) 카테터 관련 합병증: 중심정맥장치(Central Venous Access Device, CVAD)가 필요한 경우, 국소감염, 균혈증, 카테터 부위 혈전증을 포함하는 CVAD 관련 합병증의 위험을 고려해야 한다.
위에서 언급한 모든 신중투여는 어른과 소아에 모두 적용된다.
3. 약물이상반응
[안전성 프로파일 요약]
임상시험에서 가장 높은 빈도로 발생한 약물이상반응(대상자의 0.5% 이상)은 어지러움과 과민반응이었다. 제 8인자 제품 사용 후 과민반응 또는 알레르기 반응 (혈관부종, 주사 부위 작열감 및 자통, 오한, 홍조, 전신성 두드러기, 두통, 두드러기, 저혈압, 기면, 구역, 불안, 빈맥, 가슴 압박, 저림, 구토, 천명 등)이 드물게 나타났으며, 어떤 경우에는 중증의 아나필락시스(쇼크 포함)로 진행될 수 있다 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 참고). 임상시험에서 과민반응이 관찰되었고 (표1 참고), 아나필락시스성 반응은 보고되지 않았다.
A형 혈우병 환자는 이 약을 포함한 제 8인자 억제인자를 형성할 수 있다. 이런 억제인자가 형성되면, 불충분한 임상 반응이 나타난다. 이러한 반응은 이 약으로 이전 치료 경험이 있는 환자들(PTPs)을 대상으로 한 완료된 임상시험에서는 관찰되지 않았다.
[약물이상반응표]
이 약의 이상반응은 MedDRA 기관계 분류 (SOC 및 우선순위 용어)에 따라 아래 표1에 제시하였다.
완료된 임상시험으로부터 얻은 정보를 기반으로 한 환자 당 빈도는 다음과 같이 정의된다 : 매우 흔하게(≥ 1/10); 흔하게(≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ < 1/100); 드물게(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000); 매우 드물게(< 1/10,000); 알려지지 않음(평가 불가능)
표 1. 약물이상반응
|
MedDRA 기관계 분류 |
약물이상반응 |
대상자 수 (%) (N=258) |
빈도 |
|
면역계 |
과민증 |
4 (1.6) |
흔하게 |
|
신경계 |
어지러움 |
2 (0.8) |
흔하지 않게 |
|
감각이상 |
1 (0.4) |
흔하지 않게 | |
|
피부 및 피하조직계 |
발진 |
1 (0.4) |
흔하지 않게 |
|
홍반 |
1 (0.4) |
흔하지 않게 | |
|
가려움 |
1 (0.4) |
흔하지 않게 | |
|
전신이상 및 투여부위 |
발열 |
1 (0.4) |
흔하지 않게 |
|
주사부위 통증 |
1 (0.4) |
흔하지 않게 | |
|
오한 |
1 (0.4) |
흔하지 않게 | |
|
더운느낌 |
1 (0.4) |
흔하지 않게 |
제 8인자 억제인자는 치료 경험이 있는 환자(PTPs)에서 흔하지 않으며, 시판 후 조사에서 보고된 바 있다.
의심되는 약물이상반응의 보고
이 약의 시판 허가 후, 의심되는 약물이상반응의 보고는 중요하다. 이는 의약품의 유익성/위험성 균형의 지속적인 모니터링을 가능하게 한다. 의료인들은 의심되는 약물이상반응을 보고하여야 한다.
4. 일반적 주의
1) 아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응은 이 약에서 나타날 수 있다. 과민반응이 발생하면 즉시 투여를 중단하고 적절한 치료를 한다. 과민반응의 증상은 두드러기, 전신성 두드러기, 가슴 압박, 천명, 저혈압 및 가려움을 포함하는 아나필락시스를 포함한다.
2) 혈장의 제 8인자 농도가 예상 수준으로 증가하지 않거나, 이 약의 투여 후 출혈이 멈추지 않으면 억제인자의 존재여부를 검사해야 한다 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 2) 중화항체(억제인자)’ 참고)
3) 환자와 의약품 뱃치의 관련성을 유지하기 위해 이 약을 환자에게 투여할 때마다 제품명과 뱃치 번호를 기록하는 것을 권장한다.
4) 카테터 관련 합병증: 중심정맥장치(Central Venous Access Device, CVAD)가 필요한 경우, 국소감염, 균혈증, 카테터 부위 혈전증을 포함하는 CVAD 관련 합병증의 위험을 고려해야 한다.
5. 상호작용
약과 다른 의약품과의 약물 상호작용은 알려진 바 없다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
이 약을 이용한 동물에 대한 생식 시험은 수행되지 않았다: 이 약을 임부에게 투여했을 때 태아에게 해를 끼치거나 생식능에 영향을 줄 수 있는지에 대해서는 알려지지 않았다. 그러므로 이 약은 명백히 필요한 경우에만 임부 및 수유부에 투여해야 한다.
이 약이 모유로의 이행은 알려지지 않았다. 많은 약물에서 모유로의 이행이 있으므로 이 약을 수유부에게 투여하는 경우 주의하여야 한다.
7. 소아에 대한 투여
소아 (0 ~ 12세)에서의 약동학적 연구에서는 성인과 비교하였을 때 더 높은 소실값, 짧은 반감기, 낮은 수준의 제 8인자 활성도를 나타냈다.
소아에서의 체중 kg 당 소실값이 더 높게 나타났으므로, 체중에 따라 더 빈번하고 높은 용량의 투여가 필요할 수 있다(‘14. 전문가를 위한 정보’의 ‘1) 약동학적 정보’ 참고).
8. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험에는 65세 이상의 시험대상자가 포함되지 않았다.
9. 치료 경험이 없는 환자
이전 치료 경험이 없는 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이전 치료 경험이 없는 환자에 대해서 저해제의 생성 및 출혈률 등을 주의깊게 모니터링해야 한다.
이 약의 과량투여 시 보고된 증상은 없다. 한 명의 환자가 처방된 용량의 두 배 이상을 투여 받았지만 이와 관련한 이상사례는 보고되지 않았다.
10. 과량투여 시의 처치
이 약의 과량투여 시 보고된 증상은 없다. 한 명의 환자가 처방된 용량(35-50 IU/kg)의 두 배 이상(111.3 IU/kg)을 투여 받았지만 이와 관련한 이상사례는 보고되지 않았다.
11. 적용상의 주의
일반적 지침
약은 정맥주사용으로만 사용한다.
- 이 용액은 거의 무색, 투명 또는 약간 유백색이어야 한다. 여과/회수(아래 참조) 후 조제된 제품은 투여 전 미립자 및 변색 여부를 육안으로 검사하여야 한다.
- 육안으로 확인되는 혼탁한 용액 또는 박편 또는 입자가 있는 용액은 사용하지 않는다.
- 조제 및 회수는 무균 상태에서 수행하여야 한다.
환자 또는 보호자가 가정에서 자가투여하는 경우에는 투여방법에 대해 충분한 교육을 받은 후에 자가투여를 실시한다.
주사액 조제
첨부용제를 실온에 둔다. 의약품 및 첨부용제 바이알 뚜껑을 제거하고 알콜솜으로 마개를 닦은 후, 수동식의약품혼합용기구 포장을 열기 전에 건조시킨다.
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① 뚜껑을 제거하여 수동식의약품혼합용기구 포장을 연다. 이때, 수동식의약품혼합용기구는 포장에서 꺼내지 않는다. |
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② 첨부용제 바이알을 평평하고 깨끗한 작업대에 놓고 바이알을 단단히 잡는다. 포장에 들어 있는 수동식의약품혼합용기구의 파란색 어댑터 끝의 스파이크를 첨부용제 바이알 마개 위에 두고 곧게 누른다. |
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③ 결합된 후 수동식의약품혼합용기구의 포장재 가장자리를 잡고 수직으로 위로 잡아 당겨 수동식의약품혼합용기구 세트에서 블리스터 포장지를 조심스럽게 제거한다. 이때, 수동식의약품혼합용기구가 아닌 블리스터 포장지만 제거해야 한다. |
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④ 의약품 바이알을 평평하고 단단한 작업대에 둔다. 수동식의약품혼합용기구가 부착된 첨부용제 바이알을 뒤집고 투명한 어댑터 끝의 스파이크를 제품 바이알 마개로 곧게 누른다. 제대로 결합이 되었다면, 첨부용제는 자동으로 제품 바이알로 흐른다. |
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⑤ 한쪽 손으로 수동식의약품혼합용기구의 의약품 바이알을 잡고 다른 한 손으로 첨부용제 바이알을 잡고 세트를 조심스럽게 반시계 방향으로 돌려 2개의 바이알을 분리한다. 이때, 파란색 수동식의약품혼합용기구 어댑터가 부착된 용제 바이알을 폐기한다. |
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⑥ 의약품이 완전히 용해될 까지 투명 어댑터가 부착된 제품 바이알을 부드럽게 돌린다. |
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⑦ 빈 멸균 주사기에 공기를 넣는다. 제품 바이알을 똑바로 세운 상태에서 시계 방향으로 돌려 수동식의약품혼합용기구의 루어락 (Luer Lock)에 연결한다. 제품 바이알에 공기를 주입한다. |
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⑧ 주사기 밀대를 계속 누르면서 거꾸로 뒤집은 다음 주사기 밀대를 천천히 당겨서 용액을 주사기로 옮긴다. |
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⑨ 용액이 주사기로 옮긴 후 주사기의 외통(barrel)을 단단히 잡고(주사기 밀대를 아래로 향하게 유지) 투명한 수동식의약품혼합용기구어댑터를 반시계 방향으로 돌려서 분리한다.
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- 혈액이 시린지에서 응고되고, 피브린 응괴 (fibrin clots)가 환자에게 투여될 수 있는 위험이 있으므로 제품으로 채워진 시린지에 혈액이 들어가지 않도록 한다.
- 이 약의 용액은 희석하면 안 된다.
- 조제된 용액은 환자에게 편안한 속도로 천천히 정맥 주사로 별도의 주사/주입 라인을 통해 투여하여야 한다. 환자는 이 약 투여 후 초기반응을 관찰하여야 한다. 이 약 투여와 관련 가능성이 있는 반응이 관찰된 경우, 환자의 임상 상태에 따라 주입 속도를 줄이거나 투여를 중단하여야 한다.
- 사용하지 않은 의약품 또는 폐기물은 적절히 폐기한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 2∼8 ℃에서 보관하며, 8 ℃를 초과하여 보관하지 않는다.
2) 얼리지 않는다. 차광을 위하여 제품상자에 넣어 보관한다.
3) 이 약은 제품 상자 및 바이알 라벨에 기재된 유효기간 내에서 1회 최대 3개월 동안 25 ℃를 초과하지 않는 실온에 보관 가능하다.
4) 생물학적 측면에서, 조제된 주사액은 즉시 사용되어야 한다. 즉시 사용할 수 없을 경우, 조제된 주사액은 25 ℃ 이하 실온에서 4시간 이내로 보관 가능하다.
13. 기타
1) 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향은 없다.
14. 전문가를 위한 정보
1) 약동학적 정보
청소년 및 성인 환자(12세 이상)
이 약의 약동학은 50 IU/kg를 정맥주사로 단회 투여한 10명의 청소년(12 ~ 18세 미만) 및 81명의 성인 환자에서 평가되었다.
약동학적 파라미터는 발색기질분석법 (chromogenic substrate assay)에 의해 측정된 혈장의 제 8인자 활성을 근거로 하였다. 초기 약동학적 평가 후 3 ~ 6개월에 측정된 약동학적 프로파일은 최초 투여 후 측정된 약동학적 프로파일과 일치하였다.
표 2. 이 약 50 IU/kg, 단회 투여 후 약동학적 파라미터(산술평균, CV%) - 발색기질분석법:
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약동학적 파라미터 |
12 ~ 18세 미만 (N=10) |
18세 ~65세 (N=81) |
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IR(IU/dL)/(IU/kg) |
1.69 (24.8) |
2.00 (20.8) |
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Cmax(IU/dL) |
89.7 (24.8) |
106 (18.1) |
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AUC0-inf(IU*h/dL) |
1540 (36.5) |
1960 (33.1) |
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t1/2(h) |
14.3 (33.3) |
14.2 (26.0) |
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MRT (h) |
20.0 (32.2) |
20.4 (25.8) |
|
CL (mL/h/kg) |
3.80 (46.9) |
2.90 (34.4) |
|
Vss(mL/kg) |
68.5 (29.9) |
55.2 (20.8) |
소아 환자(12세 미만)
이 약의 약동학은 50 IU/kg을 정맥 주사로 단회 투여 39명의 소아에서 평가되었다.
약동학적 파라미터는 발색기질분석법 (chromogenic substrate assay)에 의해 측정된 혈장 내 제 8인자 활성을 근거로 하였다.
표 3.이 약 50 IU/kg의 단회 투여 후 연령별 약동학적 파라미터(산술평균, CV%)의 비교 - 발색기질분석법:
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약동학적 파라미터 |
0 ~ 6세 미만 (N=20) |
6 ~ 12세 미만 (N=19) |
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IR(IU/dL)/(IU/kg) |
1.60 (21.1) |
1.66 (19.7) |
|
Cmax(IU/dL) |
80.2 (20.6) |
83.5 (19.5) |
|
AUC0-inf(IU*h/dL) |
1080 (31.0) |
1170 (26.3) |
|
t1/2(h) |
10.4 (28.7) |
10.2 (19.4) |
|
MRT (h) |
12.4 (25.0) |
12.3 (16.8) |
|
CL (mL/h/kg) |
5.07 (29.6) |
4.63 (29.5) |
|
Vss(mL/kg) |
71.0 (11.8) |
67.1 (22.3) |
2) 약리작용 정보
작용 기전
이 약은 효과적인 지혈에 필요한 누락된 혈액응고 제8인자를 대체하는 재조합 단백질이다. 이 약은 야생형, 전장 (full-length) 제8인자에서 발생하는 대부분의 B-도메인이 제거된 단일 사슬 재조합 제 8인자 구조이다. 활성 후 형성된 이 약 분자는 내인성, 전장 제 8인자로부터 형성된 제 8a인자와 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 또한, 단일 사슬 디자인은 본 빌레브란트 인자 (von Willebrand Factor)에 대한 이 약의 결합 친화력을 높인다.
약력학 효과
A형 혈우병은 제 8인자 농도의 감소로 인한 혈액 응고의 X-연관 유전질환이며, 자발적, 우발적 또는 외과적 외상으로 인하여 관절, 근육 또는 내부 장기에 다량의 출혈을 유발한다. 대체요법으로 제 8인자의 혈장 농도를 증가시킴으로써 인자 결핍의 일시적 교정 및 출혈 경향을 교정할 수 있다.
3) 임상시험 정보
12 ~65세의 청소년 및 성인 환자
Study 1001 임상시험은 일상적 예방요법에서의 출혈의 예방, 출혈 억제 및 수술 전후 관리 중 지혈 효과에 대한 안전성 유효성을 평가하였다. 이 임상시험에는 치료 경험이 있는 중증의 A형 혈우병 (60세 초과의 시험대상자 1명이 등록됨) 환자가 등록되었고, 이들의 rVIII-SC에 총 누적 노출일은 14,306일 이었다. 억제인자를 형성하거나 아나필락스 반응이 나타난 환자는 없었다.
예방
146명의 시험대상자가 예방요법에 배정되었고 (ABR 중간값 1.14 (사분범위: 0.0, 4.2)), 79명 (54 %)은 주 3회 요법, 47 명 (32 %)은 주 2회 요법으로 투여하였다. 주 2회 및 주 3회 예방요법의 환자에서 용량 중간값은 각각 35 IU/kg 및 30 IU/kg 이었고, 연간 용량 중간값은 4,283 IU/kg 이었다.
출혈 치료
Study 1001 임상시험에서 관찰된 848 건의 출혈 중 793건(93.5 %)이 2회 이하의 투여로 조절되었다. 출혈 치료의 용량 중간값은 34.7 IU/kg 이었다.
수술 전후 관리 (외과적 예방)
Study 1001 임상시험에서 총 16건의 주요 외과적 수술이 시행되었고, 13명의 대상자를 평가하였다. 외과적 예방에서 rVIII-SC의 지혈 효과는 모든 수술에서 우수(excellent) 또는 좋음(good)으로 평가되었다. 18세 미만의 소아 환자들은 수술 대상자군에 포함하지 않았다.
표 4. 1001 임상시험에서 치료요법에 따른 연간 출혈률
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12세~ 65세 (N=173) | |||
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필요시 투여 (N=27) |
예방 요법 (N=146) | ||
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출혈의 종류 |
중앙값 (사분 범위) |
평균 (표준편차) |
중앙값 (사분범위) |
평균 (표준편차) |
|
전체 |
19.64 (6.2-46.5) |
31.14 (35.56) |
1.14 (0.0-4.2) |
3.11 (5.04) |
|
자발성 |
11.73 (2.8-36.5) |
24.84 (33.84) |
0.00 (0.0-2.4) |
2.10 (4.76) |
|
외상성 |
3.12 (0.0-8.4) |
5.46 (6.27) |
0.0 (0.0-0.9) |
0.72 (1.55) |
Study 3002 임상시험은 치료 경험이 있는 12세 미만의 환자 84명 (6세 미만 35명 및 6 ~ 12세 미만 49명)을 대상으로 하였다. 시험대상자의 rVIII-SC에 총 누적 노출일은 5,239일 이었다. 억제인자를 형성하거나 아나필락스 반응이 나타난 환자는 없었다.
개별적 예방
예방요법의 80명의 환자 (ABR 중간값 3.69 (사분범위: 0.00, 7.20)) 중, 43명 (54 %)은 주 2회, 24 명 (30 %)은 주 3회 요법으로 투여하였다. 주 2회 및 주 3회 예방요법의 환자에서 용량 중간값은 각각 35 IU/kg 및 32 IU/kg 이었고, 연간 용량 중간값은 4,109 IU/kg 이었다.
출혈 치료
Study 3002 임상시험에서 관찰된 347 건의 출혈 중 332건(95.7 %)이 2회 이하의 투여로 조절되었다. 출혈 치료의 용량 중간값은 27.6 IU/kg이었다.
표 5. 3002 임상시험에서 치료요법에 따른 연간 출혈률
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0∼12세 소아 (N=83) | |||
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필요시 투여 (N=3) |
예방 요법 (N=80) | ||
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출혈의 종류 |
중앙값 (사분범위) |
평균 (표준편차) |
중앙값 (사분범위) |
평균 (표준편차) |
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전체 |
78.56 (35.12-86.62) |
66.77 (27.70) |
3.69 (0.00-7.20) |
5.22 (5.56) |
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자발성 |
31.76 (0.00-42.73) |
24.83 (22.19) |
0.00 (0.00-2.20) |
1.70 (2.97) |
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외상성 |
35.12 (15.88-35.84) |
28.95 (11.32) |
1.97 (0.00-3.81) |
2.28 (2.58) |
비임상 정보는 안전성 약리학, 단회 및 반복투여 독성, 국소 내성 및 혈전 형성에 대한 기존 연구를 바탕으로 인체에 특별한 위험을 나타내지 않는다.
(1) 단회투여 독성시험
랫트에게 정맥주사(IV) 50∼1,250 IU/kg을 단회투여한 결과 최고농도인 1500 IU/kg에서 이상반응 또는 독성반응, 주사 부위에 자극으로 인한 이상반응은 발견되지 않았다. 원숭이에게 정맥주사(IV) 50∼1,500 IU/kg을 단회투여한 결과 1,500 IU/kg농도에 대해 내약성이 있으며 다른 영향들이 발견되지 않았다.
(2) 반복투여 독성시험
랫트에게 정맥주사(IV) 50∼1,250 IU/kg을 4주간 투여한 결과 16일째 50 IU/kg/day를 투여받은 수컷 30% 와 암컷 80%, 250 또는 1,250 IU/kg/day를 투여받은 암수 랫트에서 이 약의 항체가 발견되었다. 28일째 50 IU/kg/day를 투여받은 암수 90%, 250 또는 1,250 IU/kg/day를 투여받은 암수 랫트에서 이 약의 항체가 발견되었다. 투여 후 5주차에 1250 IU/kg/day를 투여받은 랫트에서 약간 길어진 aPTT가 나타났다. 전체적으로 사망, 주사 부위 이상반응, 중추신경계에 영향을 줄 수 있는 조직병리학적 변화는 발견되지 않았다.
원숭이(cynomolgus monkeys)에게 정맥주사(IV) 50~500 IU/kg/day를 4주동안 투여한 결과, 28일 후 50 IU/kg 투여군에서는 전부, 150 IU/kg 투여군에서는 16%, 500 IU/kg 투여군에서는 50%가 정량한계 미만의 항체가 확인되었고, 나머지는 정량한계를 초과하는 항체가 관찰되었다. 항체의 생성으로 인해 150 및 500 IU/kg/day를 투여 받은 암컷에서는 2주차에, 그리고 150 및 500 IU/kg/day를 투여 받은 암컷과 수컷 모두에서 3주차 및 29일에 aPTT의 증가가 나타났다. 500 IU/kg 투여군의 대부분은 내약성이 좋았고, 150 IU/kg 투여군의 모든 암수컷, 500 IU/kg 투여군의 모든 암컷과 75%의 수컷에서 일시적인 몸떨림이 6일차에 관찰되었다.
(3) 안전성 약리학
개(beagle dogs) 또는 원숭이(cynomolgus monkeys)에 정맥주사(IV) 50 ~ 1250 IU/kg를 투여 하여 이 약의 전기생리학적, 혈액학적 그리고 호흡계의 영향을 평가하였다. 비글견에서 1250 IU/kg로 이 약의 3차 주입액을 정맥 내 투여한 후에 동맥압, 좌심실수축기혈압(LVSP), 좌심실확장기말혈압(LVEDP), 심장 박출량 및 일회 박출량이 위약 투여군에 비해 통계적으로 유의하게 감소했다. 마취된 개(APQ0016연구)에서 이 약 50 IU/kg과 250 IU/kg 투여 후 ECG 간격과 심박출량이 약간 감소하였으며, 의식이 있는 개(APQ0018연구)에서 50과 250 IU/kg를 2회 주사 시 혈압과 좌심실압력이 감소하였다. 두 연구 모두 1,250 IU/kg농 3회 투여 후 동맥압, LVSP, LVEDP에 변화가 관찰되었고, APQ0016연구에서는 심박출량, APQ0018연구에서는 PR간격(PR interval)과 QT간격(QT interval), 심박수, 최대/최소 혈압변화율의 변화가 나타났다. 이 변화들은 이 약의 희석 완충액을 주입했을 때에도 비슷한 규모와 지속시간으로 나타났기 때문에 주성분과는 원인관계가 없고, 개에게 정맥주사 시 히스타민 방출로 인해 과민반응을 일으킬 수 있는 폴리소르베이트 80이 첨가제로 포함되어있기 때문임을 알 수 있다.
원숭이를 대상으로 한 APQ0019 연구에서는 생리식염수를 투여받은 대조군과 비교 시 PR 간격, 심박수 및 혈압이 이 약을 투여 받은 시험군과 달랐으나 그 변화가 작고 투여량에 비의존적이며 산발적으로 분포한다. 따라서 이 약의 투여와는 관련이 없다. 또한, 이 약의 투여와 직접적인 영향이 있다고 생각되는 임상 징후나 행동은 관찰되지 않았다.
(4) 국소 내성
토끼를 대상으로 한 국소 내성 실험에서, 제1군은 1 mL 정맥주사, 제2군은 1 mL 동맥주사, 제3군은 0.2 mL을 정맥근처에 주사하였다. 그 결과 국소 또는 전신 징후 없이 좋은 내약성을 나타냈다.
(5) 혈전 생성
토끼를 대상으로 한 혈전 생성 실험에서, 이 약의 1000 IU/kg 투여 후 낮은 혈전 형성 강화작용(Potentiation of Thrombus Formation(PTF))을 보였고 이보다 낮은 150, 300, 500 IU/kg 에서는 유의한 변화가 나타나지 않았다.