효능 · 효과

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체외수정(in vitro fertilization, IVF) 또는 세포질 내 정자 주입술(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)과 같은 보조생식술(Assisted Reproductive Technology, ART)을 받는 여성에서 다수의 난포를 성숙시키기 위한 조절된 난소 자극(Controlled Ovarian Stimulation)

용법 · 용량

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이 약의 치료는 난임 분야의 치료에 경험 있는 의사의 감독 하에 시작되어야 한다.

이 약의 용량은 환자 개인에 따라 달라진다.

이 약은 마이크로그램 단위로 투여한다. 이 투여 요법은 이 약에만 적용되며 마이크로그램 용량은 다른 성선자극호르몬에 적용할 수 없다.

첫 번째 치료 주기

첫 번째 치료 주기에서 개인별 일일 투여량은 여성의 혈청 항-뮐러 성 호르몬(AMH, anti-Müllerian hormone) 농도와 체중에 기반하여 결정된다. 투여량은 식품의약품안전처에서 동 의약품의 사용에 적합하게 허가된 체외진단용 의료기기로 측정한 최근 AMH 수치(12개월 이내)에 기초한다. 개인의 일일 투여량은 자극기간 동안 유지한다. AMH <15 pmol/L인 여성의 일일 투여량은 체중과 관계없이 12μg이다. AMH ≥15 pmol/L인 여성의 일일 투여량은 증가하는 AMH 농도에 따라 0.19에서 0.10 μg/kg까지 낮춘다(표 1). 투여량은 주사 펜의 투여 단위에 맞추어 0.33μg 단위로 반올림한다. 첫 번째 치료 주기의 최대 일일 투여량은 12μg이다.

이 약의 투여량 계산 시 체중은 자극 직전에 신발과 겉옷을 벗고 측정한다.

[표 1 투여용량]

AMH (pmol/L)	<15	15-16	17	18	19-20	21-22	23-24	25-27	28-32	33-39	≥40
고정된 일일투여량	12	0.19	0.18	0.17	0.16	0.15	0.14	0.13	0.12	0.11	0.10
	μg	μg/kg

AMH 농도는 pmol/L 단위를 사용하고 정수 단위로 반올림한다. AMH 농도가 ng/mL 단위이면 사용 전에 7.14를 곱해서 pmol/L 단위로 변환한다(ng/mL×7.14=pmol/L).

이 약의 치료 시작 시기는 프로토콜 유형에 따라 다르다.

- 성선자극호르몬 분비 호르몬(GnRH) 길항제 프로토콜에서 이 약의 치료는 월경 시작 후 2일 또는 3일차에 시작한다.

- GnRH 작용제를 통한 하향 조절 (down regulation) 프로토콜에서 이 약의 치료는 작용제 치료 시작 후 약 2주 후에 시작한다.

잠재적 고반응자 (AMH>35 pmol/L 인 환자)는 GnRH 작용제를 이용한 하향 조절을 사용하는 프로토콜에서 연구되지 않았다.

이 약의 치료는 난포가 적절한 수준으로 발달(≥3개 ≥17mm)할 때까지 지속한다. 평균 치료 기간은 9일 또는 10일이다(범위 5~20일). GnRH 작용제에 의한 뇌하수체 탈감작의 경우, 적절한 난포 반응을 얻기 위해 더 긴 자극 기간과 이로 인한 이 약 총 투여량의 증가가 필요할 수 있다. 코리오고나도트로핀 알파(r-hCG) 250μg 또는 사람 융모성 성선자극호르몬(hCG) 5,000 IU를 단회 투여하여 최종 난포 성숙을 유도한다. 난포가 과도하게 발달한 환자(≥25개 ≥12mm)는 이 약 치료를 중단하고 hCG의 최종 난포 성숙을 실행하지 말아야 한다.

두 번째 및 이후 치료 주기

이후 치료 주기에서는 이전 주기의 환자 난소 반응에 따라 이 약의 일일 투여량을 유지하거나 수정한다. 환자가 이전 주기에서 난소과자극증후군(OHSS) 없이 적절한 난소 반응을 보였다면 동일한 일일 투여량을 사용해야 한다. 이전 주기에서 난소 과소 반응이 있었을 경우, 이후 주기의 일일 투여량은 관찰된 반응 범위에 따라 25% 또는 50%만큼 높인다. 이전 주기에서 난소 과잉 반응이 있었을 경우, 이후 주기의 일일 투여량은 관찰된 반응 범위에 따라 20% 또는 33%만큼 낮춘다. 이전 주기에서 OHSS가 발생했거나 그러한 위험이 있었던 환자는 해당 주기에 사용한 용량보다 33% 낮추어 일일 투여량을 정한다. 일일 투여량은 자극기간 동안 유지한다. 최대 일일 투여량은 24μg이다.

[투여방법]

이 약은 주사용 펜과 함께 사용하도록 설계되었다. 이 약은 피하주사용이며, 복벽에 주사하는 것이 좋다. 환자는 이 약의 주사용 펜 사용 방법과 주사 방법을 익혀야 한다. 이 약은 자가 투여에 대한 의지가 강하고 적절한 교육을 받았으며, 전문가의 조언을 받을 수 있는 환자만 자가 투여할 수 있다. 첫 번째 주사는 의사의 감독에 따라 수행해야 한다.

사용상의 주의사항

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체외수정(in vitro fertilization, IVF) 또는 세포질 내 정자 주입술(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)과 같은 보조생식술(Assisted Reproductive Technology, ART)을 받는 여성에서 다수의 난포를 성숙시키기 위한 조절된 난소 자극(Controlled Ovarian Stimulation)

이 약의 치료는 난임 분야의 치료에 경험 있는 의사의 감독 하에 시작되어야 한다.

이 약의 용량은 환자 개인에 따라 달라진다.

이 약은 마이크로그램 단위로 투여한다. 이 투여 요법은 이 약에만 적용되며 마이크로그램 용량은 다른 성선자극호르몬에 적용할 수 없다.

첫 번째 치료 주기

첫 번째 치료 주기에서 개인별 일일 투여량은 여성의 혈청 항-뮐러 성 호르몬(AMH, anti-Müllerian hormone) 농도와 체중에 기반하여 결정된다. 투여량은 식품의약품안전처에서 동 의약품의 사용에 적합하게 허가된 체외진단용 의료기기로 측정한 최근 AMH 수치(12개월 이내)에 기초한다. 개인의 일일 투여량은 자극기간 동안 유지한다. AMH <15 pmol/L인 여성의 일일 투여량은 체중과 관계없이 12μg이다. AMH ≥15 pmol/L인 여성의 일일 투여량은 증가하는 AMH 농도에 따라 0.19에서 0.10 μg/kg까지 낮춘다(표 1). 투여량은 주사 펜의 투여 단위에 맞추어 0.33μg 단위로 반올림한다. 첫 번째 치료 주기의 최대 일일 투여량은 12μg이다.

이 약의 투여량 계산 시 체중은 자극 직전에 신발과 겉옷을 벗고 측정한다.

[표 1 투여용량]

AMH (pmol/L)	<15	15-16	17	18	19-20	21-22	23-24	25-27	28-32	33-39	≥40
고정된 일일투여량	12	0.19	0.18	0.17	0.16	0.15	0.14	0.13	0.12	0.11	0.10
	μg	μg/kg

AMH 농도는 pmol/L 단위를 사용하고 정수 단위로 반올림한다. AMH 농도가 ng/mL 단위이면 사용 전에 7.14를 곱해서 pmol/L 단위로 변환한다(ng/mL×7.14=pmol/L).

이 약의 치료 시작 시기는 프로토콜 유형에 따라 다르다.

- 성선자극호르몬 분비 호르몬(GnRH) 길항제 프로토콜에서 이 약의 치료는 월경 시작 후 2일 또는 3일차에 시작한다.

- GnRH 작용제를 통한 하향 조절 (down regulation) 프로토콜에서 이 약의 치료는 작용제 치료 시작 후 약 2주 후에 시작한다.

잠재적 고반응자 (AMH>35 pmol/L 인 환자)는 GnRH 작용제를 이용한 하향 조절을 사용하는 프로토콜에서 연구되지 않았다.

이 약의 치료는 난포가 적절한 수준으로 발달(≥3개 ≥17mm)할 때까지 지속한다. 평균 치료 기간은 9일 또는 10일이다(범위 5~20일). GnRH 작용제에 의한 뇌하수체 탈감작의 경우, 적절한 난포 반응을 얻기 위해 더 긴 자극 기간과 이로 인한 이 약 총 투여량의 증가가 필요할 수 있다. 코리오고나도트로핀 알파(r-hCG) 250μg 또는 사람 융모성 성선자극호르몬(hCG) 5,000 IU를 단회 투여하여 최종 난포 성숙을 유도한다. 난포가 과도하게 발달한 환자(≥25개 ≥12mm)는 이 약 치료를 중단하고 hCG의 최종 난포 성숙을 실행하지 말아야 한다.

두 번째 및 이후 치료 주기

이후 치료 주기에서는 이전 주기의 환자 난소 반응에 따라 이 약의 일일 투여량을 유지하거나 수정한다. 환자가 이전 주기에서 난소과자극증후군(OHSS) 없이 적절한 난소 반응을 보였다면 동일한 일일 투여량을 사용해야 한다. 이전 주기에서 난소 과소 반응이 있었을 경우, 이후 주기의 일일 투여량은 관찰된 반응 범위에 따라 25% 또는 50%만큼 높인다. 이전 주기에서 난소 과잉 반응이 있었을 경우, 이후 주기의 일일 투여량은 관찰된 반응 범위에 따라 20% 또는 33%만큼 낮춘다. 이전 주기에서 OHSS가 발생했거나 그러한 위험이 있었던 환자는 해당 주기에 사용한 용량보다 33% 낮추어 일일 투여량을 정한다. 일일 투여량은 자극기간 동안 유지한다. 최대 일일 투여량은 24μg이다.

[투여방법]

이 약은 주사용 펜과 함께 사용하도록 설계되었다. 이 약은 피하주사용이며, 복벽에 주사하는 것이 좋다. 환자는 이 약의 주사용 펜 사용 방법과 주사 방법을 익혀야 한다. 이 약은 자가 투여에 대한 의지가 강하고 적절한 교육을 받았으며, 전문가의 조언을 받을 수 있는 환자만 자가 투여할 수 있다. 첫 번째 주사는 의사의 감독에 따라 수행해야 한다.

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 주성분 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 시상하부 또는 뇌하수체에 종양이 있는 환자

3) 다낭성 난소 증후군에서 비롯되지 않은 난소 비대 또는 난소 낭종이 있는 환자

4) 원인불명의 부인과 출혈이 있는 환자

5) 난소암, 자궁암 또는 유방암 환자

6) 원발성 난소기능상실(Primary Ovarian Failure) 환자

7) 임신이 불가능한 생식 기관 기형

8) 임신이 불가능한 자궁 유섬유종(fibroid tumors)

9) 임부, 수유부

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 치료를 시작하기 전에 부부의 난임을 적절히 평가하고 임신에 대해 추정되는 금기사항이 없는지 확인한다. 특히, 갑상선 기능 저하증, 부신피질부전증, 고프로락틴혈증으로 평가된 환자는 적절한 치료를 받아야 한다.

2) 난소과자극증후군(Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)

난포 성장 자극을 받는 환자는 난소의 비대를 경험할 수 있으며 난소과자극증후군이 유발될 위험이 있다. 난소과자극증후군의 발생 위험은 다낭성 난소 증후군, 혈청 에스트라디올 농도의 급속한 상승 및 지속, 발달중인 난포의 수가 많을수록 증가한다. 난소과자극증후군의 위험성을 감소시키기 위해 이 약 투여 전과 투여 중 난포성숙에 대한 초음파 검사를 실시해야 하며, 추가로 혈중 에스트라디올 농도 측정을 고려할 수 있다. 난소과자극 증상이 발생한 경우, hCG 투여를 중단하고 환자에게 4일 이상 성교를 피하거나 차단식 피임법을 사용할 것을 권고한다. 이 약의 투여량과 투여 방법을 준수하고 치료를 신중하게 모니터링하면 이러한 위험을 최소화할 수 있다(4. 일반적 주의 항 참조).

3) 자궁 외 임신

난관 질환의 기왕력이 있는 여성이 자연임신 또는 난임치료로 임신이 된 경우 자궁 외 임신의 위험성이 있다. 일반 집단에서보다 보조생식술을 받은 집단에서 자궁 외 임신이 더 잘 일어난다는 보고가 있었다. 따라서 초기에 초음파 촬영을 통해 자궁 내 임신을 확인하는 것이 중요하다.

3. 이상사례

1) 안전성 프로파일 요약

이 약 치료 중 가장 흔히 보고되는 약물이상반응은 난소과자극증후군(OHSS), 두통, 골반 통증, 구역, 피로이다. 임상 시험에서 치료 주기 반복 시 이러한 약물이상반응의 빈도 감소가 관찰되었다.

2) 약물이상반응 목록 표

아래 표는 알고리즘 기반 투여 요법을 사용한 임상시험에서 이 약으로 치료된 환자에게 나타난 약물이상반응이다. 각 빈도 그룹에서 약물이상반응은 심각도가 높은 순서대로 제시하였다.

표1. 주요 임상시험에서의 약물이상반응

신체 기관계	흔하게 (≥1/100, <1/10)	흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100)
정신계 장애		감정기복
신경계 장애	두통	졸음 어지럼증
위장관계 장애	구역	설사 구토 변비 복부 불편감a
생식기계 및 유방 장애	난소과자극증후군(OHSS) 골반 통증b	질출혈 유방불편감c
전신장애 및 투여부위 상태	피로

^a 복부 불편감은 복부 통증/팽창을 포함한다.

^b 골반 통증은 골반 불편감과 자궁 부속 및 자궁 통증을 포함한다.

^c 유방 불편감은 유방 통증, 유방 부종, 유방 압통 및/또는 유두 통증을 포함한다.

3) 특정 이상사례에 대한 기술

난소과자극증후군

난소과자극증후군은 난소 자극에 수반되는 본질적 위험이다. 난소과자극증후군과 관련되어 알려진 위장관계 증상에는 복통, 복부 불편감, 복부 팽만, 구역, 구토, 설사가 있다. 난소 염전과 혈전 색전증은 난소 자극 치료 시 드물게 발생할 수 있는 합병증이다.

면역원성

항-FSH 항체의 발생은 성선 자극 호르몬 치료의 잠재적 위험이다.

4) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 611명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 17.84%(109/611명, 총 137건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

		중대한 약물이상반응 0.65%(4/611명, 4건)	예상하지 못한 약물이상반응 1.47%(9/611명, 10건)
흔하지 않게 (≥0.1% 이고 <1%)	생식계 및 유방 장애	난소 과다 자극 증후군	난소 낭종, 골반액 집적, 외음질 소양증
	피부 및 피하조직 장애	-	여드름, 탈모, 식은땀
	전신 장애 및 투여 부위 병태	-	주사 부위 통증, 주사 부위 홍반
	각종 심장 장애	-	두근거림

4. 일반적 주의

1) 이 약에는 경증에서 중증의 이상사례를 유발할 수 있는 강력한 성선 자극 물질이 함유되어 있으므로 난임 문제와 관리에 전문적 지식이 있는 의사에 의해서만 처방되어야 한다.

2) 성선자극호르몬 치료는 의사와 이를 보조하는 보건의료 전문가의 시간 투자와 적절한 모니터링 시설이 요구된다. 이 약을 안전하고 유효하게 사용하기 위해서는 초음파 검사 단독 또는 혈청 에스트라디올 수치 측정과 병용하여 난소 반응을 정기적으로 모니터링한다. 이 약의 투여량은 유익한 안전성/유효성 프로파일의 난소 반응(예. 적절한 수의 난모 세포를 얻고 난소과자극증후군을 예방하기 위한 중재를 감소)을 얻기 위해 각 환자마다 개별화된다. 난포자극호르몬(FSH) 투여에 대한 반응은 환자마다 다양할 수 있으며, 어떤 환자는 FSH에 반응이 적을 수 있고 어떤 환자는 과도하게 반응할 수 있다.

3) 주요 임상시험에서 AMH 농도를 측정하기 위해 Roche의 ELECSYS AMH Plus 면역측정법을 이용하였다. 현재 AMH 측정법은 표준화되어 있지 않기 때문에, 이 약의 투여량 결정 시 식품의약품안전처에서 동 의약품의 사용에 적합하게 허가된 체외진단용 의료기기를 제외한 다른 측정법으로 얻은 결과를 사용하는 것은 추천되지 않는다.

4) 장기 GnRH 작용제 프로토콜(long GnRH agonist protocol)에 따라 이 약을 사용한 임상 시험 경험은 제한적이다.

5) 난소과자극증후군(OHSS)

일정 수준의 난소 비대는 조절된 난소과자극에서 예측되는 효과이다. 이러한 난소 비대는 다낭성 난소 증후군이 있는 환자에서 더욱 흔하게 발생하며, 대개는 별도의 치료 없이 자연적으로 완화된다. 난소과자극증후군은 단순한 난소 비대와 달리 중증도가 증가하는 특징을 지니는 증후군이다. 현저한 난소 비대, 높은 혈청 성 스테로이드 수치, 혈관 투과성 증가를 특징으로 하며, 이로 인해 복막, 흉막, 드물게 심장막강에 체액 축적이 나타날 수 있다.

중증 난소과자극증후군의 경우 복통, 복부 불편감, 복부 팽만, 중증 난소 비대, 체중 증가, 호흡곤란, 요량 감소증 및 구역, 구토, 설사 등의 위장관계 증상이 나타날 수 있다. 임상 평가에서 혈액량 감소, 혈액농축, 전해질 불균형, 복수, 복강내 출혈, 흉막삼출, 흉수, 급성 폐 통증이 나타날 수 있다. 매우 드물게 중증 난소과자극증후군에서 난소 염전 또는 폐색전증, 허혈성 뇌졸중, 심근 경색 등의 혈전 색전증이 동반되기도 한다.

최종 난포 성숙을 위한 hCG 투여는 난소과자극증후군 발생에 있어 주요한 역할을 하며, 임신한 경우 난소과자극증후군이 더 심각해지거나 그 기간이 연장될 수 있다. 그러므로 난소과자극 증상이 발생한 경우, hCG 투여를 중단하고 환자에게 4일 이상 성교를 피하거나 차단식 피임법을 사용할 것을 권고한다. 난소과자극증후군은 신속히(24시간 내) 발생하여 수일간 진행되어 중대한 질환으로 발전할 수 있다. 초기 난소과자극증후군은 최종 난포 성숙을 위한 자극 후 9일 이내에 발생할 수 있다. 후기 난소과자극증후군은 최종 난포 성숙을 위한 자극 후 10일 이후에 임신 중 호르몬 변화의 결과로 발생할 수 있다. 난소과자극증후군 발병 위험이 있으므로 hCG 투여 후 최소 2주간 환자를 모니터링 해야 한다.

6) 혈전색전증

최근에 발생했거나 현재 진행중인 혈전색전증이 있는 여성 또는 개인적인 병력, 가족력, 중증 비만(체질량 지수>30kg/㎡) 또는 혈전 발생 경향과 같이 일반적으로 인정되는 혈전색전증의 위험 인자가 있는 여성은 성선자극호르몬 치료를 받는 중이나 치료 이후에 정맥/동맥 혈전색전증의 악화 또는 발생 위험이 증가될 수 있다. 이러한 여성은 성선자극호르몬 투여의 유익성이 위험성을 상회해야 한다. 그러나 임신 자체 또는 난소과자극증후군이 혈전색전증의 위험을 증가시킨다는 점을 유의해야 한다.

7) 난소 염전(꼬임)

보조생식술 주기에서 난소 염전의 발생이 보고되었다. 이는 난소과자극증후군, 임신, 이전 복부 수술, 난소 염전의 병력, 과거 또는 현재의 난소 낭종, 다낭성 난소 등의 다른 위험 인자와 관련이 있을 수 있다. 혈액 공급 감소로 인한 난소 손상은 조기에 진단한 후 즉시 꼬임을 풀어서 억제할 수 있다.

8) 다태임신

다태임신의 발생율은 자연임신보다는 배란유도 치료시 더 증가한다. 다태임신은 임신 및 출산 전후에 이상사례의 위험 증가가 동반된다. 보조생식술을 받는 환자의 다태임신 위험은 주로 이식된 배아의 수와 품질, 환자의 나이와 관련이 있지만, 드물게 단일 배이식에서 쌍둥이 임신이 일어날 수 있다. 이 약을 사용하여 치료를 시작하기 전 환자에게 다태 출산의 잠재적 위험에 대해 알려야 한다.

9) 유산

유산으로 인한 임신실패율은 자연임신보다 보조생식술로 과배란을 유도한 환자에서 보다 높게 나타난다.

10) 생식기 종양

난임 치료를 위한 복합 제제 요법을 실시한 여성에서 난소 및 다른 생식기계의 양성 및 악성 종양이 보고되었다. 성선자극호르몬 치료가 난임 여성에서 이러한 종양 발생 위험을 증가시키는지 여부는 확립되지 않았다.

11) 선천성 기형

자연임신보다 보조생식술 후 선천성 기형이 나타날 확률이 약간 높았다. 이는 부모 특성(예: 산모 나이, 정자 특성)과 다태임신이 원인인 것으로 추정된다.

12) 기타 의학적 상태

이 약으로 치료를 시작하기 전에 임신이 금기인 의학적 상태인지 먼저 평가되어야 한다.

13) 신장애 및 간장애

이 약은 중등도/중증의 신장 또는 간 손상 환자를 대상으로 연구되지 않았다.

14) 나트륨 함량

이 약은 1 카트리지 중 1 mmol(23mg) 미만의 나트륨을 함유하므로, 본질적으로 무염(sodium-free) 상태이다.

15) 다낭성 난소 증후군이 있는 무배란 환자를 대상으로 시험이 진행되지 않았다. 다낭성 난소가 있는 배란 환자는 임상시험에 포함되었다.

16) 이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향이 없거나 거의 없다.

5. 상호작용

이 약을 대상으로 한 상호작용 연구는 진행되지 않았다. 이 약 치료 중에 다른 의약품과 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 보고된 바 없다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 임신 중에 사용하지 않는다. 성선자극호르몬과 함께 임상에서 사용했을 때 과배란 유도 후 기형 발생 위험이 보고되지 않았다. 임신 여성이 이 약에 의도치 않게 노출된 경우에 대한 임상 자료가 없으므로, 최기형성을 배제할 수 없다.

2) 이 약은 수유기간에 사용하지 않는다.

7. 소아 및 고령자에 대한 투여

1) 소아 및 고령자에 대한 이 약의 사용경험은 없다.

8. 과량 투여시의 처치

이 약의 과량투여에 의한 영향은 알려진 바 없으나, 난소과자극증후군이 발생할 가능성이 있다.

9. 적용상의 주의

1) 용액에 입자가 있거나 용액이 투명하지 않을 경우 투여해서는 안 된다.

2) 이 약은 별도 제공되는 주사용 펜과 함께 사용한다. 주사용 펜 사용 지침을 반드시 준수해야 한다. 주사 후 사용한 바늘은 즉시 폐기한다.

3) 사용하지 않은 의약품이나 폐기물은 현지 규정에 따라 폐기해야 한다.

4) 이 약은 반드시 마이크로그램 단위로 투여해야 하며 IU 단위로 투여해서는 안된다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약은 냉장 보관(2~8℃)하며, 냉동하지 않는다.

2) 처음 사용하기 전에는 원래의 포장상태에 보관하여 빛을 차단한다. 사용하지 않을 때는 주사용 펜의 뚜껑을 닫아 보관하여 빛을 차단한다.

3) 이 약은 냉장고에서 꺼낸 후 25℃ 이하 실온에서 최대 3개월간 보관할 수 있다. 실온에서 보관된 제품은 다시 냉장하지 않는다. 최초 사용 직후에는 25℃ 이하에서 최대 28일간 보관이 가능하며, 그 이후에는 폐기해야 한다.

11. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

① FSH의 비경구 투여로 인한 가장 중요한 효과는 다수의 성숙한 난포 발달이다.

② 폴리트로핀 델타는 유전자 재조합 인간 FSH이다. 폴리트로핀 델타의 2개 FSH 아단위의 아미노산 서열은 내인성 인간 FSH 서열과 동일하다. 폴리트로핀 델타는 인간 세포주 PER.C6에서 생산되었기 때문에 글리코실화 프로파일이 폴리트로핀 알파, 폴리트로핀 베타와 상이하다.

2) 약동학적 정보

폴리트로핀 델타의 약동학적 특성은 건강한 여성 시험대상자와 조절된 난소 자극을 받고 있는 IVF/ICSI 환자를 대상으로 연구되었다. 이 약을 매일 반복 피하 투여한 후, 최초 투여 농도 대비 3배 높은 농도로 6-7일 이내에 정상 상태(steady-state)에 도달했다. 폴리트로핀 델타의 혈중 농도는 체중과 역의 관계에 있다. 따라서 체중에 따라 투여량을 개별화하여야 한다. 폴리트로핀 델타는 폴리트로핀 알파보다 더 큰 노출을 나타낸다.

흡수

이 약을 매일 피하 투여한 후 최대 혈청 농도 도달 시간은 10시간이다. 절대 생체이용률은 약 64%이다.

분포

피하 투여 후 겉보기 분포 용적은 약 25L이고 정맥 투여 후 정상 상태의 분포 용적은 9L이다. 치료 용량 범위 내에서 폴리트로핀 델타에 대한 노출은 용량에 비례하여 증가한다.

배설

피하 투여 후 폴리트로핀 델타의 겉보기 청소율은 0.6L/h 이고, 정맥 투여 후 청소율은 0.3L/h이다. 말단 소실 반감기는 각각 단회 피하 투여 후 40시간, 반복 피하 투여 후 28시간이다. 반복 피하 투여 후 폴리트로핀 델타의 겉보기 청소율은 0.6L/h 정도로 낮기 때문에 노출 증가로 이어진다. 폴리트로핀 델타는 다른 폴리트로핀과 마찬가지로 주로 신장을 통해 배설된다. 변형되지 않은 상태로 소변을 통해 배출된 폴리트로핀 델타의 비율은 약 9%로 추정된다.

3) 임상시험 정보

이 약의 임상 경험은 최대 3회의 반복 치료 주기를 기초로 하고 있다(ESTHER-1 임상에서 주기 1: 1,326명, ESTHER-2 임상에서 주기 2: 513명, 주기 3: 188명).

ESTHER-1은 무작위 배정, 평가자 눈가림, 대조군 시험으로, 1,326명의 IVF/ICSI 환자를 대상으로 수행되었다. 환자들은 일정한 월경 주기를 가지고 있으며, 배란이 있는 것으로 추정되어야 했다. 본 시험은 이 약과 폴리트로핀 알파를 비교하는 시험이었다. 이 약은 개별화된 투여방법으로, 환자별로 일일 투여량을 설정하고 용량 조절 없이 자극이 끝날 때까지 용량을 유지하였다. 폴리트로핀 알파는 처음 5일간 150 IU을 투약하고, 자극 6일차부터 GnRH 길항제 프로토콜의 난포 발달에 따라 용량을 조절하였다. 난모 세포 회수 후 5일차에는 반드시 단일 배반포 이식을 수행하되, 38-40세 환자는 양질의 배반포가 없을 경우, 예외적으로 이중 배반포 이식을 수행하였다.

ESTHER-2는 ESTHER-1에서 1주기의 과배란 유도 치료를 받고 임신진행에 실패한 환자를 대상으로 최대 2회의 치료주기를 더 실시하였다. 이 시험에서 이 약과 폴리트로핀 알파의 투여방법은 다음과 같다.

이전 주기에서 회수된 난모 세포 수	이전 주기의 일일 용량 대비 이 약의 일일 용량	이전 주기의 시작용량 대비 폴리트로핀 알파의 시작용량
<4a)	+ 50%	+ 75 IU
4-7	+ 25%	+ 37.5 IU
8-14	동일	동일
15-19	- 20%	- 37.5 IU
≥20b)	- 33%	- 75 IU

^a) 난소 과소 반응으로 인해 치료주기를 중단한 환자 포함

^b) 난소 과잉 반응으로 인해 치료주기를 중단한 환자와 GnRH 작용제로 난포의 최종 성숙을 유도한 시험대상자 포함

이 약의 일일 용량은 자극이 끝날 때까지 고정하였다. 최대 일일 용량은 주기 2에서 18 μg이었고 주기 3에서 24 μg이었다. 폴리트로핀 알파의 시작용량은 처음 5일 동안 고정하였고, 이후 난포 발달에 따라 조절하였다.

ESTHER-1의 공동 1차 평가 변수는 주기 1에서의 임신 진행률과 착상 진행률이다. 임신 진행률은 이식 후 10-11주차에 하나 이상의 자궁 내 생존 가능한 태아 수로, 착상 진행률은 이식 후 10-11주차에 자궁 내 생존 가능한 태아 수를 이식한 배반포 수로 나눈 값으로 정의한다.

임상 시험 결과, 아래 표와 같이 임신 진행률 및 착상 진행률과 관련하여 이 약이 폴리트로핀 알파에 비해 비열등함이 입증되었다.

표2. ESTHER-1 시험에서의 임신 진행률 및 착상 진행률

	이 약 (N=665)	폴리트로핀 알파 (N=661)	차이[95% CI]
임신 진행률	30.7%	31.6%	-0.9%[-5.9%;4.1%]
착상 진행률	35.2%	35.8%	-0.6%[-6.1%;4.8%]

전체 대상 환자군에서 회수된 난모 세포 수의 평균은 이 약(N=636)을 개별화된 투여방법으로 투여했을 때 10.0±5.6이었고 폴리트로핀 알파(N=643)를 150 IU로 시작하여 이후 용량을 조절하여 투여했을 때 10.4±6.5였다.

임상시험 데이터 (2상 000009, 3상 ESTHER-1)에 따르면, 일일 용량으로 이 약 10.0마이크로그램 [95% CI 9.2;10.8]을 투여받은 환자의 대부분에서 일일 용량으로 폴리트로핀 알파 150IU 투여 시 얻어진 것과 유사한 난소 반응을 나타냈다.

면역원성

이 약 치료 후 항-FSH 항체의 발생률은 주기 1에서 1.1%(7/665명), 주기 2에서 0.8%(2/252명), 주기 3에서 1.1%(1/95명)이었다. 이는 주기 1에서 이 약에 노출되기 전 이미 존재하는 항-FSH 항체의 발생률(1.4%)과 유사하며, 폴리트로핀 알파로 치료 후 항-FSH 항체의 발생률과 유사했다. 중화 항체는 발생하지 않았다. 항-FSH 항체가 이미 존재하거나 치료로 인해 발생한 환자를 이 약으로 반복 치료하더라도 항체 역가가 증가하지 않았고, 난소 반응이 감소하거나 면역 관련 이상사례가 발생한다는 증거는 없었다.

장기 GnRH 작용제 프로토콜에 따라 이 약을 사용한 임상 시험 경험은 제한적이다.

4) 비임상 정보

이 약의 비임상 연구 자료에 따르면, 통상적인 안전성 약리 시험, 반복투여 독성시험 및 국소 독성시험에서 사람에게 특별한 위해성은 없는 것으로 나타났다. 폴리트로핀 델타를 과량투여하면 약리적 또는 과도한 약리적 반응을 일으킨다. 폴리트로핀 델타는 0.8μg/kg/일 이상의 용량을 투여했을 때 랫드의 수태능 및 초기 배 발생에 부정적 영향을 미쳤다. 그러나, 이러한 연구 결과가 이 약의 임상적 사용에 미치는 영향은 제한적이다.