반라피아필름코팅정0.75mg
Vanrafia Film-coated Tab. 0.75mg제품 기본정보
허가정보 · 복약정보
효능 · 효과
요중 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)이 1.5 g/g 이상인 성인 원발성 IgA 신병증(immunoglobulin A nephropathy, IgAN)
용법 · 용량
이 약은 1일 1회 0.75 mg을 음식과 관계없이 경구 투여한다.
이 약은 통째로 삼켜야 하며, 쪼개거나 부수거나 씹지 않아야 한다.
복용을 놓친 경우, 다음 예정된 시간에 처방된 용량을 복용한다. 누락된 용량을 보충하기 위해 복용량을 두 배로 늘리지 않는다.
사용상의 주의사항
1) 배태자 독성
동물 실험에서 이 약은 중대한 선천성 기형을 유발할 수 있는 것으로 나타났다. 이 약은 임부에게 투여 금기이다.
가임 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 하며, 이 약 투여를 시작하기 전에 반드시 임신 여부를 확인해야 한다. 이 약의 투여 시작 전, 투여 중 그리고 투여 중단 후 2주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 투여 중 환자가 임신한 경우에는 즉시 이 약의 투여를 중단해야 한다.(‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조)
1) 임부(‘1. 경고’ 및 ‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조)
2) 중증 간장애(Child-Pugh C 등급) 환자(‘5. 일반적 주의’ 항 참조)
3) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자
4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
1) 가임 여성(‘1. 경고’ 및 ‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조)
2) 투여 전 아미노전이효소(AST, ALT)가 정상 상한치의 3배를 초과하는 환자(‘5. 일반적 주의’ 항 참조)
1) 안전성 프로파일 요약
이 약의 안전성은 총 요단백 1 g/day 이상인 원발성 IgA 신병증 성인 환자 403명을 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 3상 임상시험(ALIGN)에서 평가하였다. 투여 기간 중앙값은 132주(범위: 0.1~138주)였다. 이 약 투여 시 보고된 가장 흔한 약물이상반응(≥5%)은 말초부종, 빈혈 및 혈압 감소였으며, 모든 약물이상반응의 중증도는 경증 또는 중등증이었다.
ALIGN 연구에서 발생한 약물이상반응을 MedDRA 기관계 분류별로 나열하였다(표 1). 또한, 각 약물이상반응의 발생 빈도는 다음 기준(CIOMS III)에 따라 구분하였다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).
표 1. ALIGN 임상시험에서 발생한 약물이상반응
| 약물이상반응 | 이 약 (N=201) n(%) | 위약 (N=202) n(%) | 빈도 범주 |
| 혈액 및 림프계 장애 | |||
| 빈혈a | 14 (7.0%) | 4 (2.0%) | 흔하게 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 | |||
| 말초 부종b | 27 (13.4%) | 19 (9.4%) | 매우 흔하게 |
| 임상검사 | |||
| 혈압 감소c | 14 (7.0%) | 11 (5.4%) | 흔하게 |
| 아미노전이효소 증가d | 6 (3.0%) | 3 (1.5%) | 흔하게 |
| a빈혈 및 헤모글로빈 감소를 포함한다. b부종, 말초 부종, 체액 저류 및 고혈량증을 포함한다. c저혈압 및 혈압 감소를 포함한다. d알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파르트산 아미노전이효소(AST)가 정상 상한치(ULN)의 3배를 초과하여 상승한 경우이다. | |||
2) 특정 약물이상반응에 대한 설명
(1) 헤모글로빈 감소
ALIGN 연구에서, 제2주에 관찰된 베이스라인 대비 헤모글로빈 평균 변화는 이 약을 투여받은 환자에서 –0.7 g/dL, 위약을 투여받은 환자에서 -0.1 g/dL이었다. 이후 평균 헤모글로빈 수치는 치료 기간 동안 안정적으로 유지되었으며, 치료 중단 4주 후 베이스라인에 가까운 수준으로 회복되었다.
9 g/dL 미만으로의 헤모글로빈 감소는 이 약을 투여받은 환자의 4%와 위약을 투여받은 환자의 1.5%에서 발생하였다. 이러한 감소의 원인 중 일부는 혈액 희석으로 사료된다. ALIGN 연구에서 빈혈 또는 헤모글로빈 감소로 인한 투여 중단은 없었으며, 수혈이 필요했던 환자도 없었다.
(2) 혈압 감소
ALIGN 연구에서, 제2주에 관찰된 수축기 및 이완기 혈압의 베이스라인 대비 평균 변화는 이 약을 투여받은 환자에서 각각 -4.5 mmHg 및 –4.4 mmHg, 위약을 투여받은 환자에서 +0.6 mmHg 및 +0.4 mmHg이었다. 이후 평균 수축기 및 이완기 혈압은 치료 기간 동안 안정적으로 유지되었으며, 치료 중단 4주 후 베이스라인에 가까운 수준으로 회복되었다. 이 약 투여 환자에서 관찰된 저혈압은 중증도가 경증 또는 중등증이었고, 드물게 증상성이었으며, 투여 중단을 필요로 하지 않았다.
1) 간 기능
일부 엔도텔린 수용체 길항제(ERA)와 관련하여 간 아미노전이효소(AST, ALT) 상승이 보고되었으며, 이 약 투여 시 무증상성 및 일과성 아미노전이효소 상승이 관찰되었다(‘4. 이상반응’ 항 참조). 이 약 투여를 시작하기 전과 그 이후 임상적 필요에 따라 간 효소 검사를 고려해야 한다.
아미노전이효소가 상승(정상 상한치의 3배 초과)한 환자의 경우, 이 약 투여를 시작하기 전에 위험성과 유익성을 고려해야 한다. 중증 간장애 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.
환자에서 임상적으로 유의한 ALT 및/또는 AST 상승이 지속되거나, 해당 수치 상승과 함께 빌리루빈 수치가 정상 상한치의 2배를 초과하는 경우, 간 손상의 임상 증상(오심, 구토, 우상복부 통증, 피로, 식욕부진, 황달, 진한 소변, 발열 또는 가려움증 등)을 동반하는 경우에는 이 약 투여를 중단해야 한다. 간독성의 임상 증상이 나타나지 않은 환자의 경우, 간 효소 수치가 정상화되면 이 약을 재투여할 수 있다.
2) 체액 저류
엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 투여 시 체액 저류가 발생할 수 있으며, 이 약의 임상시험에서도 이러한 사례가 관찰되었다(‘4. 이상반응’ 항 참조). 이 약은 심부전이 있는 IgA 신병증 환자에서 평가되지 않았다. 임상적으로 유의한 체액 저류가 발생하는 경우, 원인을 파악하고 이뇨제 투여 시작 또는 용량 증량의 필요성, 그리고 이 약 투여의 일시 중지 필요성을 검토한다.
1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향
(1) OATP1B1/1B3 억제제
OATP1B1/1B3 억제제(예: 사이클로스포린)와의 병용투여는 권장하지 않는다. OATP1B1/1B3 억제제와 병용투여 시 아트라센탄의 노출이 증가하여 이상반응의 위험이 증가할 수 있다.(‘14. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보’ 항 참조)
(2) 강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제
강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제(예: 리팜핀, 에파비렌즈)와의 병용투여는 권장하지 않는다. 아트라센탄은 CYP3A의 기질이다. 강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제와의 병용투여로 아트라센탄의 노출이 감소할 것으로 예상하며, 이로 인해 이 약의 유효성이 감소할 수 있다.(‘14. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보’ 항 참조)
(3) CYP3A 억제제
CYP3A 억제제(예: 케토코나졸)와의 병용투여 시 아트라센탄의 노출이 임상적으로 유의하게 증가할 것으로 예상하지 않는다.(‘14. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보’ 항 참조)
2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
아트라센탄과 미다졸람(CYP3A4 기질) 또는 로사르탄(CYP2C9 및 CYP3A4 기질)을 병용투여 시 임상적으로 유의한 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. 권장 용량 투여 시 아트라센탄의 농도는 장 내강 및 전신에서 P-gp 기질과 임상적으로 관련 있는 상호작용을 일으키기에는 충분하지 않다.
1) 임부
동물 생식독성시험 자료에 따르면, 이 약은 임부에게 투여 시 선천성 기형 및 태아 사망을 포함한 심각한 태아 위해를 초래할 수 있으므로 이 약은 임신 기간 동안 투여해서는 안 되며, 임신한 환자에게는 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알려야 한다.(‘1. 경고’ 및 ‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 항 참조)
배태자 발생독성 시험에서, 기관형성기 동안 곡선하 면적(AUC)에 근거한 사람에서의 최대 권장 투여량(MRHD) 미만으로 수태한 랫드와 토끼에게 이 약을 경구 투여했을 때 최기형성 및/또는 배태자 독성이 관찰되었다.
수태한 랫드에게 기관형성기 동안 0.1, 0.3, 1.0 및 3.0 mg/kg/day의 용량으로 이 약을 경구 투여한 결과, 검출 가능한 수준의 혈장 노출에서 귀, 하악 또는 두개골의 발달 이상이 모든 투여군에서 발생했다. 0.1 mg/kg의 무독성 용량 수준에서 이 약의 혈장 노출량은 확인할 수 없었다. 수태한 토끼에서 기관형성기 동안 0.1, 0.3, 1.0 및 3.0 mg/kg/day의 용량으로 투여한 결과 모든 투여군에서 심혈관계 변형을 포함한 내장 기형이 관찰되었다. 가장 낮은 검출 가능한 혈장 노출은 0.3 mg/kg/day로 MRHD 투여 시 AUC의 약 0.2배였다.
랫드에 대한 출생 전후 발달 시험에서, 수태한 랫드에게 수태 제15일부터 수유 제20일까지의 기간 동안 이 약 1, 10 또는 100 mg/kg/day 용량을 경구 투여했다. MRHD 투여 시 AUC의 약 55배에 해당하는 모체 노출을 유발한 최대 10 mg/kg/day 이하에서는 출생 전후 발달에 대한 유해 영향이 관찰되지 않았다. 이 약의 노출이 더 높았을 때(100 mg/kg/day) 이유 전 기간 동안 새끼 사망률이 증가하였고, 조직학적으로 심근 비대와 상관관계가 있는 심장 무게증가를 유발하였다.
2) 수유부
이 약이 모유로 전달되는지 여부와 모유 수유 중인 영아 또는 모유 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 수유 중인 영아에서 체액 저류와 같은 이상반응이 발생할 수 있으므로, 이 약 투여 시에는 모유 수유를 하지 않는 것이 권장된다.
3) 가임 여성
가임 여성의 경우 이 약 투여를 시작하기 전에 반드시 임신 여부를 확인해야 한다. 월경이 지연되거나 임신이 의심되는 경우 임신검사를 위해 즉시 담당 의사에게 연락해야 한다. 임신검사 결과가 양성인 경우 의사는 환자에게 임신 및 태아에 대한 위험성에 대해 반드시 설명해야 한다.
가임 여성은 임신을 예방하기 위해 이 약 투여 시작 전, 투여 중 그리고 투여 중단 후 2주 동안 효과적인 피임법을 반드시 사용해야 한다.(‘1. 경고’ 및 ‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조)
4) 남성의 수태능
이 약 0.75 mg을 1일 1회 투여한 당뇨병성 신장 질환(Diabetic Kidney Disease, DKD)이 있는 일부 환자에서 정자 수 감소가 관찰되었으며, 약물 중단 후 약 3개월 이내에 정상 수치로 회복되었다. IgA 신병증 환자를 대상으로는 이러한 영향이 연구되지 않았다.(동물 시험 결과에 대해서는 ‘14. 전문가를 위한 정보 4) 비임상시험 정보’ 항 참조)
다른 ERA를 투여한 환자에서도 정자 수 감소가 관찰된 바 있으며, 다른 ERA와 유사하게 이 약은 정자 형성에 유해한 영향을 미칠 수 있다.
18세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
65세 이상 고령자에 대한 용량 조절은 권장하지 않는다. 65세 이상 환자와 더 젊은 환자 간에 이 약의 안전성 및 유효성에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.
경증에서 중증 신장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 말기 신질환(eGFR < 15 mL/min/1.73 m2) 환자에 대해서는 연구가 이루어지지 않았다.
경증 또는 중등증 간장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애(Child-Pugh C 등급) 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 중증 간장애 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.
이 약의 과량투여에 대한 경험은 없다. 건강한 시험대상자에게 이 약을 단회 투여 시 139.5 mg, 반복 투여 시 1일 최대 40 mg까지 투여하였다. 이 약을 과량 투여하는 경우, 두통 또는 혈관확장이 발생할 수 있다. 필요에 따라 표준 지지요법을 제공한다. 이 약은 단백 결합률이 높으므로 투석이 효과적일 가능성은 낮다.
이 약은 어린이의 시야와 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.
사용상의주의사항(전문가)(1) 작용기전
아트라센탄은 엔도텔린 A(ETA) 수용체 길항제(Ki = 0.034 nM)로, 엔도텔린 B형 수용체(Ki = 63.3 nM)에 비해 ETA 수용체에 > 1,800배의 선택성을 나타낸다. 엔도텔린-1(ET-1)에 의한 ETA 활성화는 신장 염증 및 섬유증과 진행성 신기능 저하를 초래하는, 단백뇨, 신세포 손상, 족세포 기능장애, 사구체 간질세포 활성화의 주요 원인으로 알려져 있다. 비임상시험에서, 아트라센탄은 사구체 간질세포 반응, 사구체 손상, 세뇨관간질 손상을 줄이고 단백뇨를 감소시키는 것으로 나타났다.
(2) 약력학적 정보
노출-반응(ER) 분석에 따르면, 이 약 0.75 mg를 1일 1회 투여 후 아트라센탄의 노출 범위에서 제36주에 요중 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)이 임상적으로 유의미하게 감소하였다. ER 분석에서 아트라센탄의 노출 증가와 빈혈 발생 간의 연관성이 확인되었으나, 저혈압 또는 말초 부종 간의 연관성은 관찰되지 않았다.
(3) 심장 전기생리학
건강한 시험대상자를 대상으로 한 무작위배정, 양성 대조 및 위약 대조 시험에서 아트라센탄 0.75 mg은 QTcF 간격을 연장시키지 않았다.
2) 약동학적 정보(1) 흡수
아트라센탄은 경구를 통한 생체이용이 가능하며 빠르게 흡수되고, 0.35~30 mg 용량 범위에서 AUC가 선형적으로 비례한다. 아트라센탄 0.75 mg 단회 경구 투여 후 최고 혈장농도 도달시간(Tmax)은 약 0.5 시간이다. 1일 1회 투여 시 7일 이내에 정상상태에 도달하며, 2~3배의 혈장 내 축적이 나타났다.
음식의 영향
건강한 시험대상자에서 고지방 식사(800~1000 Kcal, > 50% 지방)와 아트라센탄을 함께 투여 시 임상적으로 유의한 약동학적 차이가 관찰되지 않았다.
(2) 분포
아트라센탄은 인간 혈장 단백질에 광범위하게 결합하며(> 99%), 집단 약동학(popPK) 분석 결과 정상상태에서 1,047 L의 겉보기 분포용적(Vd)으로 광범위하게 분포한다.
(3) 대사
아트라센탄은 CYP3A 및 우리딘 5’-이인산-글루쿠로노실전이효소(UGT)에 의해 광범위하게 대사되며, 약 절반은 CYP3A를 통해, 나머지 절반은 UGT에 의한 글루쿠로니드화를 통해 대사된다.
(4) 배설
집단약동학(popPK) 분석에서 추정된 아트라센탄의 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 19.5 L/h이며, 최종 소실 반감기(t1/2)는 정상상태에서 약 38시간이다.
건강한 시험대상자에서, 방사성 표지를 한 아트라센탄 10mg 단회 투여 후 투여량의 약 86%가 대변에서 회수되었다(아트라센탄의 모약물 검출량 5.5%). 신장을 통한 배설은 미미했으며, 4% 미만이 소변에서 회수되었다.(아트라센탄의 모약물 검출량은 미미한 수준이었다.)
(5) 약물 상호작용 시험
OATP1B1/1B3 억제제
사이클로스포린(OATP1B1/1B3 억제제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 Cmax는 4.3배, AUC는 3.8배 증가하였다.
강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제
리팜핀(강력한 CYP3A 유도제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 반감기가 4.3배 감소하였으며, AUC는 2.2배 감소할 것으로 예측되었다. 에파비렌즈(중등도 CYP3A4 유도제)와 병용투여 시 아트라센탄의 AUC는 1.8배 감소할 것으로, 모다피닐(약한 CYP3A4 유도제)과 병용투여 시 아트라센탄의 AUC는 1.1배 감소할 것으로 예측되었다.
CYP3A 억제제
케토코나졸(강력한 CYP3A 억제제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 AUC는 1.9배 증가했으나, Cmax에는 영향이 없었다.
약물 상호작용 가능성에 대한 생체 외(in vitro) 평가
CYP 효소
아트라센탄은 CYP3A의 기질이다. 아트라센탄은 생체 외 시험에서 CYP3A, CYP2B6, CYP2C8 및 CYP2C9를 억제하고 CYP3A 및 CYP2B6를 유도하는 것으로 나타났지만, 간에서는 이러한 CYP450 효소와 임상적으로 유의한 상호작용을 일으킬 것으로 예상하지 않는다. 아트라센탄은 CYP1A2, CYP2C19 또는 CYP2D6을 억제하지 않으며 CYP1A2의 유도제가 아니다.
수송체
아트라센탄은 P-gp 및 OATP1B1/1B3의 기질이지만 BCRP, MRP2/4, NTCP, OCT1 또는 OATP2B1의 기질은 아니다. 아트라센탄은 P-gp, OATP1B1 및 OATP1B3의 억제제이지만 관련 농도에서 MRP, NTCP, OCT, OAT1, MATE1 또는 MATE2K를 억제하지 않는다.
(6) 특수 모집단
이 약은 연령(19~77세), 성별, 인종, 경증에서 중증 신장애(eGFR 15~90 mL/min/1.73 m2) 또는 경증에서 중등증 간장애(Child-Pugh A등급 또는 B등급)에 따라 임상적으로 유의한 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. 중증 간장애(Child-Pugh C등급) 또는 말기 신질환(eGFR < 15 mL/min/1.73 m2) 환자에 대해서는 연구가 이루어지지 않았다.
3) 임상시험 정보이 약의 유효성은 생검으로 확진된 원발성 IgAN 성인 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 제3상 임상시험(ALIGN)에서 평가하였다. 대상 환자는 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2, 총 요단백 ≥ 1 g/day 상태가 확인되고, 최대 내약 용량의 레닌 안지오텐신계 억제제(RASi) 요법을 안정적으로 유지 중인 환자였다.
이 임상시험은 총 2개의 코호트로 구성되었으며, 주요 코호트(RASi 요법만 유지)에는 340명, 베이스라인 시 안정적 용량의 나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제(SGLT2i)도 투여 중이었던 SGLT2i 코호트에는 64명이 포함되어 총 404명이 무작위배정되었다. 주요 코호트에서는 이 약 0.75 mg 또는 위약에 각각 170명, SGLT2i 코호트에서는 각각 32명이 1:1로 무작위배정되었다. 이중눈가림 시험약 투여 기간은 최대 132주였으며, 투여 종료 후 제136주까지 유효성을 평가하였다. RASi(주요 코호트 및 SGLT2i 코호트) 및 SGLT2i 요법(SGLT2i 코호트)의 베이스라인 용량은 전체 임상시험 기간 동안 안정적으로 지속하였다. 다른 사구체병증이 있는 환자 또는 최근에 전신 면역억제제 치료를 받은 환자는 제외하였다.
1차 평가변수인 제36주 24시간 요중 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)의 베이스라인 대비 변화에 대해, 주요 코호트에서 제36주 방문을 완료한 최초 270명(이 약 135명, 위약 135명)을 대상으로 사전계획에 따라 중간 분석을 수행하였다. 주요 이차 평가변수는 주요 코호트 전체 340명을 대상으로 제136주(제132주 투여 종료 4주 후)에 평가한 eGFR의 베이스라인 대비 변화였다.
주요 코호트 전체 340명의 베이스라인 평균 연령은 45세(범위: 19~77세)였으며, 65세 이상 환자는 22명(6.5%)이었다. 환자의 58%가 남성이었고, 55%가 아시아인, 35%가 백인, 1.5%가 흑인 또는 아프리카계 미국인이었다.
주요 코호트의 환자는 베이스라인에서 전반적으로 양 군 간 유사한 특성을 보였으며, 평균 수축기 및 이완기 혈압은 약 124 mmHg 및 79 mmHg 였고, 평균 eGFR은 59 mL/min/1.73 m²였다. 베이스라인 총 요단백의 기하평균은 약 1.9 g/day 였으며, 대부분의 환자가 ACE 억제제 또는 ARB를 포함한 RASi를 투여받고 있었다.
일차 평가변수는 베이스라인 대비 제36주에 측정한 24시간 UPCR의 백분율 감소였다. 시험 결과, 이 약의 투여가 위약 대비 제36주에 통계적으로 유의한 24시간 UPCR 감소(36.1%; 95% CI: 26.4%, 44.6%; 2-sided p<0.0001)를 나타냈다.
표 2. ALIGN 연구의 주요 코호트에서 베이스라인 대비 제36주에 24시간 UPCR의 백분율 감소
|
| 이 약 지지요법에 추가a (N = 135) | 위약 지지요법에 추가a (N = 135) |
| 베이스라인 대비 제36주의 24시간 UPCR % 감소(95% CI)b,d | 38.1% (31.7%, 43.9%) | 3.1% (-7.3%, 12.4%) |
| 위약 대비 이 약: 베이스라인 대비 제36주의 24시간 UPCR % 감소(95% CI)c,d | 36.1% (26.4%, 44.6%) | |
| p-값e | < 0.0001 | |
| a 지지요법: 기본적으로 최대 내약 용량의 RAS 억제제(RASi) 안정 용량 요법. b 베이스라인 대비 UPCR의 최소 제곱 기하평균 변화는 각각의 95% 신뢰구간과 함께 백분율 감소로 보고되었다. c 이 약과 위약 비교 시 베이스라인 대비 UPCR 변화의 최소 제곱 기하평균 비 추정치는 각각의 95% 신뢰구간 및 양측 p값과 함께 백분율 감소로 보고되었다. d 혼합 모델 반복 측정 분석(MMRM)에는 병발 사례(즉, 제한된 약물 사용, 만성 투석, 신장 이식)가 있는 시험대상자를 제외하고 관찰된 모든 UPCR 자료가 포함되었다. 병발 사례가 최초로 발생한 시점을 기준으로 해당 시험대상자의 UPCR 자료를 분석 대상에서 제외했다. 관찰된 유일한 병발 사례는 제한된 약물 사용이었으며, 이는 이 약 및 위약 투여 시험대상자의 각각 3.0% 및 5.2%에서 발생했다. e 0.01 유의수준에서 통계적으로 유의한 양측 p-값. 약어: CI = confidence interval, 신뢰구간; N = 주요 코호트의 각 투여군에 무작위 배정된 시험대상자 수; UPCR = urine protein-to-creatinine ratio, 요중 단백질 대 크레아티닌 비율; RAS = renin-angiotensin system, 레닌-안지오텐신 시스템. | ||
주요 이차 평가변수인 베이스라인 대비 제136주 eGFR의 보정평균 변화량은 이 약 투여군에서 -7.48 mL/min/1.73 m², 위약군에서 -9.87 mL/min/1.73 m²였으며, 군간 차이는 2.39 mL/min/1.73 m²(95% CI: -0.069, 4.839)였다. 또한 제136주까지 연간 환산 eGFR 총 기울기(total slope)의 군간 차이는 1.41 mL/min/1.73 m²/year(95% CI: 0.475, 2.343)로 이 약 투여군에 유리하였다.
UPCR이 1.5 g/g 이상인 환자에서의 결과
주요 코호트 중 UPCR이 1.5 g/g 이상인 환자는 총 156명으로, 이 약 투여군 79명 및 위약군 77명이었다.
이 하위군에서 제36주에 측정한 24시간 UPCR의 베이스라인 대비 변화에 대한 이 약과 위약 간 차이는 -42.6%(95% CI: -52.5%, -30.6%)였다. 베이스라인 대비 제136주 eGFR의 변화량에 대한 군간 차이는 5.79 mL/min/1.73 m²(95% CI: 1.964, 9.621)였으며, 제136주까지 연간 환산 eGFR 총 기울기의 군간 차이는 2.43 mL/min/1.73 m²/year(95% CI: 1.005, 3.853)였다.
4) 비임상시험 정보(1) 발암성
2년 동안 랫드에 아트라센탄을 경구 투여한 결과, 암컷에서 0.8 mg/kg/day 용량(MRHD AUC의 약 12배)까지 발암성은 관찰되지 않았다. 더 높은 용량 2 mg/kg/day(MRHD의 약 24배 AUC에 해당하는 용량)에서 양성 자궁 간질 용종 발생률이 증가했으며, 이는 인간과의 관련성은 낮은 것으로 보인다. 수컷에서 MRHD의 약 100배 AUC에 해당하는 용량에서 발암성 영향은 없었다.
6개월간 수컷 또는 암컷 형질전환 마우스에 아트라센탄을 최대 60 mg/kg/day(MRHD 노출의 1,635배)까지 투여 한 결과 종양 소견은 관찰되지 않았다.
(2) 유전 독성
박테리아 복귀돌연변이(Ames)시험, 체외 염색체 이상 시험 및 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성은 나타나지 않았다.
(3) 생식 독성
수컷 랫드 수태능 시험에서, 수컷 랫드에 아트라센탄 5, 20, 60 mg/kg/day을 투여하고, 시험약을 투여하지 않은 암컷 랫드와 교미시켰다. 5 mg/kg/day(MRHD의 약 53배 AUC에 해당)에서 수컷 수태능에 대한 유해 영향은 관찰되지 않았으며 생식력 감소 및 고환 영향이 20 mg/kg/day(MRHD의 약 422배 AUC에 해당)에서 나타났으나 가역적이었다.
암컷 랫드 수태능 시험에서, 최대 100 mg/kg/day(MRHD의 경구 투여로 약 4,000배 AUC에 해당하는 용량)을 경구 투여한 결과 교미 전, 교미 중 및 수태 초기에 전신 또는 생식 독성이 관찰되지 않았다.
반복 투여에서 수컷 마우스, 개 및 랫드에서 고환의 퇴행성 변화가 관찰되었고, 개(6개월 및 9개월) 및 랫드(6개월) 반복투여 독성시험에서 무독성 용량(NOAEL)은 결정할 수 없었다. 발암성 시험에서 암컷 랫드의 자궁내막 낭성 증식이 관찰되었으며 이러한 소견은 MRHD의 약 12배 AUC에 해당하는 용량부터 발생했다.(‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조).
사용상의주의사항(전문가)(1) 작용기전
아트라센탄은 엔도텔린 A(ETA) 수용체 길항제(Ki = 0.034 nM)로, 엔도텔린 B형 수용체(Ki = 63.3 nM)에 비해 ETA 수용체에 > 1,800배의 선택성을 나타낸다. 엔도텔린-1(ET-1)에 의한 ETA 활성화는 신장 염증 및 섬유증과 진행성 신기능 저하를 초래하는, 단백뇨, 신세포 손상, 족세포 기능장애, 사구체 간질세포 활성화의 주요 원인으로 알려져 있다. 비임상시험에서, 아트라센탄은 사구체 간질세포 반응, 사구체 손상, 세뇨관간질 손상을 줄이고 단백뇨를 감소시키는 것으로 나타났다.
(2) 약력학적 정보
노출-반응(ER) 분석에 따르면, 이 약 0.75 mg를 1일 1회 투여 후 아트라센탄의 노출 범위에서 제36주에 요중 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)이 임상적으로 유의미하게 감소하였다. ER 분석에서 아트라센탄의 노출 증가와 빈혈 발생 간의 연관성이 확인되었으나, 저혈압 또는 말초 부종 간의 연관성은 관찰되지 않았다.
(3) 심장 전기생리학
건강한 시험대상자를 대상으로 한 무작위배정, 양성 대조 및 위약 대조 시험에서 아트라센탄 0.75 mg은 QTcF 간격을 연장시키지 않았다.
2) 약동학적 정보(1) 흡수
아트라센탄은 경구를 통한 생체이용이 가능하며 빠르게 흡수되고, 0.35~30 mg 용량 범위에서 AUC가 선형적으로 비례한다. 아트라센탄 0.75 mg 단회 경구 투여 후 최고 혈장농도 도달시간(Tmax)은 약 0.5 시간이다. 1일 1회 투여 시 7일 이내에 정상상태에 도달하며, 2~3배의 혈장 내 축적이 나타났다.
음식의 영향
건강한 시험대상자에서 고지방 식사(800~1000 Kcal, > 50% 지방)와 아트라센탄을 함께 투여 시 임상적으로 유의한 약동학적 차이가 관찰되지 않았다.
(2) 분포
아트라센탄은 인간 혈장 단백질에 광범위하게 결합하며(> 99%), 집단 약동학(popPK) 분석 결과 정상상태에서 1,047 L의 겉보기 분포용적(Vd)으로 광범위하게 분포한다.
(3) 대사
아트라센탄은 CYP3A 및 우리딘 5’-이인산-글루쿠로노실전이효소(UGT)에 의해 광범위하게 대사되며, 약 절반은 CYP3A를 통해, 나머지 절반은 UGT에 의한 글루쿠로니드화를 통해 대사된다.
(4) 배설
집단약동학(popPK) 분석에서 추정된 아트라센탄의 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 19.5 L/h이며, 최종 소실 반감기(t1/2)는 정상상태에서 약 38시간이다.
건강한 시험대상자에서, 방사성 표지를 한 아트라센탄 10mg 단회 투여 후 투여량의 약 86%가 대변에서 회수되었다(아트라센탄의 모약물 검출량 5.5%). 신장을 통한 배설은 미미했으며, 4% 미만이 소변에서 회수되었다.(아트라센탄의 모약물 검출량은 미미한 수준이었다.)
(5) 약물 상호작용 시험
OATP1B1/1B3 억제제
사이클로스포린(OATP1B1/1B3 억제제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 Cmax는 4.3배, AUC는 3.8배 증가하였다.
강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제
리팜핀(강력한 CYP3A 유도제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 반감기가 4.3배 감소하였으며, AUC는 2.2배 감소할 것으로 예측되었다. 에파비렌즈(중등도 CYP3A4 유도제)와 병용투여 시 아트라센탄의 AUC는 1.8배 감소할 것으로, 모다피닐(약한 CYP3A4 유도제)과 병용투여 시 아트라센탄의 AUC는 1.1배 감소할 것으로 예측되었다.
CYP3A 억제제
케토코나졸(강력한 CYP3A 억제제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 AUC는 1.9배 증가했으나, Cmax에는 영향이 없었다.
약물 상호작용 가능성에 대한 생체 외(in vitro) 평가
CYP 효소
아트라센탄은 CYP3A의 기질이다. 아트라센탄은 생체 외 시험에서 CYP3A, CYP2B6, CYP2C8 및 CYP2C9를 억제하고 CYP3A 및 CYP2B6를 유도하는 것으로 나타났지만, 간에서는 이러한 CYP450 효소와 임상적으로 유의한 상호작용을 일으킬 것으로 예상하지 않는다. 아트라센탄은 CYP1A2, CYP2C19 또는 CYP2D6을 억제하지 않으며 CYP1A2의 유도제가 아니다.
수송체
아트라센탄은 P-gp 및 OATP1B1/1B3의 기질이지만 BCRP, MRP2/4, NTCP, OCT1 또는 OATP2B1의 기질은 아니다. 아트라센탄은 P-gp, OATP1B1 및 OATP1B3의 억제제이지만 관련 농도에서 MRP, NTCP, OCT, OAT1, MATE1 또는 MATE2K를 억제하지 않는다.
(6) 특수 모집단
이 약은 연령(19~77세), 성별, 인종, 경증에서 중증 신장애(eGFR 15~90 mL/min/1.73 m2) 또는 경증에서 중등증 간장애(Child-Pugh A등급 또는 B등급)에 따라 임상적으로 유의한 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. 중증 간장애(Child-Pugh C등급) 또는 말기 신질환(eGFR < 15 mL/min/1.73 m2) 환자에 대해서는 연구가 이루어지지 않았다.
3) 임상시험 정보이 약의 유효성은 생검으로 확진된 원발성 IgAN 성인 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 제3상 임상시험(ALIGN)에서 평가하였다. 대상 환자는 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2, 총 요단백 ≥ 1 g/day 상태가 확인되고, 최대 내약 용량의 레닌 안지오텐신계 억제제(RASi) 요법을 안정적으로 유지 중인 환자였다.
이 임상시험은 총 2개의 코호트로 구성되었으며, 주요 코호트(RASi 요법만 유지)에는 340명, 베이스라인 시 안정적 용량의 나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제(SGLT2i)도 투여 중이었던 SGLT2i 코호트에는 64명이 포함되어 총 404명이 무작위배정되었다. 주요 코호트에서는 이 약 0.75 mg 또는 위약에 각각 170명, SGLT2i 코호트에서는 각각 32명이 1:1로 무작위배정되었다. 이중눈가림 시험약 투여 기간은 최대 132주였으며, 투여 종료 후 제136주까지 유효성을 평가하였다. RASi(주요 코호트 및 SGLT2i 코호트) 및 SGLT2i 요법(SGLT2i 코호트)의 베이스라인 용량은 전체 임상시험 기간 동안 안정적으로 지속하였다. 다른 사구체병증이 있는 환자 또는 최근에 전신 면역억제제 치료를 받은 환자는 제외하였다.
1차 평가변수인 제36주 24시간 요중 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)의 베이스라인 대비 변화에 대해, 주요 코호트에서 제36주 방문을 완료한 최초 270명(이 약 135명, 위약 135명)을 대상으로 사전계획에 따라 중간 분석을 수행하였다. 주요 이차 평가변수는 주요 코호트 전체 340명을 대상으로 제136주(제132주 투여 종료 4주 후)에 평가한 eGFR의 베이스라인 대비 변화였다.
주요 코호트 전체 340명의 베이스라인 평균 연령은 45세(범위: 19~77세)였으며, 65세 이상 환자는 22명(6.5%)이었다. 환자의 58%가 남성이었고, 55%가 아시아인, 35%가 백인, 1.5%가 흑인 또는 아프리카계 미국인이었다.
주요 코호트의 환자는 베이스라인에서 전반적으로 양 군 간 유사한 특성을 보였으며, 평균 수축기 및 이완기 혈압은 약 124 mmHg 및 79 mmHg 였고, 평균 eGFR은 59 mL/min/1.73 m²였다. 베이스라인 총 요단백의 기하평균은 약 1.9 g/day 였으며, 대부분의 환자가 ACE 억제제 또는 ARB를 포함한 RASi를 투여받고 있었다.
일차 평가변수는 베이스라인 대비 제36주에 측정한 24시간 UPCR의 백분율 감소였다. 시험 결과, 이 약의 투여가 위약 대비 제36주에 통계적으로 유의한 24시간 UPCR 감소(36.1%; 95% CI: 26.4%, 44.6%; 2-sided p<0.0001)를 나타냈다.
표 2. ALIGN 연구의 주요 코호트에서 베이스라인 대비 제36주에 24시간 UPCR의 백분율 감소
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| 이 약 지지요법에 추가a (N = 135) | 위약 지지요법에 추가a (N = 135) |
| 베이스라인 대비 제36주의 24시간 UPCR % 감소(95% CI)b,d | 38.1% (31.7%, 43.9%) | 3.1% (-7.3%, 12.4%) |
| 위약 대비 이 약: 베이스라인 대비 제36주의 24시간 UPCR % 감소(95% CI)c,d | 36.1% (26.4%, 44.6%) | |
| p-값e | < 0.0001 | |
| a 지지요법: 기본적으로 최대 내약 용량의 RAS 억제제(RASi) 안정 용량 요법. b 베이스라인 대비 UPCR의 최소 제곱 기하평균 변화는 각각의 95% 신뢰구간과 함께 백분율 감소로 보고되었다. c 이 약과 위약 비교 시 베이스라인 대비 UPCR 변화의 최소 제곱 기하평균 비 추정치는 각각의 95% 신뢰구간 및 양측 p값과 함께 백분율 감소로 보고되었다. d 혼합 모델 반복 측정 분석(MMRM)에는 병발 사례(즉, 제한된 약물 사용, 만성 투석, 신장 이식)가 있는 시험대상자를 제외하고 관찰된 모든 UPCR 자료가 포함되었다. 병발 사례가 최초로 발생한 시점을 기준으로 해당 시험대상자의 UPCR 자료를 분석 대상에서 제외했다. 관찰된 유일한 병발 사례는 제한된 약물 사용이었으며, 이는 이 약 및 위약 투여 시험대상자의 각각 3.0% 및 5.2%에서 발생했다. e 0.01 유의수준에서 통계적으로 유의한 양측 p-값. 약어: CI = confidence interval, 신뢰구간; N = 주요 코호트의 각 투여군에 무작위 배정된 시험대상자 수; UPCR = urine protein-to-creatinine ratio, 요중 단백질 대 크레아티닌 비율; RAS = renin-angiotensin system, 레닌-안지오텐신 시스템. | ||
주요 이차 평가변수인 베이스라인 대비 제136주 eGFR의 보정평균 변화량은 이 약 투여군에서 -7.48 mL/min/1.73 m², 위약군에서 -9.87 mL/min/1.73 m²였으며, 군간 차이는 2.39 mL/min/1.73 m²(95% CI: -0.069, 4.839)였다. 또한 제136주까지 연간 환산 eGFR 총 기울기(total slope)의 군간 차이는 1.41 mL/min/1.73 m²/year(95% CI: 0.475, 2.343)로 이 약 투여군에 유리하였다.
UPCR이 1.5 g/g 이상인 환자에서의 결과
주요 코호트 중 UPCR이 1.5 g/g 이상인 환자는 총 156명으로, 이 약 투여군 79명 및 위약군 77명이었다.
이 하위군에서 제36주에 측정한 24시간 UPCR의 베이스라인 대비 변화에 대한 이 약과 위약 간 차이는 -42.6%(95% CI: -52.5%, -30.6%)였다. 베이스라인 대비 제136주 eGFR의 변화량에 대한 군간 차이는 5.79 mL/min/1.73 m²(95% CI: 1.964, 9.621)였으며, 제136주까지 연간 환산 eGFR 총 기울기의 군간 차이는 2.43 mL/min/1.73 m²/year(95% CI: 1.005, 3.853)였다.
4) 비임상시험 정보(1) 발암성
2년 동안 랫드에 아트라센탄을 경구 투여한 결과, 암컷에서 0.8 mg/kg/day 용량(MRHD AUC의 약 12배)까지 발암성은 관찰되지 않았다. 더 높은 용량 2 mg/kg/day(MRHD의 약 24배 AUC에 해당하는 용량)에서 양성 자궁 간질 용종 발생률이 증가했으며, 이는 인간과의 관련성은 낮은 것으로 보인다. 수컷에서 MRHD의 약 100배 AUC에 해당하는 용량에서 발암성 영향은 없었다.
6개월간 수컷 또는 암컷 형질전환 마우스에 아트라센탄을 최대 60 mg/kg/day(MRHD 노출의 1,635배)까지 투여 한 결과 종양 소견은 관찰되지 않았다.
(2) 유전 독성
박테리아 복귀돌연변이(Ames)시험, 체외 염색체 이상 시험 및 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성은 나타나지 않았다.
(3) 생식 독성
수컷 랫드 수태능 시험에서, 수컷 랫드에 아트라센탄 5, 20, 60 mg/kg/day을 투여하고, 시험약을 투여하지 않은 암컷 랫드와 교미시켰다. 5 mg/kg/day(MRHD의 약 53배 AUC에 해당)에서 수컷 수태능에 대한 유해 영향은 관찰되지 않았으며 생식력 감소 및 고환 영향이 20 mg/kg/day(MRHD의 약 422배 AUC에 해당)에서 나타났으나 가역적이었다.
암컷 랫드 수태능 시험에서, 최대 100 mg/kg/day(MRHD의 경구 투여로 약 4,000배 AUC에 해당하는 용량)을 경구 투여한 결과 교미 전, 교미 중 및 수태 초기에 전신 또는 생식 독성이 관찰되지 않았다.
반복 투여에서 수컷 마우스, 개 및 랫드에서 고환의 퇴행성 변화가 관찰되었고, 개(6개월 및 9개월) 및 랫드(6개월) 반복투여 독성시험에서 무독성 용량(NOAEL)은 결정할 수 없었다. 발암성 시험에서 암컷 랫드의 자궁내막 낭성 증식이 관찰되었으며 이러한 소견은 MRHD의 약 12배 AUC에 해당하는 용량부터 발생했다.(‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조).
사용상의주의사항(전문가)(1) 작용기전
아트라센탄은 엔도텔린 A(ETA) 수용체 길항제(Ki = 0.034 nM)로, 엔도텔린 B형 수용체(Ki = 63.3 nM)에 비해 ETA 수용체에 > 1,800배의 선택성을 나타낸다. 엔도텔린-1(ET-1)에 의한 ETA 활성화는 신장 염증 및 섬유증과 진행성 신기능 저하를 초래하는, 단백뇨, 신세포 손상, 족세포 기능장애, 사구체 간질세포 활성화의 주요 원인으로 알려져 있다. 비임상시험에서, 아트라센탄은 사구체 간질세포 반응, 사구체 손상, 세뇨관간질 손상을 줄이고 단백뇨를 감소시키는 것으로 나타났다.
(2) 약력학적 정보
노출-반응(ER) 분석에 따르면, 이 약 0.75 mg를 1일 1회 투여 후 아트라센탄의 노출 범위에서 제36주에 요중 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)이 임상적으로 유의미하게 감소하였다. ER 분석에서 아트라센탄의 노출 증가와 빈혈 발생 간의 연관성이 확인되었으나, 저혈압 또는 말초 부종 간의 연관성은 관찰되지 않았다.
(3) 심장 전기생리학
건강한 시험대상자를 대상으로 한 무작위배정, 양성 대조 및 위약 대조 시험에서 아트라센탄 0.75 mg은 QTcF 간격을 연장시키지 않았다.
2) 약동학적 정보(1) 흡수
아트라센탄은 경구를 통한 생체이용이 가능하며 빠르게 흡수되고, 0.35~30 mg 용량 범위에서 AUC가 선형적으로 비례한다. 아트라센탄 0.75 mg 단회 경구 투여 후 최고 혈장농도 도달시간(Tmax)은 약 0.5 시간이다. 1일 1회 투여 시 7일 이내에 정상상태에 도달하며, 2~3배의 혈장 내 축적이 나타났다.
음식의 영향
건강한 시험대상자에서 고지방 식사(800~1000 Kcal, > 50% 지방)와 아트라센탄을 함께 투여 시 임상적으로 유의한 약동학적 차이가 관찰되지 않았다.
(2) 분포
아트라센탄은 인간 혈장 단백질에 광범위하게 결합하며(> 99%), 집단 약동학(popPK) 분석 결과 정상상태에서 1,047 L의 겉보기 분포용적(Vd)으로 광범위하게 분포한다.
(3) 대사
아트라센탄은 CYP3A 및 우리딘 5’-이인산-글루쿠로노실전이효소(UGT)에 의해 광범위하게 대사되며, 약 절반은 CYP3A를 통해, 나머지 절반은 UGT에 의한 글루쿠로니드화를 통해 대사된다.
(4) 배설
집단약동학(popPK) 분석에서 추정된 아트라센탄의 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 19.5 L/h이며, 최종 소실 반감기(t1/2)는 정상상태에서 약 38시간이다.
건강한 시험대상자에서, 방사성 표지를 한 아트라센탄 10mg 단회 투여 후 투여량의 약 86%가 대변에서 회수되었다(아트라센탄의 모약물 검출량 5.5%). 신장을 통한 배설은 미미했으며, 4% 미만이 소변에서 회수되었다.(아트라센탄의 모약물 검출량은 미미한 수준이었다.)
(5) 약물 상호작용 시험
OATP1B1/1B3 억제제
사이클로스포린(OATP1B1/1B3 억제제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 Cmax는 4.3배, AUC는 3.8배 증가하였다.
강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제
리팜핀(강력한 CYP3A 유도제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 반감기가 4.3배 감소하였으며, AUC는 2.2배 감소할 것으로 예측되었다. 에파비렌즈(중등도 CYP3A4 유도제)와 병용투여 시 아트라센탄의 AUC는 1.8배 감소할 것으로, 모다피닐(약한 CYP3A4 유도제)과 병용투여 시 아트라센탄의 AUC는 1.1배 감소할 것으로 예측되었다.
CYP3A 억제제
케토코나졸(강력한 CYP3A 억제제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 AUC는 1.9배 증가했으나, Cmax에는 영향이 없었다.
약물 상호작용 가능성에 대한 생체 외(in vitro) 평가
CYP 효소
아트라센탄은 CYP3A의 기질이다. 아트라센탄은 생체 외 시험에서 CYP3A, CYP2B6, CYP2C8 및 CYP2C9를 억제하고 CYP3A 및 CYP2B6를 유도하는 것으로 나타났지만, 간에서는 이러한 CYP450 효소와 임상적으로 유의한 상호작용을 일으킬 것으로 예상하지 않는다. 아트라센탄은 CYP1A2, CYP2C19 또는 CYP2D6을 억제하지 않으며 CYP1A2의 유도제가 아니다.
수송체
아트라센탄은 P-gp 및 OATP1B1/1B3의 기질이지만 BCRP, MRP2/4, NTCP, OCT1 또는 OATP2B1의 기질은 아니다. 아트라센탄은 P-gp, OATP1B1 및 OATP1B3의 억제제이지만 관련 농도에서 MRP, NTCP, OCT, OAT1, MATE1 또는 MATE2K를 억제하지 않는다.
(6) 특수 모집단
이 약은 연령(19~77세), 성별, 인종, 경증에서 중증 신장애(eGFR 15~90 mL/min/1.73 m2) 또는 경증에서 중등증 간장애(Child-Pugh A등급 또는 B등급)에 따라 임상적으로 유의한 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. 중증 간장애(Child-Pugh C등급) 또는 말기 신질환(eGFR < 15 mL/min/1.73 m2) 환자에 대해서는 연구가 이루어지지 않았다.
3) 임상시험 정보이 약의 유효성은 생검으로 확진된 원발성 IgAN 성인 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 제3상 임상시험(ALIGN)에서 평가하였다. 대상 환자는 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2, 총 요단백 ≥ 1 g/day 상태가 확인되고, 최대 내약 용량의 레닌 안지오텐신계 억제제(RASi) 요법을 안정적으로 유지 중인 환자였다.
이 임상시험은 총 2개의 코호트로 구성되었으며, 주요 코호트(RASi 요법만 유지)에는 340명, 베이스라인 시 안정적 용량의 나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제(SGLT2i)도 투여 중이었던 SGLT2i 코호트에는 64명이 포함되어 총 404명이 무작위배정되었다. 주요 코호트에서는 이 약 0.75 mg 또는 위약에 각각 170명, SGLT2i 코호트에서는 각각 32명이 1:1로 무작위배정되었다. 이중눈가림 시험약 투여 기간은 최대 132주였으며, 투여 종료 후 제136주까지 유효성을 평가하였다. RASi(주요 코호트 및 SGLT2i 코호트) 및 SGLT2i 요법(SGLT2i 코호트)의 베이스라인 용량은 전체 임상시험 기간 동안 안정적으로 지속하였다. 다른 사구체병증이 있는 환자 또는 최근에 전신 면역억제제 치료를 받은 환자는 제외하였다.
1차 평가변수인 제36주 24시간 요중 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)의 베이스라인 대비 변화에 대해, 주요 코호트에서 제36주 방문을 완료한 최초 270명(이 약 135명, 위약 135명)을 대상으로 사전계획에 따라 중간 분석을 수행하였다. 주요 이차 평가변수는 주요 코호트 전체 340명을 대상으로 제136주(제132주 투여 종료 4주 후)에 평가한 eGFR의 베이스라인 대비 변화였다.
주요 코호트 전체 340명의 베이스라인 평균 연령은 45세(범위: 19~77세)였으며, 65세 이상 환자는 22명(6.5%)이었다. 환자의 58%가 남성이었고, 55%가 아시아인, 35%가 백인, 1.5%가 흑인 또는 아프리카계 미국인이었다.
주요 코호트의 환자는 베이스라인에서 전반적으로 양 군 간 유사한 특성을 보였으며, 평균 수축기 및 이완기 혈압은 약 124 mmHg 및 79 mmHg 였고, 평균 eGFR은 59 mL/min/1.73 m²였다. 베이스라인 총 요단백의 기하평균은 약 1.9 g/day 였으며, 대부분의 환자가 ACE 억제제 또는 ARB를 포함한 RASi를 투여받고 있었다.
일차 평가변수는 베이스라인 대비 제36주에 측정한 24시간 UPCR의 백분율 감소였다. 시험 결과, 이 약의 투여가 위약 대비 제36주에 통계적으로 유의한 24시간 UPCR 감소(36.1%; 95% CI: 26.4%, 44.6%; 2-sided p<0.0001)를 나타냈다.
표 2. ALIGN 연구의 주요 코호트에서 베이스라인 대비 제36주에 24시간 UPCR의 백분율 감소
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| 이 약 지지요법에 추가a (N = 135) | 위약 지지요법에 추가a (N = 135) |
| 베이스라인 대비 제36주의 24시간 UPCR % 감소(95% CI)b,d | 38.1% (31.7%, 43.9%) | 3.1% (-7.3%, 12.4%) |
| 위약 대비 이 약: 베이스라인 대비 제36주의 24시간 UPCR % 감소(95% CI)c,d | 36.1% (26.4%, 44.6%) | |
| p-값e | < 0.0001 | |
| a 지지요법: 기본적으로 최대 내약 용량의 RAS 억제제(RASi) 안정 용량 요법. b 베이스라인 대비 UPCR의 최소 제곱 기하평균 변화는 각각의 95% 신뢰구간과 함께 백분율 감소로 보고되었다. c 이 약과 위약 비교 시 베이스라인 대비 UPCR 변화의 최소 제곱 기하평균 비 추정치는 각각의 95% 신뢰구간 및 양측 p값과 함께 백분율 감소로 보고되었다. d 혼합 모델 반복 측정 분석(MMRM)에는 병발 사례(즉, 제한된 약물 사용, 만성 투석, 신장 이식)가 있는 시험대상자를 제외하고 관찰된 모든 UPCR 자료가 포함되었다. 병발 사례가 최초로 발생한 시점을 기준으로 해당 시험대상자의 UPCR 자료를 분석 대상에서 제외했다. 관찰된 유일한 병발 사례는 제한된 약물 사용이었으며, 이는 이 약 및 위약 투여 시험대상자의 각각 3.0% 및 5.2%에서 발생했다. e 0.01 유의수준에서 통계적으로 유의한 양측 p-값. 약어: CI = confidence interval, 신뢰구간; N = 주요 코호트의 각 투여군에 무작위 배정된 시험대상자 수; UPCR = urine protein-to-creatinine ratio, 요중 단백질 대 크레아티닌 비율; RAS = renin-angiotensin system, 레닌-안지오텐신 시스템. | ||
주요 이차 평가변수인 베이스라인 대비 제136주 eGFR의 보정평균 변화량은 이 약 투여군에서 -7.48 mL/min/1.73 m², 위약군에서 -9.87 mL/min/1.73 m²였으며, 군간 차이는 2.39 mL/min/1.73 m²(95% CI: -0.069, 4.839)였다. 또한 제136주까지 연간 환산 eGFR 총 기울기(total slope)의 군간 차이는 1.41 mL/min/1.73 m²/year(95% CI: 0.475, 2.343)로 이 약 투여군에 유리하였다.
UPCR이 1.5 g/g 이상인 환자에서의 결과
주요 코호트 중 UPCR이 1.5 g/g 이상인 환자는 총 156명으로, 이 약 투여군 79명 및 위약군 77명이었다.
이 하위군에서 제36주에 측정한 24시간 UPCR의 베이스라인 대비 변화에 대한 이 약과 위약 간 차이는 -42.6%(95% CI: -52.5%, -30.6%)였다. 베이스라인 대비 제136주 eGFR의 변화량에 대한 군간 차이는 5.79 mL/min/1.73 m²(95% CI: 1.964, 9.621)였으며, 제136주까지 연간 환산 eGFR 총 기울기의 군간 차이는 2.43 mL/min/1.73 m²/year(95% CI: 1.005, 3.853)였다.
4) 비임상시험 정보(1) 발암성
2년 동안 랫드에 아트라센탄을 경구 투여한 결과, 암컷에서 0.8 mg/kg/day 용량(MRHD AUC의 약 12배)까지 발암성은 관찰되지 않았다. 더 높은 용량 2 mg/kg/day(MRHD의 약 24배 AUC에 해당하는 용량)에서 양성 자궁 간질 용종 발생률이 증가했으며, 이는 인간과의 관련성은 낮은 것으로 보인다. 수컷에서 MRHD의 약 100배 AUC에 해당하는 용량에서 발암성 영향은 없었다.
6개월간 수컷 또는 암컷 형질전환 마우스에 아트라센탄을 최대 60 mg/kg/day(MRHD 노출의 1,635배)까지 투여 한 결과 종양 소견은 관찰되지 않았다.
(2) 유전 독성
박테리아 복귀돌연변이(Ames)시험, 체외 염색체 이상 시험 및 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성은 나타나지 않았다.
(3) 생식 독성
수컷 랫드 수태능 시험에서, 수컷 랫드에 아트라센탄 5, 20, 60 mg/kg/day을 투여하고, 시험약을 투여하지 않은 암컷 랫드와 교미시켰다. 5 mg/kg/day(MRHD의 약 53배 AUC에 해당)에서 수컷 수태능에 대한 유해 영향은 관찰되지 않았으며 생식력 감소 및 고환 영향이 20 mg/kg/day(MRHD의 약 422배 AUC에 해당)에서 나타났으나 가역적이었다.
암컷 랫드 수태능 시험에서, 최대 100 mg/kg/day(MRHD의 경구 투여로 약 4,000배 AUC에 해당하는 용량)을 경구 투여한 결과 교미 전, 교미 중 및 수태 초기에 전신 또는 생식 독성이 관찰되지 않았다.
반복 투여에서 수컷 마우스, 개 및 랫드에서 고환의 퇴행성 변화가 관찰되었고, 개(6개월 및 9개월) 및 랫드(6개월) 반복투여 독성시험에서 무독성 용량(NOAEL)은 결정할 수 없었다. 발암성 시험에서 암컷 랫드의 자궁내막 낭성 증식이 관찰되었으며 이러한 소견은 MRHD의 약 12배 AUC에 해당하는 용량부터 발생했다.(‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조).
사용상의주의사항(전문가)(1) 작용기전
아트라센탄은 엔도텔린 A(ETA) 수용체 길항제(Ki = 0.034 nM)로, 엔도텔린 B형 수용체(Ki = 63.3 nM)에 비해 ETA 수용체에 > 1,800배의 선택성을 나타낸다. 엔도텔린-1(ET-1)에 의한 ETA 활성화는 신장 염증 및 섬유증과 진행성 신기능 저하를 초래하는, 단백뇨, 신세포 손상, 족세포 기능장애, 사구체 간질세포 활성화의 주요 원인으로 알려져 있다. 비임상시험에서, 아트라센탄은 사구체 간질세포 반응, 사구체 손상, 세뇨관간질 손상을 줄이고 단백뇨를 감소시키는 것으로 나타났다.
(2) 약력학적 정보
노출-반응(ER) 분석에 따르면, 이 약 0.75 mg를 1일 1회 투여 후 아트라센탄의 노출 범위에서 제36주에 요중 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)이 임상적으로 유의미하게 감소하였다. ER 분석에서 아트라센탄의 노출 증가와 빈혈 발생 간의 연관성이 확인되었으나, 저혈압 또는 말초 부종 간의 연관성은 관찰되지 않았다.
(3) 심장 전기생리학
건강한 시험대상자를 대상으로 한 무작위배정, 양성 대조 및 위약 대조 시험에서 아트라센탄 0.75 mg은 QTcF 간격을 연장시키지 않았다.
2) 약동학적 정보(1) 흡수
아트라센탄은 경구를 통한 생체이용이 가능하며 빠르게 흡수되고, 0.35~30 mg 용량 범위에서 AUC가 선형적으로 비례한다. 아트라센탄 0.75 mg 단회 경구 투여 후 최고 혈장농도 도달시간(Tmax)은 약 0.5 시간이다. 1일 1회 투여 시 7일 이내에 정상상태에 도달하며, 2~3배의 혈장 내 축적이 나타났다.
음식의 영향
건강한 시험대상자에서 고지방 식사(800~1000 Kcal, > 50% 지방)와 아트라센탄을 함께 투여 시 임상적으로 유의한 약동학적 차이가 관찰되지 않았다.
(2) 분포
아트라센탄은 인간 혈장 단백질에 광범위하게 결합하며(> 99%), 집단 약동학(popPK) 분석 결과 정상상태에서 1,047 L의 겉보기 분포용적(Vd)으로 광범위하게 분포한다.
(3) 대사
아트라센탄은 CYP3A 및 우리딘 5’-이인산-글루쿠로노실전이효소(UGT)에 의해 광범위하게 대사되며, 약 절반은 CYP3A를 통해, 나머지 절반은 UGT에 의한 글루쿠로니드화를 통해 대사된다.
(4) 배설
집단약동학(popPK) 분석에서 추정된 아트라센탄의 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 19.5 L/h이며, 최종 소실 반감기(t1/2)는 정상상태에서 약 38시간이다.
건강한 시험대상자에서, 방사성 표지를 한 아트라센탄 10mg 단회 투여 후 투여량의 약 86%가 대변에서 회수되었다(아트라센탄의 모약물 검출량 5.5%). 신장을 통한 배설은 미미했으며, 4% 미만이 소변에서 회수되었다.(아트라센탄의 모약물 검출량은 미미한 수준이었다.)
(5) 약물 상호작용 시험
OATP1B1/1B3 억제제
사이클로스포린(OATP1B1/1B3 억제제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 Cmax는 4.3배, AUC는 3.8배 증가하였다.
강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제
리팜핀(강력한 CYP3A 유도제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 반감기가 4.3배 감소하였으며, AUC는 2.2배 감소할 것으로 예측되었다. 에파비렌즈(중등도 CYP3A4 유도제)와 병용투여 시 아트라센탄의 AUC는 1.8배 감소할 것으로, 모다피닐(약한 CYP3A4 유도제)과 병용투여 시 아트라센탄의 AUC는 1.1배 감소할 것으로 예측되었다.
CYP3A 억제제
케토코나졸(강력한 CYP3A 억제제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 AUC는 1.9배 증가했으나, Cmax에는 영향이 없었다.
약물 상호작용 가능성에 대한 생체 외(in vitro) 평가
CYP 효소
아트라센탄은 CYP3A의 기질이다. 아트라센탄은 생체 외 시험에서 CYP3A, CYP2B6, CYP2C8 및 CYP2C9를 억제하고 CYP3A 및 CYP2B6를 유도하는 것으로 나타났지만, 간에서는 이러한 CYP450 효소와 임상적으로 유의한 상호작용을 일으킬 것으로 예상하지 않는다. 아트라센탄은 CYP1A2, CYP2C19 또는 CYP2D6을 억제하지 않으며 CYP1A2의 유도제가 아니다.
수송체
아트라센탄은 P-gp 및 OATP1B1/1B3의 기질이지만 BCRP, MRP2/4, NTCP, OCT1 또는 OATP2B1의 기질은 아니다. 아트라센탄은 P-gp, OATP1B1 및 OATP1B3의 억제제이지만 관련 농도에서 MRP, NTCP, OCT, OAT1, MATE1 또는 MATE2K를 억제하지 않는다.
(6) 특수 모집단
이 약은 연령(19~77세), 성별, 인종, 경증에서 중증 신장애(eGFR 15~90 mL/min/1.73 m2) 또는 경증에서 중등증 간장애(Child-Pugh A등급 또는 B등급)에 따라 임상적으로 유의한 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. 중증 간장애(Child-Pugh C등급) 또는 말기 신질환(eGFR < 15 mL/min/1.73 m2) 환자에 대해서는 연구가 이루어지지 않았다.
3) 임상시험 정보이 약의 유효성은 생검으로 확진된 원발성 IgAN 성인 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 제3상 임상시험(ALIGN)에서 평가하였다. 대상 환자는 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2, 총 요단백 ≥ 1 g/day 상태가 확인되고, 최대 내약 용량의 레닌 안지오텐신계 억제제(RASi) 요법을 안정적으로 유지 중인 환자였다.
이 임상시험은 총 2개의 코호트로 구성되었으며, 주요 코호트(RASi 요법만 유지)에는 340명, 베이스라인 시 안정적 용량의 나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제(SGLT2i)도 투여 중이었던 SGLT2i 코호트에는 64명이 포함되어 총 404명이 무작위배정되었다. 주요 코호트에서는 이 약 0.75 mg 또는 위약에 각각 170명, SGLT2i 코호트에서는 각각 32명이 1:1로 무작위배정되었다. 이중눈가림 시험약 투여 기간은 최대 132주였으며, 투여 종료 후 제136주까지 유효성을 평가하였다. RASi(주요 코호트 및 SGLT2i 코호트) 및 SGLT2i 요법(SGLT2i 코호트)의 베이스라인 용량은 전체 임상시험 기간 동안 안정적으로 지속하였다. 다른 사구체병증이 있는 환자 또는 최근에 전신 면역억제제 치료를 받은 환자는 제외하였다.
1차 평가변수인 제36주 24시간 요중 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)의 베이스라인 대비 변화에 대해, 주요 코호트에서 제36주 방문을 완료한 최초 270명(이 약 135명, 위약 135명)을 대상으로 사전계획에 따라 중간 분석을 수행하였다. 주요 이차 평가변수는 주요 코호트 전체 340명을 대상으로 제136주(제132주 투여 종료 4주 후)에 평가한 eGFR의 베이스라인 대비 변화였다.
주요 코호트 전체 340명의 베이스라인 평균 연령은 45세(범위: 19~77세)였으며, 65세 이상 환자는 22명(6.5%)이었다. 환자의 58%가 남성이었고, 55%가 아시아인, 35%가 백인, 1.5%가 흑인 또는 아프리카계 미국인이었다.
주요 코호트의 환자는 베이스라인에서 전반적으로 양 군 간 유사한 특성을 보였으며, 평균 수축기 및 이완기 혈압은 약 124 mmHg 및 79 mmHg 였고, 평균 eGFR은 59 mL/min/1.73 m²였다. 베이스라인 총 요단백의 기하평균은 약 1.9 g/day 였으며, 대부분의 환자가 ACE 억제제 또는 ARB를 포함한 RASi를 투여받고 있었다.
일차 평가변수는 베이스라인 대비 제36주에 측정한 24시간 UPCR의 백분율 감소였다. 시험 결과, 이 약의 투여가 위약 대비 제36주에 통계적으로 유의한 24시간 UPCR 감소(36.1%; 95% CI: 26.4%, 44.6%; 2-sided p<0.0001)를 나타냈다.
표 2. ALIGN 연구의 주요 코호트에서 베이스라인 대비 제36주에 24시간 UPCR의 백분율 감소
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| 이 약 지지요법에 추가a (N = 135) | 위약 지지요법에 추가a (N = 135) |
| 베이스라인 대비 제36주의 24시간 UPCR % 감소(95% CI)b,d | 38.1% (31.7%, 43.9%) | 3.1% (-7.3%, 12.4%) |
| 위약 대비 이 약: 베이스라인 대비 제36주의 24시간 UPCR % 감소(95% CI)c,d | 36.1% (26.4%, 44.6%) | |
| p-값e | < 0.0001 | |
| a 지지요법: 기본적으로 최대 내약 용량의 RAS 억제제(RASi) 안정 용량 요법. b 베이스라인 대비 UPCR의 최소 제곱 기하평균 변화는 각각의 95% 신뢰구간과 함께 백분율 감소로 보고되었다. c 이 약과 위약 비교 시 베이스라인 대비 UPCR 변화의 최소 제곱 기하평균 비 추정치는 각각의 95% 신뢰구간 및 양측 p값과 함께 백분율 감소로 보고되었다. d 혼합 모델 반복 측정 분석(MMRM)에는 병발 사례(즉, 제한된 약물 사용, 만성 투석, 신장 이식)가 있는 시험대상자를 제외하고 관찰된 모든 UPCR 자료가 포함되었다. 병발 사례가 최초로 발생한 시점을 기준으로 해당 시험대상자의 UPCR 자료를 분석 대상에서 제외했다. 관찰된 유일한 병발 사례는 제한된 약물 사용이었으며, 이는 이 약 및 위약 투여 시험대상자의 각각 3.0% 및 5.2%에서 발생했다. e 0.01 유의수준에서 통계적으로 유의한 양측 p-값. 약어: CI = confidence interval, 신뢰구간; N = 주요 코호트의 각 투여군에 무작위 배정된 시험대상자 수; UPCR = urine protein-to-creatinine ratio, 요중 단백질 대 크레아티닌 비율; RAS = renin-angiotensin system, 레닌-안지오텐신 시스템. | ||
주요 이차 평가변수인 베이스라인 대비 제136주 eGFR의 보정평균 변화량은 이 약 투여군에서 -7.48 mL/min/1.73 m², 위약군에서 -9.87 mL/min/1.73 m²였으며, 군간 차이는 2.39 mL/min/1.73 m²(95% CI: -0.069, 4.839)였다. 또한 제136주까지 연간 환산 eGFR 총 기울기(total slope)의 군간 차이는 1.41 mL/min/1.73 m²/year(95% CI: 0.475, 2.343)로 이 약 투여군에 유리하였다.
UPCR이 1.5 g/g 이상인 환자에서의 결과
주요 코호트 중 UPCR이 1.5 g/g 이상인 환자는 총 156명으로, 이 약 투여군 79명 및 위약군 77명이었다.
이 하위군에서 제36주에 측정한 24시간 UPCR의 베이스라인 대비 변화에 대한 이 약과 위약 간 차이는 -42.6%(95% CI: -52.5%, -30.6%)였다. 베이스라인 대비 제136주 eGFR의 변화량에 대한 군간 차이는 5.79 mL/min/1.73 m²(95% CI: 1.964, 9.621)였으며, 제136주까지 연간 환산 eGFR 총 기울기의 군간 차이는 2.43 mL/min/1.73 m²/year(95% CI: 1.005, 3.853)였다.
4) 비임상시험 정보(1) 발암성
2년 동안 랫드에 아트라센탄을 경구 투여한 결과, 암컷에서 0.8 mg/kg/day 용량(MRHD AUC의 약 12배)까지 발암성은 관찰되지 않았다. 더 높은 용량 2 mg/kg/day(MRHD의 약 24배 AUC에 해당하는 용량)에서 양성 자궁 간질 용종 발생률이 증가했으며, 이는 인간과의 관련성은 낮은 것으로 보인다. 수컷에서 MRHD의 약 100배 AUC에 해당하는 용량에서 발암성 영향은 없었다.
6개월간 수컷 또는 암컷 형질전환 마우스에 아트라센탄을 최대 60 mg/kg/day(MRHD 노출의 1,635배)까지 투여 한 결과 종양 소견은 관찰되지 않았다.
(2) 유전 독성
박테리아 복귀돌연변이(Ames)시험, 체외 염색체 이상 시험 및 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성은 나타나지 않았다.
(3) 생식 독성
수컷 랫드 수태능 시험에서, 수컷 랫드에 아트라센탄 5, 20, 60 mg/kg/day을 투여하고, 시험약을 투여하지 않은 암컷 랫드와 교미시켰다. 5 mg/kg/day(MRHD의 약 53배 AUC에 해당)에서 수컷 수태능에 대한 유해 영향은 관찰되지 않았으며 생식력 감소 및 고환 영향이 20 mg/kg/day(MRHD의 약 422배 AUC에 해당)에서 나타났으나 가역적이었다.
암컷 랫드 수태능 시험에서, 최대 100 mg/kg/day(MRHD의 경구 투여로 약 4,000배 AUC에 해당하는 용량)을 경구 투여한 결과 교미 전, 교미 중 및 수태 초기에 전신 또는 생식 독성이 관찰되지 않았다.
반복 투여에서 수컷 마우스, 개 및 랫드에서 고환의 퇴행성 변화가 관찰되었고, 개(6개월 및 9개월) 및 랫드(6개월) 반복투여 독성시험에서 무독성 용량(NOAEL)은 결정할 수 없었다. 발암성 시험에서 암컷 랫드의 자궁내막 낭성 증식이 관찰되었으며 이러한 소견은 MRHD의 약 12배 AUC에 해당하는 용량부터 발생했다.(‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조).
사용상의주의사항(전문가)(1) 작용기전
아트라센탄은 엔도텔린 A(ETA) 수용체 길항제(Ki = 0.034 nM)로, 엔도텔린 B형 수용체(Ki = 63.3 nM)에 비해 ETA 수용체에 > 1,800배의 선택성을 나타낸다. 엔도텔린-1(ET-1)에 의한 ETA 활성화는 신장 염증 및 섬유증과 진행성 신기능 저하를 초래하는, 단백뇨, 신세포 손상, 족세포 기능장애, 사구체 간질세포 활성화의 주요 원인으로 알려져 있다. 비임상시험에서, 아트라센탄은 사구체 간질세포 반응, 사구체 손상, 세뇨관간질 손상을 줄이고 단백뇨를 감소시키는 것으로 나타났다.
(2) 약력학적 정보
노출-반응(ER) 분석에 따르면, 이 약 0.75 mg를 1일 1회 투여 후 아트라센탄의 노출 범위에서 제36주에 요중 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)이 임상적으로 유의미하게 감소하였다. ER 분석에서 아트라센탄의 노출 증가와 빈혈 발생 간의 연관성이 확인되었으나, 저혈압 또는 말초 부종 간의 연관성은 관찰되지 않았다.
(3) 심장 전기생리학
건강한 시험대상자를 대상으로 한 무작위배정, 양성 대조 및 위약 대조 시험에서 아트라센탄 0.75 mg은 QTcF 간격을 연장시키지 않았다.
2) 약동학적 정보(1) 흡수
아트라센탄은 경구를 통한 생체이용이 가능하며 빠르게 흡수되고, 0.35~30 mg 용량 범위에서 AUC가 선형적으로 비례한다. 아트라센탄 0.75 mg 단회 경구 투여 후 최고 혈장농도 도달시간(Tmax)은 약 0.5 시간이다. 1일 1회 투여 시 7일 이내에 정상상태에 도달하며, 2~3배의 혈장 내 축적이 나타났다.
음식의 영향
건강한 시험대상자에서 고지방 식사(800~1000 Kcal, > 50% 지방)와 아트라센탄을 함께 투여 시 임상적으로 유의한 약동학적 차이가 관찰되지 않았다.
(2) 분포
아트라센탄은 인간 혈장 단백질에 광범위하게 결합하며(> 99%), 집단 약동학(popPK) 분석 결과 정상상태에서 1,047 L의 겉보기 분포용적(Vd)으로 광범위하게 분포한다.
(3) 대사
아트라센탄은 CYP3A 및 우리딘 5’-이인산-글루쿠로노실전이효소(UGT)에 의해 광범위하게 대사되며, 약 절반은 CYP3A를 통해, 나머지 절반은 UGT에 의한 글루쿠로니드화를 통해 대사된다.
(4) 배설
집단약동학(popPK) 분석에서 추정된 아트라센탄의 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 19.5 L/h이며, 최종 소실 반감기(t1/2)는 정상상태에서 약 38시간이다.
건강한 시험대상자에서, 방사성 표지를 한 아트라센탄 10mg 단회 투여 후 투여량의 약 86%가 대변에서 회수되었다(아트라센탄의 모약물 검출량 5.5%). 신장을 통한 배설은 미미했으며, 4% 미만이 소변에서 회수되었다.(아트라센탄의 모약물 검출량은 미미한 수준이었다.)
(5) 약물 상호작용 시험
OATP1B1/1B3 억제제
사이클로스포린(OATP1B1/1B3 억제제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 Cmax는 4.3배, AUC는 3.8배 증가하였다.
강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제
리팜핀(강력한 CYP3A 유도제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 반감기가 4.3배 감소하였으며, AUC는 2.2배 감소할 것으로 예측되었다. 에파비렌즈(중등도 CYP3A4 유도제)와 병용투여 시 아트라센탄의 AUC는 1.8배 감소할 것으로, 모다피닐(약한 CYP3A4 유도제)과 병용투여 시 아트라센탄의 AUC는 1.1배 감소할 것으로 예측되었다.
CYP3A 억제제
케토코나졸(강력한 CYP3A 억제제)과 병용투여 시, 아트라센탄의 AUC는 1.9배 증가했으나, Cmax에는 영향이 없었다.
약물 상호작용 가능성에 대한 생체 외(in vitro) 평가
CYP 효소
아트라센탄은 CYP3A의 기질이다. 아트라센탄은 생체 외 시험에서 CYP3A, CYP2B6, CYP2C8 및 CYP2C9를 억제하고 CYP3A 및 CYP2B6를 유도하는 것으로 나타났지만, 간에서는 이러한 CYP450 효소와 임상적으로 유의한 상호작용을 일으킬 것으로 예상하지 않는다. 아트라센탄은 CYP1A2, CYP2C19 또는 CYP2D6을 억제하지 않으며 CYP1A2의 유도제가 아니다.
수송체
아트라센탄은 P-gp 및 OATP1B1/1B3의 기질이지만 BCRP, MRP2/4, NTCP, OCT1 또는 OATP2B1의 기질은 아니다. 아트라센탄은 P-gp, OATP1B1 및 OATP1B3의 억제제이지만 관련 농도에서 MRP, NTCP, OCT, OAT1, MATE1 또는 MATE2K를 억제하지 않는다.
(6) 특수 모집단
이 약은 연령(19~77세), 성별, 인종, 경증에서 중증 신장애(eGFR 15~90 mL/min/1.73 m2) 또는 경증에서 중등증 간장애(Child-Pugh A등급 또는 B등급)에 따라 임상적으로 유의한 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. 중증 간장애(Child-Pugh C등급) 또는 말기 신질환(eGFR < 15 mL/min/1.73 m2) 환자에 대해서는 연구가 이루어지지 않았다.
3) 임상시험 정보이 약의 유효성은 생검으로 확진된 원발성 IgAN 성인 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 제3상 임상시험(ALIGN)에서 평가하였다. 대상 환자는 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2, 총 요단백 ≥ 1 g/day 상태가 확인되고, 최대 내약 용량의 레닌 안지오텐신계 억제제(RASi) 요법을 안정적으로 유지 중인 환자였다.
이 임상시험은 총 2개의 코호트로 구성되었으며, 주요 코호트(RASi 요법만 유지)에는 340명, 베이스라인 시 안정적 용량의 나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제(SGLT2i)도 투여 중이었던 SGLT2i 코호트에는 64명이 포함되어 총 404명이 무작위배정되었다. 주요 코호트에서는 이 약 0.75 mg 또는 위약에 각각 170명, SGLT2i 코호트에서는 각각 32명이 1:1로 무작위배정되었다. 이중눈가림 시험약 투여 기간은 최대 132주였으며, 투여 종료 후 제136주까지 유효성을 평가하였다. RASi(주요 코호트 및 SGLT2i 코호트) 및 SGLT2i 요법(SGLT2i 코호트)의 베이스라인 용량은 전체 임상시험 기간 동안 안정적으로 지속하였다. 다른 사구체병증이 있는 환자 또는 최근에 전신 면역억제제 치료를 받은 환자는 제외하였다.
1차 평가변수인 제36주 24시간 요중 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)의 베이스라인 대비 변화에 대해, 주요 코호트에서 제36주 방문을 완료한 최초 270명(이 약 135명, 위약 135명)을 대상으로 사전계획에 따라 중간 분석을 수행하였다. 주요 이차 평가변수는 주요 코호트 전체 340명을 대상으로 제136주(제132주 투여 종료 4주 후)에 평가한 eGFR의 베이스라인 대비 변화였다.
주요 코호트 전체 340명의 베이스라인 평균 연령은 45세(범위: 19~77세)였으며, 65세 이상 환자는 22명(6.5%)이었다. 환자의 58%가 남성이었고, 55%가 아시아인, 35%가 백인, 1.5%가 흑인 또는 아프리카계 미국인이었다.
주요 코호트의 환자는 베이스라인에서 전반적으로 양 군 간 유사한 특성을 보였으며, 평균 수축기 및 이완기 혈압은 약 124 mmHg 및 79 mmHg 였고, 평균 eGFR은 59 mL/min/1.73 m²였다. 베이스라인 총 요단백의 기하평균은 약 1.9 g/day 였으며, 대부분의 환자가 ACE 억제제 또는 ARB를 포함한 RASi를 투여받고 있었다.
일차 평가변수는 베이스라인 대비 제36주에 측정한 24시간 UPCR의 백분율 감소였다. 시험 결과, 이 약의 투여가 위약 대비 제36주에 통계적으로 유의한 24시간 UPCR 감소(36.1%; 95% CI: 26.4%, 44.6%; 2-sided p<0.0001)를 나타냈다.
표 2. ALIGN 연구의 주요 코호트에서 베이스라인 대비 제36주에 24시간 UPCR의 백분율 감소
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| 이 약 지지요법에 추가a (N = 135) | 위약 지지요법에 추가a (N = 135) |
| 베이스라인 대비 제36주의 24시간 UPCR % 감소(95% CI)b,d | 38.1% (31.7%, 43.9%) | 3.1% (-7.3%, 12.4%) |
| 위약 대비 이 약: 베이스라인 대비 제36주의 24시간 UPCR % 감소(95% CI)c,d | 36.1% (26.4%, 44.6%) | |
| p-값e | < 0.0001 | |
| a 지지요법: 기본적으로 최대 내약 용량의 RAS 억제제(RASi) 안정 용량 요법. b 베이스라인 대비 UPCR의 최소 제곱 기하평균 변화는 각각의 95% 신뢰구간과 함께 백분율 감소로 보고되었다. c 이 약과 위약 비교 시 베이스라인 대비 UPCR 변화의 최소 제곱 기하평균 비 추정치는 각각의 95% 신뢰구간 및 양측 p값과 함께 백분율 감소로 보고되었다. d 혼합 모델 반복 측정 분석(MMRM)에는 병발 사례(즉, 제한된 약물 사용, 만성 투석, 신장 이식)가 있는 시험대상자를 제외하고 관찰된 모든 UPCR 자료가 포함되었다. 병발 사례가 최초로 발생한 시점을 기준으로 해당 시험대상자의 UPCR 자료를 분석 대상에서 제외했다. 관찰된 유일한 병발 사례는 제한된 약물 사용이었으며, 이는 이 약 및 위약 투여 시험대상자의 각각 3.0% 및 5.2%에서 발생했다. e 0.01 유의수준에서 통계적으로 유의한 양측 p-값. 약어: CI = confidence interval, 신뢰구간; N = 주요 코호트의 각 투여군에 무작위 배정된 시험대상자 수; UPCR = urine protein-to-creatinine ratio, 요중 단백질 대 크레아티닌 비율; RAS = renin-angiotensin system, 레닌-안지오텐신 시스템. | ||
주요 이차 평가변수인 베이스라인 대비 제136주 eGFR의 보정평균 변화량은 이 약 투여군에서 -7.48 mL/min/1.73 m², 위약군에서 -9.87 mL/min/1.73 m²였으며, 군간 차이는 2.39 mL/min/1.73 m²(95% CI: -0.069, 4.839)였다. 또한 제136주까지 연간 환산 eGFR 총 기울기(total slope)의 군간 차이는 1.41 mL/min/1.73 m²/year(95% CI: 0.475, 2.343)로 이 약 투여군에 유리하였다.
UPCR이 1.5 g/g 이상인 환자에서의 결과
주요 코호트 중 UPCR이 1.5 g/g 이상인 환자는 총 156명으로, 이 약 투여군 79명 및 위약군 77명이었다.
이 하위군에서 제36주에 측정한 24시간 UPCR의 베이스라인 대비 변화에 대한 이 약과 위약 간 차이는 -42.6%(95% CI: -52.5%, -30.6%)였다. 베이스라인 대비 제136주 eGFR의 변화량에 대한 군간 차이는 5.79 mL/min/1.73 m²(95% CI: 1.964, 9.621)였으며, 제136주까지 연간 환산 eGFR 총 기울기의 군간 차이는 2.43 mL/min/1.73 m²/year(95% CI: 1.005, 3.853)였다.
4) 비임상시험 정보(1) 발암성
2년 동안 랫드에 아트라센탄을 경구 투여한 결과, 암컷에서 0.8 mg/kg/day 용량(MRHD AUC의 약 12배)까지 발암성은 관찰되지 않았다. 더 높은 용량 2 mg/kg/day(MRHD의 약 24배 AUC에 해당하는 용량)에서 양성 자궁 간질 용종 발생률이 증가했으며, 이는 인간과의 관련성은 낮은 것으로 보인다. 수컷에서 MRHD의 약 100배 AUC에 해당하는 용량에서 발암성 영향은 없었다.
6개월간 수컷 또는 암컷 형질전환 마우스에 아트라센탄을 최대 60 mg/kg/day(MRHD 노출의 1,635배)까지 투여 한 결과 종양 소견은 관찰되지 않았다.
(2) 유전 독성
박테리아 복귀돌연변이(Ames)시험, 체외 염색체 이상 시험 및 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성은 나타나지 않았다.
(3) 생식 독성
수컷 랫드 수태능 시험에서, 수컷 랫드에 아트라센탄 5, 20, 60 mg/kg/day을 투여하고, 시험약을 투여하지 않은 암컷 랫드와 교미시켰다. 5 mg/kg/day(MRHD의 약 53배 AUC에 해당)에서 수컷 수태능에 대한 유해 영향은 관찰되지 않았으며 생식력 감소 및 고환 영향이 20 mg/kg/day(MRHD의 약 422배 AUC에 해당)에서 나타났으나 가역적이었다.
암컷 랫드 수태능 시험에서, 최대 100 mg/kg/day(MRHD의 경구 투여로 약 4,000배 AUC에 해당하는 용량)을 경구 투여한 결과 교미 전, 교미 중 및 수태 초기에 전신 또는 생식 독성이 관찰되지 않았다.
반복 투여에서 수컷 마우스, 개 및 랫드에서 고환의 퇴행성 변화가 관찰되었고, 개(6개월 및 9개월) 및 랫드(6개월) 반복투여 독성시험에서 무독성 용량(NOAEL)은 결정할 수 없었다. 발암성 시험에서 암컷 랫드의 자궁내막 낭성 증식이 관찰되었으며 이러한 소견은 MRHD의 약 12배 AUC에 해당하는 용량부터 발생했다.(‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조).
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