효능 · 효과

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다음과 같은 여성의 불임증 치료

1. 클로미펜구연산염으로 치료되지 않는 여성의 무배란증 (WHO 그룹 II에 해당하는 환자)

2. 불임여성의 보조생식술 실시 중 다수의 난포를 성숙시키기 위한 조절된 난포과자극 유도

용법 · 용량

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이 약은 첨부된 용제를 사용하여 조제한 후, 다음 용법용량으로 피하주사한다.

1. 클로미펜구연산염으로 치료되지 않는 여성의 무배란증 (WHO 그룹 II에 해당하는 환자)

: 초기 투여 시 보통 생리주기의 첫 주에 이 약으로서 1일 75 IU를 7~12일간 피하주사하며, 이 약 투여 시 치료의 1주기당 12일을 초과하지 않는다. 이 약의 투여치료는 적절한 에스트로겐 농도 (혈장 중 에스트라디올=1.1~2.9 nMol/L=300~800 pg/mL)와 적당한 난포성숙 (직경 ≤18 mm)에 도달할 때까지 계속한다. 만일 혈장 중 에스트로겐 수치가 너무 빠르게 증가 (2~3일 내에 2배 이상)하거나, 이 약을 FSH와 병용 투여할 경우에는 용량을 줄여야 한다. 만일 난소 반응이 나타나지 않으면 치료를 중단하거나 1일 150 IU로 증량하여 치료를 계속한다. 이 약으로서 1일 150 IU를 7~12일간 투여하는 치료법으로 바꾸기 전에, 이전 용량법을 최소한 두 번 이상 반복한다. 이 약을 마지막으로 투여한 후 1일 후에 5,000~10,000 IU의 성선자극호르몬(hCG)를 투여한다. 이 약의 최종 치료일에 난소가 비정상적으로 확장되어 있다면 hCG를 투여하지 않는다. 이렇게 하면 난소 과다 자극 증후군 (OHSS)의 발달 기회를 줄일 수 있다.

2. 불임여성의 보조생식술 실시 중 다수의 난포를 성숙시키기 위한 조절된 난포 과다 자극 유도

: 성선자극호르몬-분비호르몬(GnRH) 효능약을 투여받아 뇌하수체 기능이 하향조절된 환자에서 이 약의 추천 초기용량은 225 IU이다. 임상모니터링(혈중 에스트라디올 농도 및 초음파 결과)에 근거하여 개별 환자의 반응에 따라 용량을 조절한다.

통상 생리주기의 제2일 또는 제3일째에 투여하기 시작하여 1일 150~300 IU 용량을 적당한 난포 성숙에 이를 때까지 매일 계속한다. 일반적으로 적당한 난포발달은 투여 10일째에 나타난다 (치료기간 약 5~20일). 용량 조절빈도는 2일당 1회 이상 조절하지 않아야 하며, 한 번에 150 IU 이상씩은 조절하지 않아야 한다. 이 약의 1일 최대용량은 450 IU를 넘지 않아야 하며, 치료의 1주기당 20일 이상 투여하는 것은 권장되지 않는다. 이 약을 FSH와 병용 투여할 경우에는 용량을 줄여야 한다.

만일 임상 및 내분비적 결과가 적절하게 나타나고 난소의 반응이 과하지 않다면, 최종 난포성숙을 유도하기 위해서는 마지막 이 약 투여 24~48시간 후에 5,000~10,000 IU hCG를 투여한다. 배란은 32~48시간 후에 이루어진다. 환자는 hCG를 투여한 날로부터 배란이 일어날 것으로 예상되는 날까지 매일 성교하도록 권장된다. 배란은 되나 임신이 되지 않았다면 용량을 늘리기 전에, 동일한 치료 스케줄로 최소한 2주기 반복한다.

사용상의 주의사항

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다음과 같은 여성의 불임증 치료

1. 클로미펜구연산염으로 치료되지 않는 여성의 무배란증 (WHO 그룹 II에 해당하는 환자)

2. 불임여성의 보조생식술 실시 중 다수의 난포를 성숙시키기 위한 조절된 난포과자극 유도

이 약은 첨부된 용제를 사용하여 조제한 후, 다음 용법용량으로 피하주사한다.

1. 클로미펜구연산염으로 치료되지 않는 여성의 무배란증 (WHO 그룹 II에 해당하는 환자)

: 초기 투여 시 보통 생리주기의 첫 주에 이 약으로서 1일 75 IU를 7~12일간 피하주사하며, 이 약 투여 시 치료의 1주기당 12일을 초과하지 않는다. 이 약의 투여치료는 적절한 에스트로겐 농도 (혈장 중 에스트라디올=1.1~2.9 nMol/L=300~800 pg/mL)와 적당한 난포성숙 (직경 ≤18 mm)에 도달할 때까지 계속한다. 만일 혈장 중 에스트로겐 수치가 너무 빠르게 증가 (2~3일 내에 2배 이상)하거나, 이 약을 FSH와 병용 투여할 경우에는 용량을 줄여야 한다. 만일 난소 반응이 나타나지 않으면 치료를 중단하거나 1일 150 IU로 증량하여 치료를 계속한다. 이 약으로서 1일 150 IU를 7~12일간 투여하는 치료법으로 바꾸기 전에, 이전 용량법을 최소한 두 번 이상 반복한다. 이 약을 마지막으로 투여한 후 1일 후에 5,000~10,000 IU의 성선자극호르몬(hCG)를 투여한다. 이 약의 최종 치료일에 난소가 비정상적으로 확장되어 있다면 hCG를 투여하지 않는다. 이렇게 하면 난소 과다 자극 증후군 (OHSS)의 발달 기회를 줄일 수 있다.

2. 불임여성의 보조생식술 실시 중 다수의 난포를 성숙시키기 위한 조절된 난포 과다 자극 유도

: 성선자극호르몬-분비호르몬(GnRH) 효능약을 투여받아 뇌하수체 기능이 하향조절된 환자에서 이 약의 추천 초기용량은 225 IU이다. 임상모니터링(혈중 에스트라디올 농도 및 초음파 결과)에 근거하여 개별 환자의 반응에 따라 용량을 조절한다.

통상 생리주기의 제2일 또는 제3일째에 투여하기 시작하여 1일 150~300 IU 용량을 적당한 난포 성숙에 이를 때까지 매일 계속한다. 일반적으로 적당한 난포발달은 투여 10일째에 나타난다 (치료기간 약 5~20일). 용량 조절빈도는 2일당 1회 이상 조절하지 않아야 하며, 한 번에 150 IU 이상씩은 조절하지 않아야 한다. 이 약의 1일 최대용량은 450 IU를 넘지 않아야 하며, 치료의 1주기당 20일 이상 투여하는 것은 권장되지 않는다. 이 약을 FSH와 병용 투여할 경우에는 용량을 줄여야 한다.

만일 임상 및 내분비적 결과가 적절하게 나타나고 난소의 반응이 과하지 않다면, 최종 난포성숙을 유도하기 위해서는 마지막 이 약 투여 24~48시간 후에 5,000~10,000 IU hCG를 투여한다. 배란은 32~48시간 후에 이루어진다. 환자는 hCG를 투여한 날로부터 배란이 일어날 것으로 예상되는 날까지 매일 성교하도록 권장된다. 배란은 되나 임신이 되지 않았다면 용량을 늘리기 전에, 동일한 치료 스케줄로 최소한 2주기 반복한다.

1. 경고

1) 난소이상발육, 탈자궁, 조기폐경 또는 난관폐색의 경우와 같이 이 약의 효과가 기대되지 않는 경우에는 사용하지 않는다.

2) 갑상선기능저하증, 부신피질부전증, 고프롤락틴혈증 또는 뇌하수체종양 환자의 경우에는 이 약 투여 전에 이러한 질환들에 대한 치료가 선행되어야 한다.

3) 배란유도 또는 체외수정을 경험하고 있는 환자 부부들에 이 약을 투여하기 전에 정액 분석이 우선되어야 한다.

4) 무월경 및 무배란성 여성에 있어서 권장용량과 투여계획의 모니터링을 통해 난소 과자극의 가능성을 최소화할 수 있다. 이 약에 대한 과도한 에스트로겐 반응은 일반적으로 hCG를 배란 유도의 목적으로 투여하지 않는 한 심각한 부작용을 일으키지 않는다. 이 약과 hCG 투여에 의해 고에스트로겐 반응과 지나친 난포의 발달이 나타나면 투여를 중지하고 최소 4일간은 성교를 피하거나 피임을 한다.

5) 무월경 및 무배란성 여성에 있어서 이 약과 hCG 요법에 따르는 다출생의 빈도는 10-40%로 보고되었다. 그러나 이의 대부분은 쌍생아이다. 체외수정 중 다태임신은 난자/배아의 수, 질 및 환자의 나이와 관련이 있다.

이 약으로 치료하는 환자 중 보조생식술을 쓰고 있는 여성들은 난관의 질환 가능성이 있으며 이것은 자궁외임신의 요인이 될 수 있으나 이 약의 사용과 자궁외임신과의 연관성은 확실하게 밝혀지지 않았다.

유산에 의한 임신의 소실은 정상인보다 높았으나 다른 불임증을 가진 여성의 비율에 필적한다. 선천적 기형은 이 약에 의해 증가되지 않는다.

6) 이 약은 불임증에 경험이 많은 의사에 의해 사용되어야 하고, 경증 또는 중등도의 부작용 유발 가능성이 있으므로 적절한 모니터링이 필요하다.

이 약의 용량을 준수하고, 주의 깊은 모니터링은 난소 과다 자극과 다태임신을 최소화한다.

Ⅰ.  난소 과다 자극이 나타날 수 있다.

- 난소비대: 이 약과 hCG 투여 환자의 약 20%에서 복부팽창과 복부통증을 수반한 경증 또는 중등도의 난소 비대가 나타날 수 있으나 2-3주 내에 자연적으로 사라진다. 이를 피하기 위해 최소유효량을 사용하여야 하고 난소반응의 주의 깊은 모니터링이 필요하다. 이 약 투여말기에 비정상적인 난소비대가 나타나면 hCG를 투여하지 않는다. 이것이 난소 과다 자극 증후군의 발달 가능성을 감소시킬 것이다.

-  난소 과다 자극 증후군 (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS):  난소 과다 자극 증후군은 신속한 진전을 특징으로 하며 난소비대 및 성호르몬의 증가와 혈관 투과성이 증가하여 복강, 흉곽, 심낭막의 체액삼출을 유발한다. 난소 과다 자극 증후군의 초기 증상은 중증의 골반통, 구역, 구토, 체중 증가이다.

일반적으로 다음과 같은 부작용이 나타난다: 복통, 복부팽창, 구역, 구토, 설사 등 소화기계 장애, 심한 난소 비대, 체중증가, 호흡곤란, 핍뇨, 혈액량 감소, 혈액농축, 전해질 불균형, 복수, 혈복강, 흉수, 수흉증, 급성 폐장애, 혈전증.

무배란증 환자에 이 약 투여 시 약 6%와 체외수정시의 약 0.25%에서 중증의 난소 과다 자극 증후군이 나타났다.

난소 과다 자극 증후군은 급진전될 수 있으므로 hCG 투여 후 최소 2 주간 관찰한다. 치료를 중단한 경우 더 자주 난소 과다 자극 증후군이 나타나며, 치료 후 7-10일 후에 최대로 나타난다. 일반적으로 난소 과다 자극 증후군은 월경 시작과 함께 사라진다. hCG 투여 전에 난소 과다 자극 증후군이 나타나면 hCG를 투여해선 안 된다. 중증의 난소 과다 자극 증후군이 나타나면 치료를 중지하고 환자를 입원시켜 휴식, 체액 및 전해질 조절, 진통제 투여 등 대증요법을 한다.

보조생식술에서, 배란 이전에 모든 난포의 흡인은 과자극의 발생을 줄일 것이다. 임신이 된 경우 난소 과다 자극 증후군은 더 심각하고 오래갈 수도 있다. 난소 과다 자극 증후군은 다낭성난소질환을 가진 환자에게 더 잘 나타난다.

체액손실과 관련하여 혈액농축이 나타나면 ①체액의 intake와 output ②체중 ③헤마토크리트 ④혈액, 요중 전해질 ⑤뇨비중 ⑥BUN, 크레아티닌 ⑦복부둘레 등이 매일 또는 자주 체크되어야 한다.

난소 과다 자극 증후군과 함께 난소손상의 위험도 증가한다. 난소낭 파열 유발로 복강내출혈을 야기할 수 있으므로 골반검사를 피하고, 출혈이 나타나면 수술로서 출혈을 막아 난소조직을 보호한다. 배란 후 현저한 난소비대가 나타난 경우에는 난소낭 파열로 인한 복강내출혈의 위험 때문에 성교가 금지된다.

난소 과다 자극 증후군 치료는 3단계로 구별된다. 이뇨제 사용이 혈액량 감소를 촉진시킬 수 있으므로 회복기 말기를 제외하고는 사용을 피한다.

가) 급성: 혈액농축, 혈전색전증, 신장애를 억제한다. 감소된 혈액량 조절 및 전해질을 정상화한다. 고칼륨혈증으로의 진전에 주의한다.

나) 만성: 급성 환자가 안정화된 후 고칼륨, 고나트륨, 체액제한으로 복강, 흉강, 심낭으로의 과다한 체액축적을 조절한다.

다) 회복기: 복강, 흉강, 심낭의 체액이 정맥내로 이동함에 따라 헤마토크리트치 감소와 뇨중 output 증가가 나타날 수 있다. 신장에서 신속히 배설하지 못하면 말초 폐성 부종이 나타날 수 있으므로 필요 시 이뇨제가 사용될 수 있다.

Ⅱ. 폐혈관계 합병증이 나타날 수 있다(무기폐, 급성호흡부전, 난소 과다 자극 증후군 수반 또는 비수반성 혈전증).

이는 혈전성 정맥염, 폐색전, 폐경색, 뇌혈관 폐색(뇌졸중), 동맥 폐색, 사지 소실 등을 초래할 수 있다. 매우 드물게 사망으로 이어지기도 한다.

Ⅲ. 이 약 요법과 다출생 (multiple birth)이 관련 있다는 보고가 있다.

이 약의 임상시험 중 임신례의 79.2%가 단일 출생 (single birth)이고, 20.8%가 다출생 (대부분 쌍생아였다)이었다. 치료를 시작하기 전에 환자 부부에게 이 가능성을 알린다.

Ⅳ. 이 약과 관련하여 과민성/아나필락시성 반응이 보고되었다. 이 반응들은 일반적으로 두드러기, 안면부종, 혈관신경성부종, 후두부종을 의미하는 호흡곤란 등으로 나타났다. 이러한 증상들과 요단백과의 관계는 분명한 것은 아니다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약에 과민증 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 및 수유부

3) 다낭성 난소 증후군에 기인하지 않은 난소낭증 환자

4) 진단하지 않은 비정상적인 생식기 출혈 환자

5) 자궁, 난소 또는 유방에 종양이 있는 환자

6)  난소 과다 자극 증후군 환자(치료하는 동안 난소 과다 자극 증상이 나타나면 치료를 즉시 중지한다)

7) 정맥 또는 동맥의 혈전색전증 또는 그 병력이 있는 환자

8) 체외수정술을 하지 않을 경우 무배란 이외의 여성 불임증 환자

9) FSH 수치가 높은 여성 환자(원발성 난소 부전을 의미함)

10) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

11) 뇌하수체 또는 시상하부에 종양이 있는 환자

3. 이상반응

1) 피부 : 주사부위의 국소반응(통증, 가려움, 부종, 발적), 발진, 아나필락시성 쇽, 여드름

2) 과민증 : 두드러기, 안면부종, 혈관신경성부종, 후두부종을 의미하는 호흡곤란이 나타날 수 있다

3) 비뇨생식기계

- 여성 : 난소 과다 자극 증후군, 다태임신, 난소비대, 난소낭, 유방통, 난소염전, 골반 통증(난소 통증, 자궁 부속기 통증 포함), 골반액 저류, 유방의 종창

4) 순환기계 : 뇌혈전증, 혈전색전증, 저혈압, 혈액농축, 빈맥

5) 호흡기계 : 흉수, 호흡곤란, 빈호흡(tachypnea)

6) 소화기계 : 구역, 구토, 설사, 복부경련, 복부팽만감, 복통, 복부불편감

7) 중추신경계 : 어지러움, 두통, 권태감

8) 기타 : 유산, 열, 병감, 관절통, 하복통, 복수, 소변 감소증, 때때로 시술후 통증 드물게 장기 투여시 항체 형성, 혈장 에스트라디올 수치의 과도한 상승(수치가 매우 높아지면 치료를 즉시 중지하고 HCG를 투여하지 않는다), 혈복강, 피로, 권태감, 근골격 통증(등허리 통증, 경부 통증 및 사지 통증 포함), 홍조(열감), 시각이상, 체중증가

4. 일반적주의

1) 이 약은 의학적 및 생물학적으로 엄격한 관리하에 사용한다.

2) 임신을 바라지 않는 경우의 무월경 치료에 사용하지 않는다.

3) 이 약을 투여하기 전에 충분한 검사를 하며 치료 전에 생식기의 해부학적 이상(일차성 난소 부전) 또는 기타 호르몬 장애(갑상선, 부신, 당뇨 등)를 배제하기 위해서 검사를 한다.

4) 이 약 투여에 이어서 hCG의 투여로 배란 유도를 하는 동안 혈장 에스트라디올 수치를 측정하며 난소의 초음파 검사를 한다. 이러한 직접적인 검사들을 통해서 난소 과다 자극 증후군과 다태임신의 위험성을 최소화할 수 있을 뿐만 아니라 난포의 성숙과 발달에 대한 모니터링, hCG 투여 시기 결정에 유용하다. 또한 다음의 간접적인 검사들을 보조적으로 병용할 수 있다 : 질세포학의 변화, 경부점액 외관 및 양, 방사형성 (Spinnbarkeit), 경부점액의 양치상화 (Ferning)

배란 여부는 프로게스테론 생성여부를 직ㆍ간접적으로 기초체온증가, 혈중 프로게스테론 증가, 기초 체온 변화 후의 월경과 같은 지표에 의해 알 수 있다. 또한 초음파 검사 시 맹장 삼출액, 난소표징, 허탈한 난포, 분비성의 자궁내막이 배란의 증거가 될 수 있다.

5) 갑상선기능저하증, 부신피질부전, 고프롤락틴혈증, 뇌하수체 또는 시상하부의 종양의 유무를 반드시 확인하고 적당한 치료를 한 후 이 약의 투여를 고려한다.

6) 이 약에 기인한 낙태 또는 유산에 의해 나타나는 임신 소실의 비율은 다른 원인의 불임증을 가진 여성에 있어서 나타나는 비율과 거의 동등하다.

7) 이 약의 용제에는 드물게 알러지반응을 야기하는 메타크레졸이 포함되어 있다.

8) 환자마다 메노트로핀의 반응률이 다를 수 있음을 고려해야 한다.

9) 다태임신은(특히 나이가 많은 산모에서) 산모의 출산전후 부작용의 위험성을 증가시킨다.

10) 불임치료를 위하여 다수의 약물치료를 받은 환자에서 난소 및 생식기계에 양성 및 악성의 신생물이 보고된 바 있다. 생식샘자극호르몬의 치료가 불임여성에게서 이러한 종양의 위험성이 증가되는지는 확립되지 않았다.

11) 생식샘자극호르몬 치료 중 또는 치료 후에, 개인력, 가족력, 비만(BMI 30㎏/m² 이상) 혹은, 혈전성향증 같은 혈전색전증 위험요소를 가지고 있는 여성은 정맥 또는 동맥 혈전색전증의 위험성이 증가하므로, 이익이 상회할 때에만 투여한다. 그러나 임신 자체가 혈전색전증의 위험성을 증가시킬 수 있음을 알아야 한다.

5. 상호작용

배란유발 목적으로 난소자극호르몬제 투여에 이어서 이 약을 투여한 경우 또는 병용투여시 난소종대, 종대난소의 파열, 복수, 흉수를 수반하는 Meigs 증후군과 같은 난소 과다 자극을 일으키고 더 나아가서 혈액농축, 혈액 응고성 항진 등에 의해 혈전증, 뇌경색을 일으킬 수 있다.

6. 임부에 대한 투여

1) 이 약은 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 및 수유부에 투여하지 않는다.

2) 황체호르몬제의 사용과 선천이상아 출산과의 인과관계는 아직 확립되어 있지 않으나 역학조사에 의하면, 심장, 사지 등의 선천이상아를 출산한 산모와 대조군 사이에는 임신 초기 황체 및 황체ㆍ난포호르몬제 사용비율에 있어 유의성 있는 차이가 있다는 보고가 있다.

3) 보조생식술 후의 선천성기형 유병률은 자연임신 후의 유병률보다 약간 높다. 이것은 부모의 형질(산모의 나이, 정액의 형질) 간의 차이와 다태임신에 의한 것으로 생각된다.

7. 소아에 대한 투여

소아에서는 사용경험 자료가 없다.

8. 고령자에 대한 투여

고령자에서는 사용겸험 자료가 없다.

9. 신장애 및 간장애 환자에 대한 투여

신장애 및 간장애 환자에서 이 약의 안전성, 유효성 및 약동학은 임상시험에서 구체적으로 연구되지 않았다.

10. 과량투여시의 처치

과다 복용의 영향은 알려져 있지 않지만, 난소 과다 자극 증후군이 발생할 가능성은 있다.

11. 적용상의 주의

1) 주제는 첨부된 용제로만 조제해야 한다. 사용 직전에 조제한다.

2) 재구성 주사 바늘을 미리 충전된 주사기에 부착한다. 분말이 담긴 바이알에 용매 전량을 주입한다. 용매 주사 바늘이 바이알을 뚫을 때 바이알 내부에 약간의 진공 상태가 발생하여 용매 몇 방울만으로도 분말이 완전히 용해될 수 있다. 이로 인해 바이알에 분말이 전혀 들어 있지 않다는 잘못된 인상을 줄 수 있으므로, 용매를 모두 넣고 다음 투여 단계로 넘어간다. 흔들지 않는다.

사전 고정된 주사 바늘이 있는 일회용 주입 주사기는 FSH/LH 단위로 37.5~600IU까지 표시되어 있다.

처방된 용량에 따라 바이알에서 재구성된 용액을 주사용 주입 주사기로 옮겨 즉시 투여한다. 재구성된 용액 1ml에는 600IU의 FSH와 LH가 함유되어 있다.

재구성된 이 약은 개별 환자에게만 사용해야 한다.

3) 조제된 용액에 입자성 물질이 있거나 맑은 액이 아닐 경우 사용해서는 안 된다.

12. 저장상의 주의

1) 조제 전: 밀봉용기에 차광하여 냉장보관(2~8℃) 하며, 동결을 피한다.

2) 조제 후: 용해액은 상온(15~25℃) 보관 시 28일간 유효하며, 동결을 피한다.

13. 기타

1)  재구성 용액(1mL)에는 600IU의 고순도 메노트로핀이 함유되어 있다. 분말이 포함된 각 바이알에는 600IU의 난포자극호르몬(FSH) 활성과 600IU의 황체형성호르몬(LH) 활성에 해당하는 고순도 메노트로핀(인간 폐경기 성선자극호르몬, hMG)이 함유되어 있다.

2) 메노트로핀(인간 폐경 성선자극호르몬, hMG)은 폐경 후 여성의 소변에서 유래한다. 이 약물에는 난포자극호르몬(FSH), 황체형성호르몬(LH), 인간융모성성선자극호르몬(hCG)이 함유되어 있어 FSH 생물학적 활성과 LH 생물학적 활성을 1:1 비율로 제공한다. 폐경 후 여성과 임산부의 소변에 자연적으로 존재하는 호르몬인 hCG는 황체형성호르몬(LH)의 생리활성에 주요 기여를 한다. 임산부의 소변에서 추출한 hCG는 총 황체형성호르몬(LH)의 생리활성을 조절하는 데 사용될 수 있다.