1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 심근경색 및 그 병력이 있는 환자 (L-아르기닌 함유 제제)

2) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민반응이 있는 환자

3) 다른 유형의 베타락탐계 항균제(예: 페니실린계, 세팔로스포린계 또는 카바페넴계)에 중증의 과민반응(예: 아나필락시스 반응, 중증 피부반응)이 있는 환자

2. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

아즈트레오남/아비박탐(ATM/AVI)을 투여한 환자에서 가장 흔한 이상반응은 빈혈(6.9%), 설사(6.2%), 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가(6.2%), 저칼륨혈증(5.9%) 및 아스파르트산아미노전이 효소(AST) 증가(5.2%)였다.

2) 이상반응 표

아래의 이상반응은 아즈트레오남 단독투여에서 보고 및/또는 이 약에 대한 제2상, 제3상 임상시험에서 확인되었다(N = 305).

아래 표에 나열된 이상반응은 기관계와 빈도 분류에 따라 제시되었다. 이상반응은 각 빈도 분류 내에서 중증도가 감소하는 순으로 나열되었다.

[표 3] 기관계별 이상반응의 빈도

기관계	흔하게 ≥1/100 - < 1/10	흔하지 않게 ≥ 1/1,000 - < 1/100	드물게 ≥ 1/10,000 - < 1/1,000	빈도불명 (기존의 자료로 평가할 수 없음)
감염 및 기생충 감염			외음질 칸디다증, 질 감염	균교대증
혈액 및 림프계	빈혈, 혈소판 증가증, 혈소판 감소증	호산구수 증가, 백혈구증	범혈구 감소증, 중성구 감소증, 프로트롬빈 시간 연장, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 연장, 쿰스시험 양성, 직접 쿰스시험 양성, 간접 쿰스시험 양성
면역계		아나필락시스 반응, 약물 과민성
정신계	혼돈 상태	불면
신경계	어지러움	뇌병증, 두통, 구강감각 저하, 미각 이상	발작, 지각이상
눈			복시
귀 및 미로 장애			현훈, 이명
심장		기외수축
혈관		출혈, 저혈압, 홍조
호흡기, 흉곽 및 종격		기관지연축	호흡곤란, 천명, 재채기, 코막힘
위장관	설사, 구역, 구토, 복통	클로스트리듐 디피실레 결장염, 위장관 출혈, 입궤양 형성	가성막 결장염, 입 냄새
간∙담도	아스파르트산 아미노전이효소 증가, 알라닌아미노전이 효소 증가, 아미노전이효소 증가	감마-글루타밀 전이 효소 증가, 혈액 알칼리 인산 분해효소 증가	간염, 황달
피부 및 피하조직	발진	혈관 부종, 독성표피괴사 용해, 탈락 피부염, 다형성 홍반, 자색반, 두드러기, 점상출혈, 소양증, 다한증
근골격 및 결합 조직			근육통
신장 및 요로		혈액 크레아티닌 증가
생식계 및 유방			유방 압통
전신 및 투여부위 병태	정맥염, 혈전 정맥염, 주입부위 혈관 외 유출, 주사부위 통증, 발열	흉부 불편감, 무력증	병감(권태)

3) 아래의 이상사례는 제2상 및 제3상 임상시험의 이 약 투여 환자에서 보고된 것으로, 최소 1건 이상이 이 약과 관련이 있는 것으로 평가되었으나, [표 3]에는 포함되지 않은 사례들이다.

⦁ 간·담도: 간 기능 이상(흔하게), 간 손상, 담즙 정체(흔하지 않게)

⦁ 위장관: 변비(흔하게), 장염, 배변 잦음(흔하지 않게)

⦁ 심장: 심방세동(흔하게)

⦁ 감염 및 기생충 감염: 수술 후 상처 감염(흔하게), 구강 칸디다증(흔하지 않게)

⦁ 대사 및 영양: 저혈당증(흔하지 않게)

⦁ 전신 및 투여부위 병태: 주사부위 반응(흔하지 않게)

⦁ 신경계: 미각 소실(흔하지 않게)

⦁ 임상 검사: 심전도 T파 이상, 아밀라아제 증가, 리파아제 증가, 실험실 시험 이상(흔하지 않게)

⦁ 피부 및 피하조직: 식은땀(흔하지 않게)

⦁ 정신계: 성욕(리비도) 감소(흔하지 않게)

4) 코니스 증후군

알레르기 반응과 관련된 급성 관상동맥증후군(코니스 증후군)이 다른 베타-락탐계 항생제에서 보고되었다.

3. 일반적 주의

1) 과민 반응

이 약을 투여한 환자에서 발진, 홍조, 기관지 연축을 포함하는 과민 반응이 보고되었다(2. 이상반응 참조).

이 약 투여 전, 환자에게 이 약(아즈트레오남 및 아비박탐) 또는 다른 베타-락탐계 약물에 과민반응의 병력이 있는지 확인해야 한다. 이 약은 베타-락탐계 약물에 대한 중증 과민반응의 병력이 있는 환자에게 금기이다. 또한 다른 베타-락탐계 약물에 대해 중증이 아닌 과민반응 병력이 있는 환자에게 이 약 투여시 주의해야 한다. 중증 과민반응이 나타난 경우, 이 약 투여를 즉시 중단하고 적절한 응급조치를 시행해야 한다.

2) Clostridioides difficile 에 의한 설사

이 약 또는 아즈트레오남 투여 후 Clostridioides (C.) difficile에 의한 설사(CDAD)와 가성막결장염이 보고되었으며, 경증에서 생명을 위협하는 정도까지 다양하다. 따라서, 이 약 투여 중 또는 투여 후, 설사가 발생하는 환자들에서 이 진단이 고려되어야 한다(2. 이상반응 참조). 진단되었을 경우, 이 약 투여를 중단하고, C. difficile에 대한 치료제 투여를 고려해야 한다. 이때, 장 연동운동 억제제는 투여하지 않는다.

3) 신장애

신장애 환자에 이 약을 투여하는 동안 면밀한 모니터링이 권장된다. 아즈트레오남과 아비박탐은 주로 신장으로 배설되므로, 신장애 정도에 따라 투여용량을 감소시켜야 한다(용법·용량 참조). 신장애 환자에서 아즈트레오남에 의한 신경학적 후유증(예: 뇌 병증, 혼돈, 뇌전증, 의식장애, 운동장애)이 일부 보고되었으며 이는 베타-락탐 과량 투여와 관련이 있었다.

이 약과 신독성 약물(예: 아미노글리코사이드계)을 병용투여할 경우 신기능을 악화시킬 수 있다. 신기능 변화를 보이는 환자에서 크레아티닌 청소율을 모니터링해야 하며, 이에 따라 이 약의 용량을 조절해야 한다(용법·용량 참조).

4) 간장애

이 약의 투여 중 간효소 상승이 관찰되었다(2. 이상반응 참조). 간장애 환자에서 이 약을 투여하는 동안 면밀한 모니터링이 권장된다.

5) 제한적 임상자료

복잡성 복강내 감염 (cIAI), 인공호흡기 관련 폐렴(VAP)을 포함한 원내감염 폐렴(HAP) 환자 치료를 위한 이 약의 사용은 cIAI 또는 HAP/VAP가 있는 성인 422명에 대한 무작위배정 임상시험에서 얻은 제한된 자료에 근거한다(12. 전문가를 위한 정보, 3) 임상시험 정보 항 참조).

6) 아즈트레오남/아비박탐의 활성도 범위

아즈트레오남은 주요 Acinetobacter spp., 그람양성균과 혐기성균에 대한 활성도가 낮거나 없다. 이러한 병원균이 감염과정의 원인이거나 원인으로 의심되는 경우, 추가의 항균제를 사용해야 한다(용법·용량 및 12. 전문가를 위한 정보, 1) 약리작용 참조).

아비박탐의 억제 범위에는 아즈트레오남을 비활성화시키는 여러 효소(Ambler A등급 베타-락탐아제 및 C등급 베타-락탐아제를 포함)가 포함된다. 아비박탐은 B등급 효소(메탈로-베타-락탐아제)를 억제하지 않으며, 여러 D등급 효소를 억제할 수 없다. 아즈트레오남은 일반적으로 B등급 효소에 의한 가수분해에 안정적이다.

7) 비감수성 균

이 약의 사용으로 인해 비감수성 균의 과도한 증식이 유발될 수 있고, 이 경우 투여 중단 또는 다른 적절한 조치가 필요할 수 있다.

8) 프로트롬빈 시간 연장/경구 항응고제의 활성 증가

아즈트레오남을 투여받는 환자에서 프로트롬빈 시간 연장이 보고되었다. 경구 항응고제를 병용투여하도록 처방하는 경우 적절한 모니터링을 실시해야 하고, 원하는 수준의 항응고를 유지하기 위해 용량 조절이 필요할 수 있다.

9) 나트륨

이 약은 1바이알 당 약 44.6 mg의 나트륨이 함유되어 있으며, 이는 WHO가 권장하는 성인 1일 권장 최대섭취량(RDI) 2 g의 2.2%에 해당한다.

이 약은 나트륨 함유 용액으로 희석될 수 있으며, 이는 환자에게 투여될 모든 출처의 총 나트륨과 관련하여 고려되어야 한다.

10) 운전 및 기계사용 능력에 대한 영향

운전 또는 기계사용 능력에 경미한 영향을 미칠 수 있는 이상반응 (예: 어지러움)이 나타날 수 있다.

4. 상호작용

1) 생체외(in vitro)에서 아즈트레오남과 아비박탐은 혈액 분획으로부터 능동 흡수에 기여할 수 있고, 신배설에 영향을 미치는 유기음이온 수송체 OAT1 및 OAT3 전달체의 기질이다. 프로베네시드(강력한 OAT 억제제)는 in vitro에서 아비박탐의 흡수를 56%에서 70%까지 억제하므로, 병용투여시 아비박탐 배설을 변경할 가능성이 있다. 아즈트레오남/아비박탐과 프로베네시드의 임상 상호작용시험이 수행되지 않았으므로, 프로베네시드와 병용투여는 권장되지 않는다.

2) 아즈트레오남은 시토크롬 P450 효소에 의해 대사되지 않는다. 아비박탐은 in vitro에서 시토크롬 P450 효소의 유의한 억제를 보이지 않았고, 임상적으로 관련된 노출 범위에서 시토크롬 P450 유도를 보이지 않았다. 아비박탐은 임상적으로 관련된 노출 범위 내 in vitro에서 주요 신장 또는 간 수송체를 억제하지 않으므로, 이러한 기전을 통한 약물-약물 상호작용 가능성은 낮을 것으로 여겨진다.

5. 임부, 수유부에 대한 투여

1) 임부

아즈트레오남 또는 아비박탐을 임부에 사용한 자료는 없거나 제한적이다. 아즈트레오남은 태반을 통과한다. 아즈트레오남에 대한 동물시험에서, 생식독성과 관련하여 직간접적으로 유해한 영향은 보이지 않았다. 아비박탐에 대한 동물시험에서 생식독성이 나타났으나, 기형발생에 영향을 준다는 증거는 없다. 이 약은 모체에 대한 유익성이 태아에 미치는 위험성을 상회하는 경우에만 임부에게 사용해야 한다.

2) 수유부

아즈트레오남은 동시에 얻은 모체 혈청의 1% 미만 농도로 사람 모유를 통해 배출된다. 아비박탐이 사람 모유로 이행되는지는 알려져 있지 않다. 수유중 유아에 대한 위험성은 배제할 수 없다. 유아에서 모유수유의 유익성과 모체에서 치료적 유익성을 고려하여, 수유중단 또는 이 약 투여중단을 결정해야 한다.

3) 수태능

이 약이 사람 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 아즈트레오남 또는 아비박탐에 대한 동물시험에서 수태능에 유해한 영향은 보이지 않았다.

6. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

7. 고령자에 대한 투여

아즈트레오남과 아비박탐은 신장을 통해 상당량 배설되는 것으로 알려져 있으며, 신기능이 저하된 환자에서 이 약의 이상반응 위험이 더 클 수 있다. 고령자는 신기능이 저하되어 있을 가능성이 높으므로 용량 선정 시 주의가 필요하며, 신기능을 모니터링하는 것이 유용하다.

고령자에서 연령에 따른 용량조절은 필요하지 않으며, 신기능 기준으로 용량을 결정해야 한다(용법·용량 및 12. 전문가를 위한 정보, 2) 약동학 정보 참조).

8. 임상검사치에의 영향

혈청학적 검사 간섭: 아즈트레오남 투여 중 직접 또는 간접 쿰스시험(직접 또는 간접 항글로불린검사) 양성이 나타날 수 있다(2. 이상반응 참조).

9. 과량투여시의 처치

특히 신장애 환자에서 과량투여는 뇌병증, 혼돈, 뇌전증, 의식장애 및 운동장애를 일으킬 수 있다. 필요한 경우, 아즈트레오남 및 아비박탐은 혈액투석에 의해 일부 제거될 수 있다.

4시간의 혈액투석 동안 아즈트레오남 용량의 38%와 아비박탐 용량의 55%가 제거된다.

10. 적용상의 주의

1) 분말은 반드시 멸균주사용수를 사용하여 재구성하며, 재구성된 용액은 사용 직전에 즉시 희석해야 한다. 재구성된 용액은 무색 투명에서 노란색이며 눈에 보이는 입자가 없다.

2) 용액의 조제 및 투여는 표준 무균조작법으로 해야 한다. 투여용량은 적절한 크기의 주입백에 준비해야 한다.

비경구용 의약품은 투여 전에 미립자 물질에 대해 육안으로 검사해야 한다.

재구성의 시작과 정맥내주입 준비 완료까지의 총 시간은 30 분을 넘지 않아야 한다.

각 바이알은 일회용이다. 이 약(아즈트레오남/아비박탐)은 복합제로, 각 바이알당 고정된 3:1의 비율로 아즈트레오남 1.5 g과 아비박탐 0.5 g을 함유한다.

<주입백에 성인 투여용량을 준비하는 방법>

참고: 다음 과정은 최종 농도가 아즈트레오남 1.5-40 mg/mL, 아비박탐 0.50-13.3 mg/mL인 주입용액을 준비하는 단계를 설명한다. 모든 계산은 이 단계를 시작하기 전에 완료해야 한다.

(1) 재구성된 용액(아즈트레오남 131.2 mg/mL 및 아비박탐 43.7 mg/mL) 준비:

가) 바이알 마개를 통해 주사기 바늘을 삽입하고 멸균주사용수 10 mL를 주입한다.

나) 바늘을 빼고 바이알을 부드럽게 흔들어 눈으로 보이는 입자가 없는 무색 투명에서 노란색 용액을 얻는다.

(2) 주입을 위한 최종용액 준비(최종농도는 아즈트레오남 1.5-40 mg/mL 및 아비박탐 0.50-13.3 mg/mL이어야 함):

주입백:적절하게 계산된 재구성된 용액의 부피를 다음 중 하나가 들어 있는 주입백으로 옮겨서 재구성된 용액을 추가로 희석한다: 염화나트륨(0.9%) 주사용액, 포도당(5%) 주사용액 또는 링거젖산용액(Lactated Ringer’s solution).

아래 표 5를 참조한다.

[표 5] 주입백에 이 약의 성인 용량 준비

총 용량 (아즈트레오남/아비박탐)	재구성된 바이알에서 취하는 용량	주입백에서 희석 후 최종 용량^a,b
2,000 mg/667 mg^c	15.2 mL	50 mL-250 mL
1,500 mg/500 mg	11.4 mL	50 mL-250 mL
1,350 mg/450 mg	10.3 mL	50 mL-250 mL
750 mg/250 mg	5.7 mL	50 mL-250 mL
675 mg/225 mg	5.1 mL	50 mL-250 mL
기타 모든 용량	필요한 투여량으로 계산된 용량(mL): 용량(아즈트레오남 mg) ÷ 아즈트레오남 131.2 mg/mL 또는 용량(아비박탐 mg) ÷ 아비박탐 43.7 mg/mL	용량(mL)은 사용가능한 주입백 크기와 선호되는 최종농도에 따라 다름 (아즈트레오남 1.5-40 mg/mL 및 아비박탐 0.50-13.3 mg/mL이어야 함)
a 염화나트륨(0.9%) 주사용액 또는 링거젖산용액이 들어 있는 주입백의 경우, 2°C-8°C에서 최대 24시간 이후, 최대 30°C에서 12시간까지의 희석 후 안정성을 확보하기 위해 최종 아즈트레오남 농도 1.5-40 mg/mL(최종 아비박탐 농도 0.50-13.3 mg/mL)로 희석한다. b 포도당(5%) 주사용액이 들어 있는 주입백의 경우, 2°C-8°C에서 최대 24시간 이후, 최대 30°C에서 6시간까지의 희석 후 안정성을 확보하기 위해 최종 아즈트레오남 농도 1.5-40 mg/mL(최종 아비박탐 농도 0.50-13.3 mg/mL)로 희석한다. c 2개 바이알을 사용하고, 남은 용량은 폐기한다.

3) 배합 금기: 이 약은 위에서 명시된 경우를 제외한 다른 약물과 혼합해서는 안 된다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 각 바이알은 일회용이다. 냉장보관(2°C-8°C)하며, 차광을 위해 원래의 용기에 보관한다.

4) 재구성 후: 정맥내주입용 ATM/AVI의 적절한 투여량을 제공하는 주입백의 준비를 위한 재구성된 바이알은 30분 이내에 사용해야 한다.

5) 희석 후: 주입백

정맥주사용 용액을 염화나트륨(0.9%) 주사용액 또는 링거젖산용액으로 준비하는 경우, 화학적 및 물리적 희석 후(in-use) 안정성은 2°C-8°C에서 24시간, 이후 최대 30°C에서 12시간까지 입증되었다.

정맥주사용 용액을 포도당(5%) 주사용액으로 준비할 경우, 화학적 및 물리적 희석 후 안정성은 2°C-8°C에서 24시간, 이후 최대 30°C에서 6시간까지 입증되었다.

미생물학적 관점에서 볼 때 이 약은 즉시 사용되어야 하며, 그렇지 않다면 통제되고 검증된 무균 조건에서 재구성 및 희석이 이루어져야만 한다.

6) 미사용 의약품이나 폐기물은 국내요건에 따라 폐기해야 한다.

사용상의주의사항(전문가)

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

(1) 작용 기전

아즈트레오남은 페니실린결합 단백질(PBP)에 결합한 후, 박테리아 펩티드글리칸 세포벽합성을 억제하는데, 이것은 박테리아 세포용해 및 세포사로 이어진다. 아즈트레오남은 일반적으로 B등급 효소(메탈로-베타-락탐아제)에 의한 가수분해에 안정적이다.

아비박탐은 가수분해에 안정적인 효소와 함께 공유결합 부가물을 형성함으로써 작용하는 비베타-락탐, 베타-락탐아제 억제제이다. 아비박탐은 Ambler A등급 및 C등급 베타-락탐아제와, 일부 D등급 효소(광범위 베타-락탐아제(ESBL), Klebsiella pneumoniae 카바페넴 분해효소(KPC) 및 OXA-48 카바페넴 분해효소, AmpC 효소를 포함)를 억제한다. 아비박탐은 B등급 효소를 억제하지 않으며, 다수의 D등급 효소를 억제할 수 없다.

(2) 내성

아즈트레오남/아비박탐에 잠재적으로 영향을 줄 수 있는 박테리아 내성기전에는 아비박탐에 의한 억제에 대해 불응성이며 아즈트레오남을 가수 분해할 수 있는 베타-락탐아제 효소, 변이 및 획득 페니실린결합 단백질, 두 유효성분의 외막투과성 감소, 두 유효성분의 능동유출이 포함된다.

(3) 다른 항균제와 병용시 항균 작용

아즈트레오남/아비박탐과 아미카신, 시프로플록사신, 콜리스틴, 답토마이신, 겐타마이신, 리네졸리드, 메트로니다졸, 타이제사이클린, 반코마이신에 대한 in vitro 약물 병용투여 시험에서 어떠한 상승작용이나 길항작용도 입증되지 않았다.

(4) 감수성 시험 판정기준(breakpoint)

CLSI 감수성판정기준(breakpoint)은 아즈트레오남-아비박탐 2 g (아즈트레오남 1.5 g + 아비박탐 0.5 g)을 매6시간마다(q6h) 3시간에 걸쳐 정맥주사(IV) 하는 용법에 근거한다. 감수성 시험용 디스크에는 아즈트레오남 30 μg 및 아비박탐 20 μg이 포함되어있다. 가능하다면, 임상미생물검사실은 병원획득(hospital-) 및 지역사회획득 병원균(community-acquired pathogens)의 감수성 양상을 반영한 누적 in vitro 감수성 자료를 정기적으로 의사들에게 제공해야 한다.

1. 희석 방법(Dilution Techniques):

최소억제농도(MIC) 측정을 위해 정량적 방법이 이용된다. 아즈트레오남-아비박탐의 감수성 시험은 아비박탐 농도를 4 μg/mL로 고정한 상태에서 수행한다. 이 MIC는 해당균주의 항생제에 대한 균주의 감수성을 예측할 수 있게 한다. MIC는 표준화된 시험 방법(액체배지(broth) 및/또는 한천(agar))을 사용하여 측정한다. MIC 값은 아래 표에 따라 해석한다.

2. 확산 방법(Diffusion Techniques):

확산영역 직경(zone diameter)을 측정하는 정량적 방법 또한 균주의 항생제 감수성을 재현성있게 평가할 수 있다. 확산대(diffusion zone)의 크기는 표준화된 시험방법에 따라 측정하여야 한다. 이 방법은 아즈트레오남 30 μg 및 아비박탐20 μg이 함유된 종이 디스크를 사용하여 균주의 아즈트레오남-아비박탐 감수성을 평가한다. 디스크 확산법의 결과는 아래 표에 따라 해석한다.

아즈트레오남-아비박탐 감수성 시험의 CLSI판정기준은 표6과 같다.

[표 6] 아즈트레오남/아비박탐에 대한 CLSI 감수성 판정기준

병원균

최저억제농도(MIC)

(아즈트레오남/아비박탐 mg/L)^a

디스크^b확산 억제대 (Inhibition Zone, 직경 mm)

S

SDD

I

R

S

SDD

I^c

R

Enterobacterales

(Salmonella/Shigella 제외)

≤ 4/4

-

8/4

≥16/4

≥25

-

22-24

≤21

S = 감수성. SDD = 용량 의존적 감수성. I = 중간. R = 내성

a 아비박탐은 4 mg/L의 고정 농도로 존재한다.

b 디스크에는 아즈트레오남 30 µg과 아비박탐 20 µg이 포함되어 있다.

c 억제대 직경이 22-24 mm인 분리균주(isolate)의 경우, 위음성 감수성(false-susceptible) 또는 위양성 내성(false-resistant) 판정을 방지하기 위해 확인용 MIC 확인 시험(confirmatory MIC testing)을 실시해야 한다.

'감수성(susceptible)'은 breakpoint에 의해 정의되는 범주로, 감염 부위를 치료하기 위해 권장용량 투여시 통상적으로 도달하는 항균제 농도에서 MIC가 감수성 breakpoint 이하이거나 억제대 직경이 감수성 breakpoint 이상인 균주가 억제됨을 의미한다.

‘용량 의존적 감수성(susceptible-dose dependent, SDD)’은 breakpoint에 의해 정의되는 범주로, 해당 균주의 감수성이 환자에게 적용되는 투여 용법 및 용량에 따라 달라짐을 의미한다.

'중간(intermediate)'은 breakpoint에 의해 정의되는 범주로, MIC 또는 억제대 직경이 중간범위에 해당하는 균주를 의미하며, 일반적으로 도달 가능한 혈중 및 조직내 농도에 근접하거나, 감수성(susceptible) 균주에 비해 치료 반응률이 더 낮을 수 있는 경우를 포함하는 범주이다.

'내성(resistant)'은 breakpoint에 의해 정의되는 범주로, MIC가 내성 판정기준 이상이거나 억제대 직경이 내성 판정기준 이하인 균주를 의미한다. 이는 통상적인 용법용량으로 투여시 도달가능한 항균제 농도에서 해당균주는 억제되지 않거나 특정 미생물 내성 기전이 존재할 가능성이 높은 범위의 MIC 또는 억제대 직경을 나타낸다. 또한, 이러한 균주에 대한 항균제의 임상적 유효성은 치료연구에서 신뢰성있게 입증되지 않았다.

표준화된 감수성시험법에서는 시험절차의 기술적 측면을 관리하기 위해, 품질관리(Quality Control) 균주를 사용해야 한다. QC균주는 내성기전 및 균주내 유전발현과 관련된 내인성 생물학적 특성을 가진 특정 균주이며, 감수성시험의 QC에 사용되는 이들 균주는 임상적으로 유의미한 균주는 아니다.

CLSI 방법 및 감수성시험 판정기준과 함께 사용하는 아즈트레오남/아비박탐의 QC 허용범위와 균주는 표7과 같다.

[표7] CLSI 감수성시험 판정기준과 함께 사용하는 아즈트레오남/아비박탐의 QC 허용 범위

	최저억제농도 (MIC) (아즈트레오남/아비박탐 mg/L)	디스크^a확산 억제대 (Inhibition Zone, 직경 mm)
품질관리(Quality Control) 균주
Escherichia coli ATCC^® 35218	0.016/4-0.06/4	31-38
Klebsiella pneumoniae ATCC^® 700603	0.06/4-0.5/4	26-32

a 디스크에는 아즈트레오남 30 μg 및 아비박탐 20 μg이 포함되어 있다.

b ATCC^®는 American Type Culture Collection의 등록상표이다.

(5) 약물동태학/약물동력학적 관계

특정 병원균에 대한 아즈트레오남의 항균 활성은 투여간격 전반적으로 아즈트레오남/아비박탐 MIC를 초과한 유리약물농도의 시간비율과 가장 상관관계가 있었다(%fT > 아즈트레오남/아비박탐의 MIC). 아비박탐의 경우, 약동학-약력학(PK-PD) 지수는 투여 간격 전반에서 최저유효농도 이상의 유리약물농도의 시간비율이다(% fT > C_T).

(6) 특정 병원균에 대한 항균 활성

In vitro 시험은 다음 병원균이 내성획득 기전이 없는 상태에서 아즈트레오남/아비박탐에 대한 감수성을 보일 것임을 시사하지만, 이 약의 효능·효과와 관련된 아래의 병원균들에 대한 임상적 유효성은 확립되지 않았다.

호기성 그람음성균

• Citrobacter koseri

• Klebsiella aerogenes

• Proteus vulgaris

• Providencia rettgeri

• Providencia stuartii

• Raoultella ornithinolytica

• Serratia spp.

In vitro 시험에서는 다음 종(species)이 아즈트레오남/아비박탐에 감수성이 없는 것으로 나타난다:

• Acinetobacter spp.

• 호기성 그람양성균

• 혐기성균

2) 약동학적 정보

제3상시험에서 정상 신기능 환자(n=127)에게 1.5 g 아즈트레오남/0.5 g 아비박탐을 매 6시간마다 3시간동안 다회 정맥 내 주입 후 아즈트레오남의 C_max,ss와 AUC_24,ss 기하평균(CV%)은 54.2 mg/L(40.8), 833 mg*h/L(45.8), 아비박탐의 C_max,ss와 AUC_24,ss 기하평균(CV%)은 11.0 mg/L(44.9), 161 mg*h/L(47.5)였다. 아즈트레오남/아비박탐의 단회 및 다회 투여 후 아즈트레오남과 아비박탐의 약동학 매개변수는 아즈트레오남 또는 아비박탐의 단독투여 시 확인된 것과 유사했다.

(1) 분포

아비박탐과 아즈트레오남의 인간 단백결합은 농도와 무관하게 각각 약 8% 및 38%로 낮다. 복잡성 복강내 감염 환자에게 아즈트레오남/아비박탐 1.5 g/0.5 g을 매 6시간마다 3시간동안 주입한 후, 아즈트레오남 및 아비박탐의 항정상태 분포용적은 각각 약 20 L 및 24 L로 유사했다.

아즈트레오남은 태반을 통과하고 모유에서 배설된다.

아즈트레오남의 기관지상피세포주액(ELF, epithelial lining fluid)으로의 투과는 임상적으로 연구되지 않았다. 삽관환자에서 아즈트레오남 2 g을 단회 정맥투여 후 2-8시간 시점에 혈청 농도 대비 기관지 분비물 내 농도의 평균 비율은 21%-60%로 보고되었다.

아비박탐은 혈장 대비 약 30% 농도로 사람 기관지상피세포주액에 침투하며 상피세포주액과 혈장간 농도-시간 프로파일은 유사하다. 아비박탐은 피부감염 부위에서 피하조직으로 침투하며, 조직농도는 혈장의 유리약물 농도와 거의 동일하다.

정상 혈액-뇌장벽에서 아즈트레오남의 통과는 제한적이며, 염증이 없는 뇌척수액에서 아즈트레오남의 수치가 낮다. 그러나, 뇌척수막에 염증이 발생하면 뇌척수액 내 농도는 증가한다.

(2) 생체내변환

아즈트레오남은 광범위하게 대사되지 않는다. 주요 대사체는 비활성이며 가수분해로 인해 베타-락탐 고리가 열림으로써 생성된다. 회수율 데이터에서 투여량의 약 10%가 이 대사체로 배설되는 것으로 나타났다. 사람의 간 표본(미세소체 및 간세포)에서 아비박탐의 대사는 관찰되지 않았다. [¹⁴C]-아비박탐을 투여 후, 미변화 아비박탐이 사람 혈장 및 소변에서의 주요 약물관련 성분이었다.

(3) 배설

아즈트레오남과 아비박탐 모두 최종 반감기(t_½)는 정맥투여 후 약 2-3시간이다.

아즈트레오남은 능동적 요세관분비와 사구체여과에 의해 소변으로 배설된다. 정맥주사 또는 근육주사 투여량의 약 75% - 80%가 소변에서 회수되었다. 소변 방사능 성분은 미변화 아즈트레오남(8시간 이내에 약 65%가 회수됨), 아즈트레오남의 비활성 베타-락탐고리 가수분해산물(약 7%) 및 알려지지 않은 대사체(약 3%)였다. 아즈트레오남의 약 12%가 대변으로 배설된다.

아비박탐은 약 158 mL/min 신장 청소율로 미변화체가 소변으로 배설되어, 사구체 여과와 능동적 요세관분비를 시사한다. 소변으로 배설된 미변화 약물의 비율은 투여량과 무관했으며, 항정상태 아비박탐 용량의 83.8%-100%를 차지했다. 0.25% 미만의 아비박탐이 대변으로 배설된다.

(4) 선형성/비선형성

아즈트레오남과 아비박탐의 약동학은 연구된 투여량 범위(1,500 mg-2,000 mg 아즈트레오남, 375 mg-600 mg 아비박탐)에서 거의 선형성을 나타냈다. 정상 신기능을 가진 건강한 성인에서 최대 11일동안 1,500 mg/500 mg 아즈트레오남/아비박탐을 매 6시간마다 다회 정맥 내 주입 후, 아즈트레오남 또는 아비박탐의 축적은 관찰되지 않았다.

(5) 특수 모집단

신장애

신장애 환자에서 아즈트레오남과 아비박탐의 배설은 감소된다. 아비박탐의 단일성분에 대한 신장애 환자에서의 약동학 평가 결과, 아비박탐의 AUC는 정상 신기능(크레아티닌 청소율 > 80 mL/min으로 정의됨)인 대상자와 비교하여 경증(크레아티닌 청소율 50-79 mL/min으로 정의됨), 중등증(크레아티닌 청소율 30-49 mL/min로 정의됨), 중증 신장애(크레아티닌 청소율 < 30 mL/min, 투석 불필요) 및 말기신질환 대상자에서 각각 2.6배, 3.8배, 7배 및 19.5배로 증가하였다. 추정 크레아티닌 청소율이 50 mL/min 이하인 환자에서 용량 조절이 필요하다(용법·용량 참조).

간장애

간장애 환자에서 아즈트레오남/아비박탐의 약동학은 연구되지 않았다. 아즈트레오남과 아비박탐은 유의한 간 대사를 거치지 않는 것으로 보이므로, 이 두 유효성분의 전신 청소율이 간장애로 유의하게 변경될 것으로 예상되지 않는다. 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

고령자(≥ 65세)

고령자에서 아즈트레오남과 아비박탐의 평균 배설 반감기가 증가하고, 혈장 제거율은 감소하는데, 이는 연령에 따른 아즈트레오남과 아비박탐의 신장제거 감소와 일치한다.

소아 모집단

아즈트레오남/아비박탐의 약동학은 소아환자에서 평가되지 않았다.

성별, 인종 및 체중

아즈트레오남/아비박탐의 약동학은 성별, 인종 또는 체질량 지수(BMI 30 kg/m² 기준)에 의해 유의하게 영향을 받지 않는다.

3) 임상시험 정보

(1) 복잡성 복강내 감염 (cIAI) 또는 원내감염 폐렴(HAP) 및 인공호흡기 관련 폐렴(VAP)을 포함한 원내폐렴(NP)

C3601002는 cIAI 또는 HAP/VAP로 입원한 성인환자를 대상으로 아즈트레오남/아비박탐±메트로니다졸(ATM-AVI ± MTZ)과 메로페넴±콜리스틴 (MER ± COL)의 유효성, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 제3상, 전향적, 무작위배정, 다기관, 공개라벨, 중앙평가자 눈가림, 평행군, 비교시험이었다. 대상자들은 2:1 비율로 ATM-AVI ± MTZ 투여군 또는 MER ± COL 투여군에 무작위배정되었다. 메트로니다졸(MTZ) 요법은 ATM-AVI투여군 중 cIAI가 있는 대상자에게만 투여되었다. 콜리스틴(COL)은 메로페넴(MER) 투여군에서 선택적 보조요법으로 투여되었다. cIAI 환자의 경우 그람 양성균 감염에 대해 선택적 반코마이신, 리네졸리드 또는 답토마이신을 투여받을 수 있었고, HAP/VAP 환자의 경우 그람 양성균 감염에 대해 선택적 반코마이신 또는 리네졸리드를, 녹농균 감염에 대해 선택적 아미노글리코사이드계 약물(예: 아미카신, 겐타마이신 또는 토브라마이신)을 투여받을 수 있었다.

20개국 81개 기관에서 총 422명의 대상자 중 282명은 ATM-AVI ± MTZ에, 140명은 MER ± COL에 무작위배정되었다. 10명의 대상자(ATM-AVI ± MTZ 7명, MER ± COL 3명)는 무작위배정되었으나 투여받지 않았다. 전체적으로 연령 중앙값은 57세였고, 대상자의 대부분은 남성(68%)과 백인(54%)이었지만, 아시아인이 임상시험 모집단의 약42%를 차지했다. 시험에 참여한 cIAI 대상자의 비율은 약74%였다. 원내폐렴(약 26%)으로 시험에 참여한 대상자 중 베이스라인에서 약 46%가 VAP이었고 약 52%가 기계적 환기(mechanical ventilation)을 했다. cIAI 대상자의 약22%와 HAP/VAP 대상자의 약88%는 베이스라인에서 APACHE II 점수가 >10이었다. 이전 치료에 실패한 대상자의 비율은 cIAI 대상자 중 약 11%, HAP/VAP 대상자 중의 약 64%이었다.

일차유효성 평가변수는 임상심사위원회(Clinical Adjudication Committee)가 평가한 치료검사(TOC) 방문 시 임상반응으로, 임상적 치료는 시험약 투여 후 베이스라인 징후 및 증상이 호전되어 해당 감염에 대한 추가 항생제 치료가 필요하지 않으며 실패 기준을 충족하지 않는 것으로 정의되었다(cIAI 대상자 추가 기준: 초기 시술 이후 계획되지 않은 배액이나 외과적 개입이 필요하지 않음).

ITT 분석군에서 치료율은 ATM-AVI ± MTZ투여군 68.4%(95% CI: 62.8, 73.7), MER ± COL투여군 65.7%(95% CI: 57.6, 73.2)이었다. 임상적으로 평가가능한(CE) 분석군에서 치료율은 ATM-AVI ± MTZ투여군 77.0%(95% CI: 71.0, 82.3), MER ± COL투여군 74.3%(95% CI: 65.3, 81.9)이었다. 두 투여군간 치료율 차이는 ITT 및 CE 분석군 모두에서 2.7%이었다.

[표 8] 치료검사(TOC) 방문 시 판정된 임상반응 - ITT 분석군^a

	대상자 수(%), 95% CI		차이^b (95% CI^c)
반응	ATM-AVI ± MTZ (N = 282)	MER ± COL (N = 140)	차이^b (95% CI^c)
치료	193 (68.4) (62.8, 73.7)	92 (65.7) (57.6, 73.2)	2.7 (-6.6, 12.4)
실패	67 (23.8)	40 (28.6)
불확정	22 (7.8)	8 (5.7)
a. ITT(Intent-To-Treat) 분석군은 시험약 투여와 상관없이 무작위배정된 모든 대상자가 포함되었다. b. 차이 = 임상적 치료율 차이(ATM-AVI ± MTZ투여군 - MER ± COL투여군). c. 차이에 대한 신뢰구간(confidence interval, CI)은 비층화 Miettinen-Nurminen (MN) 방법을 사용하여 계산.

[표 9] 치료검사(TOC) 방문 시 판정된 임상반응 - CE 분석군^a

	대상자 수(%), 95% CI		차이^b (95% CI^c)
반응	ATM-AVI ± MTZ (N = 213)	MER ± COL (N = 105)	차이^b (95% CI^c)
치료	164 (77.0) (71.0, 82.3)	78 (74.3) (65.3, 81.9)	2.7 (-7.0, 13.2)
실패	49 (23.0)	27 (25.7)
a. CE(Clinically evaluable) 분석군은 ITT 분석군 중 다음의 대상자가 제외되었다: cIAI 또는 HAP/VAP 진단 기준 미충족, 최소 48시간 시험약을 투여받지 않음(단, 이상사례로 인한 투여 중단은 제외), 시험약 첫 번째 투여와 TOC 시점 사이 베이스라인 병원균에 대해 잠재적 활성을 가지는 항생제를 투여받음, 유효성 평가에 영향을 줄 수 있는 계획서 위반, TOC 시점의 임상반응이 ‘불확정’인 경우 및/또는 부적격 병원균(Acinetobacter spp., Pseudomomas aeruginosa)에 대한 단일 감염 또는 그람-양성균만 감염. b. 차이 = 임상적 치료율 차이 (ATM-AVI ± MTZ투여군 - MER ± COL투여군). c. 차이에 대한 신뢰구간 (CI)은 비층화 Miettinen 및 Nurminen 방법을 사용하여 계산.

cIAI감염 유형을 가진 대상자의 하위군에서, ITT분석군 치료율은 ATM-AVI + MTZ투여군에서 76.4%, MER ± COL투여군에서 74.0%이었다. CE분석군에서 치료율은 ATM-AVI + MTZ투여군 85.1%, MER ± COL투여군 79.5%이었다.

HAP/VAP감염 유형을 가진 대상자의 하위군에서, ITT 분석군 치료율은 ATM-AVI 투여군에서 45.9%, MER ± COL투여군에서 41.7%이었다. CE분석군에서 치료율은 ATM-AVI 투여군 46.7%, MER ± COL투여군 54.5%이었다.

[표 10] 감염 유형별 치료검사(TOC) 방문 시 판정된 임상반응 - ITT 분석군

		대상자 수(%), 95% CI		차이 (95% CI)
감염 유형	반응	ATM-AVI± MTZ (N = 282)	MER ± COL (N = 140)	차이 (95% CI)
복잡성 복강내 감염 (cIAI)	n	208	104
	치료	159 (76.4) (70.3, 81.8)	77 (74.0) (65.0, 81.7)	2.4 (-7.4, 13.0)
	실패	34 (16.3)	23 (22.1)
	불확정	15 (7.2)	4 (3.8)
원내감염 폐렴(HAP)/ 인공호흡기 관련 폐렴(VAP)	n	74	36
	치료	34 (45.9) (34.9, 57.3)	15 (41.7) (26.7, 57.9)	4.3 (-15.5, 23.1)
	실패	33 (44.6)	17 (47.2)
	불확정	7 (9.5)	4 (11.1)

[표 11] 감염 유형별 치료검사(TOC) 방문 시 판정된 임상반응 - CE 분석군

		대상자 수(%), 95% CI		차이 (95% CI)
감염 유형	반응	ATM-AVI± MTZ (N = 213)	MER ± COL (N = 105)	차이 (95% CI)
복잡성 복강내 감염 (cIAI)	n	168	83
	치료	143 (85.1) (79.2, 89.9)	66 (79.5) (69.9, 87.1)	5.6 (-4.0, 16.6)
	실패	25 (14.9)	17 (20.5)
원내감염 폐렴(HAP)/ 인공호흡기 관련 폐렴(VAP)	n	45	22
	치료	21 (46.7) (32.7, 61.1)	12 (54.5) (34.3, 73.7)	-7.9 (-31.9, 17.3)
	실패	24 (53.3)	10 (45.5)

모든 원인으로 인한 28일 사망률은 cIAI 대상자의 경우, ATM-AVI + MTZ투여군에서 4/208(1.9%) 및 MER ± COL투여군에서 3/104(2.9%)이었으며, HAP/VAP 대상자의 경우, ATM-AVI 투여군에서 8/74(10.8%) 및 MER ± COL투여군에서 7/36(19.4%)이었다.

4) 독성시험 정보

(1) 아즈트레오남

안전성약리시험, 반복투여독성 시험, 유전독성시험 또는 생식독성 시험에 근거하였을 때, 사람에 대한 특별한 위험이 없을 것으로 예상된다. 아즈트레오남 정맥투여에 대한 발암성 시험은 수행되지 않았다.

(2) 아비박탐

안전성약리시험, 반복투여독성 시험 또는 유전독성시험에 근거하였을 때, 사람에 대한 특별한 위험이 없을 것으로 예상된다. 아비박탐에 대한 발암성 시험은 수행되지 않았다.

(3) 아즈트레오남 및 아비박탐 병용투여 독성

랫드의 28일 병용투여 독성시험에서 아비박탐은 병용투여 시 아즈트레오남의 안전성 프로파일에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

(4) 생식독성

아즈트레오남에 대한 동물시험에서는 수태능, 임신, 배태자 발생, 분만 또는 출생 후 발달과 관련하여 직간접적 유해한 영향을 나타내지 않는다.

아비박탐에 대한 배태자 발생시험에서 임신한 토끼에 300 mg/kg/day 및 1000 mg/kg/day 의 아비박탐을 투여한 결과, 용량 관련 평균 태자 체중 저하 및 골형성 지연이 있었으며, 이는 모체 독성과도 연관될 수 있다. 모체 및 태자 최대무독성용량(NOAEL) (100 mg/kg/day)의 혈장 노출 수준은 중간-낮은 정도의 안전성을 나타낸다.

랫드에서 배태자 발생 또는 수태능에 유해한 영향은 관찰되지 않았다. 랫드에서 임신 및 수유기간 전반에 아비박탐을 투여 후, 새끼의 생존, 성장 또는 발달에 미치는 영향은 없었다. 그러나 사람 치료적 노출의 약 2.8 배 이상의 농도에 모체를 노출한 경우, 랫드 새끼의 10% 미만에서 신우 및 요관 확장의 발생율이 증가하였다.

사용상의주의사항(전문가)

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

(1) 작용 기전

아즈트레오남은 페니실린결합 단백질(PBP)에 결합한 후, 박테리아 펩티드글리칸 세포벽합성을 억제하는데, 이것은 박테리아 세포용해 및 세포사로 이어진다. 아즈트레오남은 일반적으로 B등급 효소(메탈로-베타-락탐아제)에 의한 가수분해에 안정적이다.

아비박탐은 가수분해에 안정적인 효소와 함께 공유결합 부가물을 형성함으로써 작용하는 비베타-락탐, 베타-락탐아제 억제제이다. 아비박탐은 Ambler A등급 및 C등급 베타-락탐아제와, 일부 D등급 효소(광범위 베타-락탐아제(ESBL), Klebsiella pneumoniae 카바페넴 분해효소(KPC) 및 OXA-48 카바페넴 분해효소, AmpC 효소를 포함)를 억제한다. 아비박탐은 B등급 효소를 억제하지 않으며, 다수의 D등급 효소를 억제할 수 없다.

(2) 내성

아즈트레오남/아비박탐에 잠재적으로 영향을 줄 수 있는 박테리아 내성기전에는 아비박탐에 의한 억제에 대해 불응성이며 아즈트레오남을 가수 분해할 수 있는 베타-락탐아제 효소, 변이 및 획득 페니실린결합 단백질, 두 유효성분의 외막투과성 감소, 두 유효성분의 능동유출이 포함된다.

(3) 다른 항균제와 병용시 항균 작용

아즈트레오남/아비박탐과 아미카신, 시프로플록사신, 콜리스틴, 답토마이신, 겐타마이신, 리네졸리드, 메트로니다졸, 타이제사이클린, 반코마이신에 대한 in vitro 약물 병용투여 시험에서 어떠한 상승작용이나 길항작용도 입증되지 않았다.

(4) 감수성 시험 판정기준(breakpoint)

CLSI 감수성판정기준(breakpoint)은 아즈트레오남-아비박탐 2 g (아즈트레오남 1.5 g + 아비박탐 0.5 g)을 매6시간마다(q6h) 3시간에 걸쳐 정맥주사(IV) 하는 용법에 근거한다. 감수성 시험용 디스크에는 아즈트레오남 30 μg 및 아비박탐 20 μg이 포함되어있다. 가능하다면, 임상미생물검사실은 병원획득(hospital-) 및 지역사회획득 병원균(community-acquired pathogens)의 감수성 양상을 반영한 누적 in vitro 감수성 자료를 정기적으로 의사들에게 제공해야 한다.

1. 희석 방법(Dilution Techniques):

최소억제농도(MIC) 측정을 위해 정량적 방법이 이용된다. 아즈트레오남-아비박탐의 감수성 시험은 아비박탐 농도를 4 μg/mL로 고정한 상태에서 수행한다. 이 MIC는 해당균주의 항생제에 대한 균주의 감수성을 예측할 수 있게 한다. MIC는 표준화된 시험 방법(액체배지(broth) 및/또는 한천(agar))을 사용하여 측정한다. MIC 값은 아래 표에 따라 해석한다.

2. 확산 방법(Diffusion Techniques):

확산영역 직경(zone diameter)을 측정하는 정량적 방법 또한 균주의 항생제 감수성을 재현성있게 평가할 수 있다. 확산대(diffusion zone)의 크기는 표준화된 시험방법에 따라 측정하여야 한다. 이 방법은 아즈트레오남 30 μg 및 아비박탐20 μg이 함유된 종이 디스크를 사용하여 균주의 아즈트레오남-아비박탐 감수성을 평가한다. 디스크 확산법의 결과는 아래 표에 따라 해석한다.

아즈트레오남-아비박탐 감수성 시험의 CLSI판정기준은 표6과 같다.

[표 6] 아즈트레오남/아비박탐에 대한 CLSI 감수성 판정기준

병원균

최저억제농도(MIC)

(아즈트레오남/아비박탐 mg/L)^a

디스크^b확산 억제대 (Inhibition Zone, 직경 mm)

S

SDD

I

R

S

SDD

I^c

R

Enterobacterales

(Salmonella/Shigella 제외)

≤ 4/4

-

8/4

≥16/4

≥25

-

22-24

≤21

S = 감수성. SDD = 용량 의존적 감수성. I = 중간. R = 내성

a 아비박탐은 4 mg/L의 고정 농도로 존재한다.

b 디스크에는 아즈트레오남 30 µg과 아비박탐 20 µg이 포함되어 있다.

c 억제대 직경이 22-24 mm인 분리균주(isolate)의 경우, 위음성 감수성(false-susceptible) 또는 위양성 내성(false-resistant) 판정을 방지하기 위해 확인용 MIC 확인 시험(confirmatory MIC testing)을 실시해야 한다.

'감수성(susceptible)'은 breakpoint에 의해 정의되는 범주로, 감염 부위를 치료하기 위해 권장용량 투여시 통상적으로 도달하는 항균제 농도에서 MIC가 감수성 breakpoint 이하이거나 억제대 직경이 감수성 breakpoint 이상인 균주가 억제됨을 의미한다.

‘용량 의존적 감수성(susceptible-dose dependent, SDD)’은 breakpoint에 의해 정의되는 범주로, 해당 균주의 감수성이 환자에게 적용되는 투여 용법 및 용량에 따라 달라짐을 의미한다.

'중간(intermediate)'은 breakpoint에 의해 정의되는 범주로, MIC 또는 억제대 직경이 중간범위에 해당하는 균주를 의미하며, 일반적으로 도달 가능한 혈중 및 조직내 농도에 근접하거나, 감수성(susceptible) 균주에 비해 치료 반응률이 더 낮을 수 있는 경우를 포함하는 범주이다.

'내성(resistant)'은 breakpoint에 의해 정의되는 범주로, MIC가 내성 판정기준 이상이거나 억제대 직경이 내성 판정기준 이하인 균주를 의미한다. 이는 통상적인 용법용량으로 투여시 도달가능한 항균제 농도에서 해당균주는 억제되지 않거나 특정 미생물 내성 기전이 존재할 가능성이 높은 범위의 MIC 또는 억제대 직경을 나타낸다. 또한, 이러한 균주에 대한 항균제의 임상적 유효성은 치료연구에서 신뢰성있게 입증되지 않았다.

표준화된 감수성시험법에서는 시험절차의 기술적 측면을 관리하기 위해, 품질관리(Quality Control) 균주를 사용해야 한다. QC균주는 내성기전 및 균주내 유전발현과 관련된 내인성 생물학적 특성을 가진 특정 균주이며, 감수성시험의 QC에 사용되는 이들 균주는 임상적으로 유의미한 균주는 아니다.

CLSI 방법 및 감수성시험 판정기준과 함께 사용하는 아즈트레오남/아비박탐의 QC 허용범위와 균주는 표7과 같다.

[표7] CLSI 감수성시험 판정기준과 함께 사용하는 아즈트레오남/아비박탐의 QC 허용 범위

	최저억제농도 (MIC) (아즈트레오남/아비박탐 mg/L)	디스크^a확산 억제대 (Inhibition Zone, 직경 mm)
품질관리(Quality Control) 균주
Escherichia coli ATCC^® 35218	0.016/4-0.06/4	31-38
Klebsiella pneumoniae ATCC^® 700603	0.06/4-0.5/4	26-32

a 디스크에는 아즈트레오남 30 μg 및 아비박탐 20 μg이 포함되어 있다.

b ATCC^®는 American Type Culture Collection의 등록상표이다.

(5) 약물동태학/약물동력학적 관계

특정 병원균에 대한 아즈트레오남의 항균 활성은 투여간격 전반적으로 아즈트레오남/아비박탐 MIC를 초과한 유리약물농도의 시간비율과 가장 상관관계가 있었다(%fT > 아즈트레오남/아비박탐의 MIC). 아비박탐의 경우, 약동학-약력학(PK-PD) 지수는 투여 간격 전반에서 최저유효농도 이상의 유리약물농도의 시간비율이다(% fT > C_T).

(6) 특정 병원균에 대한 항균 활성

In vitro 시험은 다음 병원균이 내성획득 기전이 없는 상태에서 아즈트레오남/아비박탐에 대한 감수성을 보일 것임을 시사하지만, 이 약의 효능·효과와 관련된 아래의 병원균들에 대한 임상적 유효성은 확립되지 않았다.

호기성 그람음성균

• Citrobacter koseri

• Klebsiella aerogenes

• Proteus vulgaris

• Providencia rettgeri

• Providencia stuartii

• Raoultella ornithinolytica

• Serratia spp.

In vitro 시험에서는 다음 종(species)이 아즈트레오남/아비박탐에 감수성이 없는 것으로 나타난다:

• Acinetobacter spp.

• 호기성 그람양성균

• 혐기성균

2) 약동학적 정보

제3상시험에서 정상 신기능 환자(n=127)에게 1.5 g 아즈트레오남/0.5 g 아비박탐을 매 6시간마다 3시간동안 다회 정맥 내 주입 후 아즈트레오남의 C_max,ss와 AUC_24,ss 기하평균(CV%)은 54.2 mg/L(40.8), 833 mg*h/L(45.8), 아비박탐의 C_max,ss와 AUC_24,ss 기하평균(CV%)은 11.0 mg/L(44.9), 161 mg*h/L(47.5)였다. 아즈트레오남/아비박탐의 단회 및 다회 투여 후 아즈트레오남과 아비박탐의 약동학 매개변수는 아즈트레오남 또는 아비박탐의 단독투여 시 확인된 것과 유사했다.

(1) 분포

아비박탐과 아즈트레오남의 인간 단백결합은 농도와 무관하게 각각 약 8% 및 38%로 낮다. 복잡성 복강내 감염 환자에게 아즈트레오남/아비박탐 1.5 g/0.5 g을 매 6시간마다 3시간동안 주입한 후, 아즈트레오남 및 아비박탐의 항정상태 분포용적은 각각 약 20 L 및 24 L로 유사했다.

아즈트레오남은 태반을 통과하고 모유에서 배설된다.

아즈트레오남의 기관지상피세포주액(ELF, epithelial lining fluid)으로의 투과는 임상적으로 연구되지 않았다. 삽관환자에서 아즈트레오남 2 g을 단회 정맥투여 후 2-8시간 시점에 혈청 농도 대비 기관지 분비물 내 농도의 평균 비율은 21%-60%로 보고되었다.

아비박탐은 혈장 대비 약 30% 농도로 사람 기관지상피세포주액에 침투하며 상피세포주액과 혈장간 농도-시간 프로파일은 유사하다. 아비박탐은 피부감염 부위에서 피하조직으로 침투하며, 조직농도는 혈장의 유리약물 농도와 거의 동일하다.

정상 혈액-뇌장벽에서 아즈트레오남의 통과는 제한적이며, 염증이 없는 뇌척수액에서 아즈트레오남의 수치가 낮다. 그러나, 뇌척수막에 염증이 발생하면 뇌척수액 내 농도는 증가한다.

(2) 생체내변환

아즈트레오남은 광범위하게 대사되지 않는다. 주요 대사체는 비활성이며 가수분해로 인해 베타-락탐 고리가 열림으로써 생성된다. 회수율 데이터에서 투여량의 약 10%가 이 대사체로 배설되는 것으로 나타났다. 사람의 간 표본(미세소체 및 간세포)에서 아비박탐의 대사는 관찰되지 않았다. [¹⁴C]-아비박탐을 투여 후, 미변화 아비박탐이 사람 혈장 및 소변에서의 주요 약물관련 성분이었다.

(3) 배설

아즈트레오남과 아비박탐 모두 최종 반감기(t_½)는 정맥투여 후 약 2-3시간이다.

아즈트레오남은 능동적 요세관분비와 사구체여과에 의해 소변으로 배설된다. 정맥주사 또는 근육주사 투여량의 약 75% - 80%가 소변에서 회수되었다. 소변 방사능 성분은 미변화 아즈트레오남(8시간 이내에 약 65%가 회수됨), 아즈트레오남의 비활성 베타-락탐고리 가수분해산물(약 7%) 및 알려지지 않은 대사체(약 3%)였다. 아즈트레오남의 약 12%가 대변으로 배설된다.

아비박탐은 약 158 mL/min 신장 청소율로 미변화체가 소변으로 배설되어, 사구체 여과와 능동적 요세관분비를 시사한다. 소변으로 배설된 미변화 약물의 비율은 투여량과 무관했으며, 항정상태 아비박탐 용량의 83.8%-100%를 차지했다. 0.25% 미만의 아비박탐이 대변으로 배설된다.

(4) 선형성/비선형성

아즈트레오남과 아비박탐의 약동학은 연구된 투여량 범위(1,500 mg-2,000 mg 아즈트레오남, 375 mg-600 mg 아비박탐)에서 거의 선형성을 나타냈다. 정상 신기능을 가진 건강한 성인에서 최대 11일동안 1,500 mg/500 mg 아즈트레오남/아비박탐을 매 6시간마다 다회 정맥 내 주입 후, 아즈트레오남 또는 아비박탐의 축적은 관찰되지 않았다.

(5) 특수 모집단

신장애

신장애 환자에서 아즈트레오남과 아비박탐의 배설은 감소된다. 아비박탐의 단일성분에 대한 신장애 환자에서의 약동학 평가 결과, 아비박탐의 AUC는 정상 신기능(크레아티닌 청소율 > 80 mL/min으로 정의됨)인 대상자와 비교하여 경증(크레아티닌 청소율 50-79 mL/min으로 정의됨), 중등증(크레아티닌 청소율 30-49 mL/min로 정의됨), 중증 신장애(크레아티닌 청소율 < 30 mL/min, 투석 불필요) 및 말기신질환 대상자에서 각각 2.6배, 3.8배, 7배 및 19.5배로 증가하였다. 추정 크레아티닌 청소율이 50 mL/min 이하인 환자에서 용량 조절이 필요하다(용법·용량 참조).

간장애

간장애 환자에서 아즈트레오남/아비박탐의 약동학은 연구되지 않았다. 아즈트레오남과 아비박탐은 유의한 간 대사를 거치지 않는 것으로 보이므로, 이 두 유효성분의 전신 청소율이 간장애로 유의하게 변경될 것으로 예상되지 않는다. 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

고령자(≥ 65세)

고령자에서 아즈트레오남과 아비박탐의 평균 배설 반감기가 증가하고, 혈장 제거율은 감소하는데, 이는 연령에 따른 아즈트레오남과 아비박탐의 신장제거 감소와 일치한다.

소아 모집단

아즈트레오남/아비박탐의 약동학은 소아환자에서 평가되지 않았다.

성별, 인종 및 체중

아즈트레오남/아비박탐의 약동학은 성별, 인종 또는 체질량 지수(BMI 30 kg/m² 기준)에 의해 유의하게 영향을 받지 않는다.

3) 임상시험 정보

(1) 복잡성 복강내 감염 (cIAI) 또는 원내감염 폐렴(HAP) 및 인공호흡기 관련 폐렴(VAP)을 포함한 원내폐렴(NP)

C3601002는 cIAI 또는 HAP/VAP로 입원한 성인환자를 대상으로 아즈트레오남/아비박탐±메트로니다졸(ATM-AVI ± MTZ)과 메로페넴±콜리스틴 (MER ± COL)의 유효성, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 제3상, 전향적, 무작위배정, 다기관, 공개라벨, 중앙평가자 눈가림, 평행군, 비교시험이었다. 대상자들은 2:1 비율로 ATM-AVI ± MTZ 투여군 또는 MER ± COL 투여군에 무작위배정되었다. 메트로니다졸(MTZ) 요법은 ATM-AVI투여군 중 cIAI가 있는 대상자에게만 투여되었다. 콜리스틴(COL)은 메로페넴(MER) 투여군에서 선택적 보조요법으로 투여되었다. cIAI 환자의 경우 그람 양성균 감염에 대해 선택적 반코마이신, 리네졸리드 또는 답토마이신을 투여받을 수 있었고, HAP/VAP 환자의 경우 그람 양성균 감염에 대해 선택적 반코마이신 또는 리네졸리드를, 녹농균 감염에 대해 선택적 아미노글리코사이드계 약물(예: 아미카신, 겐타마이신 또는 토브라마이신)을 투여받을 수 있었다.

20개국 81개 기관에서 총 422명의 대상자 중 282명은 ATM-AVI ± MTZ에, 140명은 MER ± COL에 무작위배정되었다. 10명의 대상자(ATM-AVI ± MTZ 7명, MER ± COL 3명)는 무작위배정되었으나 투여받지 않았다. 전체적으로 연령 중앙값은 57세였고, 대상자의 대부분은 남성(68%)과 백인(54%)이었지만, 아시아인이 임상시험 모집단의 약42%를 차지했다. 시험에 참여한 cIAI 대상자의 비율은 약74%였다. 원내폐렴(약 26%)으로 시험에 참여한 대상자 중 베이스라인에서 약 46%가 VAP이었고 약 52%가 기계적 환기(mechanical ventilation)을 했다. cIAI 대상자의 약22%와 HAP/VAP 대상자의 약88%는 베이스라인에서 APACHE II 점수가 >10이었다. 이전 치료에 실패한 대상자의 비율은 cIAI 대상자 중 약 11%, HAP/VAP 대상자 중의 약 64%이었다.

일차유효성 평가변수는 임상심사위원회(Clinical Adjudication Committee)가 평가한 치료검사(TOC) 방문 시 임상반응으로, 임상적 치료는 시험약 투여 후 베이스라인 징후 및 증상이 호전되어 해당 감염에 대한 추가 항생제 치료가 필요하지 않으며 실패 기준을 충족하지 않는 것으로 정의되었다(cIAI 대상자 추가 기준: 초기 시술 이후 계획되지 않은 배액이나 외과적 개입이 필요하지 않음).

ITT 분석군에서 치료율은 ATM-AVI ± MTZ투여군 68.4%(95% CI: 62.8, 73.7), MER ± COL투여군 65.7%(95% CI: 57.6, 73.2)이었다. 임상적으로 평가가능한(CE) 분석군에서 치료율은 ATM-AVI ± MTZ투여군 77.0%(95% CI: 71.0, 82.3), MER ± COL투여군 74.3%(95% CI: 65.3, 81.9)이었다. 두 투여군간 치료율 차이는 ITT 및 CE 분석군 모두에서 2.7%이었다.

[표 8] 치료검사(TOC) 방문 시 판정된 임상반응 - ITT 분석군^a

	대상자 수(%), 95% CI		차이^b (95% CI^c)
반응	ATM-AVI ± MTZ (N = 282)	MER ± COL (N = 140)	차이^b (95% CI^c)
치료	193 (68.4) (62.8, 73.7)	92 (65.7) (57.6, 73.2)	2.7 (-6.6, 12.4)
실패	67 (23.8)	40 (28.6)
불확정	22 (7.8)	8 (5.7)
a. ITT(Intent-To-Treat) 분석군은 시험약 투여와 상관없이 무작위배정된 모든 대상자가 포함되었다. b. 차이 = 임상적 치료율 차이(ATM-AVI ± MTZ투여군 - MER ± COL투여군). c. 차이에 대한 신뢰구간(confidence interval, CI)은 비층화 Miettinen-Nurminen (MN) 방법을 사용하여 계산.

[표 9] 치료검사(TOC) 방문 시 판정된 임상반응 - CE 분석군^a

	대상자 수(%), 95% CI		차이^b (95% CI^c)
반응	ATM-AVI ± MTZ (N = 213)	MER ± COL (N = 105)	차이^b (95% CI^c)
치료	164 (77.0) (71.0, 82.3)	78 (74.3) (65.3, 81.9)	2.7 (-7.0, 13.2)
실패	49 (23.0)	27 (25.7)
a. CE(Clinically evaluable) 분석군은 ITT 분석군 중 다음의 대상자가 제외되었다: cIAI 또는 HAP/VAP 진단 기준 미충족, 최소 48시간 시험약을 투여받지 않음(단, 이상사례로 인한 투여 중단은 제외), 시험약 첫 번째 투여와 TOC 시점 사이 베이스라인 병원균에 대해 잠재적 활성을 가지는 항생제를 투여받음, 유효성 평가에 영향을 줄 수 있는 계획서 위반, TOC 시점의 임상반응이 ‘불확정’인 경우 및/또는 부적격 병원균(Acinetobacter spp., Pseudomomas aeruginosa)에 대한 단일 감염 또는 그람-양성균만 감염. b. 차이 = 임상적 치료율 차이 (ATM-AVI ± MTZ투여군 - MER ± COL투여군). c. 차이에 대한 신뢰구간 (CI)은 비층화 Miettinen 및 Nurminen 방법을 사용하여 계산.

cIAI감염 유형을 가진 대상자의 하위군에서, ITT분석군 치료율은 ATM-AVI + MTZ투여군에서 76.4%, MER ± COL투여군에서 74.0%이었다. CE분석군에서 치료율은 ATM-AVI + MTZ투여군 85.1%, MER ± COL투여군 79.5%이었다.

HAP/VAP감염 유형을 가진 대상자의 하위군에서, ITT 분석군 치료율은 ATM-AVI 투여군에서 45.9%, MER ± COL투여군에서 41.7%이었다. CE분석군에서 치료율은 ATM-AVI 투여군 46.7%, MER ± COL투여군 54.5%이었다.

[표 10] 감염 유형별 치료검사(TOC) 방문 시 판정된 임상반응 - ITT 분석군

		대상자 수(%), 95% CI		차이 (95% CI)
감염 유형	반응	ATM-AVI± MTZ (N = 282)	MER ± COL (N = 140)	차이 (95% CI)
복잡성 복강내 감염 (cIAI)	n	208	104
	치료	159 (76.4) (70.3, 81.8)	77 (74.0) (65.0, 81.7)	2.4 (-7.4, 13.0)
	실패	34 (16.3)	23 (22.1)
	불확정	15 (7.2)	4 (3.8)
원내감염 폐렴(HAP)/ 인공호흡기 관련 폐렴(VAP)	n	74	36
	치료	34 (45.9) (34.9, 57.3)	15 (41.7) (26.7, 57.9)	4.3 (-15.5, 23.1)
	실패	33 (44.6)	17 (47.2)
	불확정	7 (9.5)	4 (11.1)

[표 11] 감염 유형별 치료검사(TOC) 방문 시 판정된 임상반응 - CE 분석군

		대상자 수(%), 95% CI		차이 (95% CI)
감염 유형	반응	ATM-AVI± MTZ (N = 213)	MER ± COL (N = 105)	차이 (95% CI)
복잡성 복강내 감염 (cIAI)	n	168	83
	치료	143 (85.1) (79.2, 89.9)	66 (79.5) (69.9, 87.1)	5.6 (-4.0, 16.6)
	실패	25 (14.9)	17 (20.5)
원내감염 폐렴(HAP)/ 인공호흡기 관련 폐렴(VAP)	n	45	22
	치료	21 (46.7) (32.7, 61.1)	12 (54.5) (34.3, 73.7)	-7.9 (-31.9, 17.3)
	실패	24 (53.3)	10 (45.5)

모든 원인으로 인한 28일 사망률은 cIAI 대상자의 경우, ATM-AVI + MTZ투여군에서 4/208(1.9%) 및 MER ± COL투여군에서 3/104(2.9%)이었으며, HAP/VAP 대상자의 경우, ATM-AVI 투여군에서 8/74(10.8%) 및 MER ± COL투여군에서 7/36(19.4%)이었다.

4) 독성시험 정보

(1) 아즈트레오남

안전성약리시험, 반복투여독성 시험, 유전독성시험 또는 생식독성 시험에 근거하였을 때, 사람에 대한 특별한 위험이 없을 것으로 예상된다. 아즈트레오남 정맥투여에 대한 발암성 시험은 수행되지 않았다.

(2) 아비박탐

안전성약리시험, 반복투여독성 시험 또는 유전독성시험에 근거하였을 때, 사람에 대한 특별한 위험이 없을 것으로 예상된다. 아비박탐에 대한 발암성 시험은 수행되지 않았다.

(3) 아즈트레오남 및 아비박탐 병용투여 독성

랫드의 28일 병용투여 독성시험에서 아비박탐은 병용투여 시 아즈트레오남의 안전성 프로파일에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

(4) 생식독성

아즈트레오남에 대한 동물시험에서는 수태능, 임신, 배태자 발생, 분만 또는 출생 후 발달과 관련하여 직간접적 유해한 영향을 나타내지 않는다.

아비박탐에 대한 배태자 발생시험에서 임신한 토끼에 300 mg/kg/day 및 1000 mg/kg/day 의 아비박탐을 투여한 결과, 용량 관련 평균 태자 체중 저하 및 골형성 지연이 있었으며, 이는 모체 독성과도 연관될 수 있다. 모체 및 태자 최대무독성용량(NOAEL) (100 mg/kg/day)의 혈장 노출 수준은 중간-낮은 정도의 안전성을 나타낸다.

랫드에서 배태자 발생 또는 수태능에 유해한 영향은 관찰되지 않았다. 랫드에서 임신 및 수유기간 전반에 아비박탐을 투여 후, 새끼의 생존, 성장 또는 발달에 미치는 영향은 없었다. 그러나 사람 치료적 노출의 약 2.8 배 이상의 농도에 모체를 노출한 경우, 랫드 새끼의 10% 미만에서 신우 및 요관 확장의 발생율이 증가하였다.

감염 종류	아즈트레오남/아비박탐 용량		주입시간	투여간격	치료기간
	부하	유지
복잡성 복강내 감염 (cIAI)^b,c	2 g/0.67 g	1.5 g/0.5 g	3시간	매 6시간마다	5-14일
인공호흡기 관련 폐렴(VAP)을 포함한 원내감염 폐렴(HAP)^c,d	2 g/0.67 g	1.5 g/0.5 g	3시간	매 6시간마다	7-14일
a Cockcroft-Gault 공식을 이용하여 계산. b 메트로니다졸과 병용하여 사용. c 그람-양성균이 감염 과정의 원인이거나 원인으로 의심되는 경우, 그람-양성균에 활성인 항생제와 병용하여 사용. d 녹농균이 감염 과정의 원인이거나 원인으로 의심되는 경우, 녹농균에 활성인 항생제와 병용하여 사용.

추정 크레아티닌 청소율(mL/min)^a	아즈트레오남/아비박탐 용량		주입시간	투여간격
추정 크레아티닌 청소율(mL/min)^a	부하	유지	주입시간	투여간격
30 초과 - 50 이하	2 g/0.67 g	0.75 g/0.25 g	3시간	매 6시간마다
15 초과 - 30 이하	1.35 g/0.45 g	0.675 g/0.225 g	3시간	매 8시간마다
15 mL/min 이하(간헐적 혈액 투석 중인 환자)^b,c	1 g/0.33 g	0.675 g/0.225 g	3시간	매 12시간마다
a Cockcroft-Gault 공식을 이용하여 계산. b 아즈트레오남과 아비박탐은 혈액 투석으로 제거된다. 혈액 투석일에는 혈액투석을 완료한 후 이 약을 투여해야 한다. c 혈액 투석을 시작하지 않는 한, 크레아티닌 청소율 ≤ 15 mL/min인 환자에게 아즈트레오남/아비박탐을 사용해서는 안 된다.

엠블라비오주1.5g/0.5g

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