리브델지캡슐

1) 약리작용

(1) 작용기전

셀라델파는 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 델타(PPARδ) 작용제이다. PPARδ는 간과 기타 조직에 발현되는 핵수용체이다. PPARδ 활성화는 콜레스테롤로부터 담즙산을 합성하는 핵심 효소인 CYP7A1의 FGF21(섬유아세포 성장인자 21) 의존성 하향 조절을 통해 간에서 담즙산 합성을 감소시키며, 콜레스테롤의 합성 및 흡수를 저하시킨다. 이러한 작용은 간의 담즙산 노출을 낮추고 순환하는 담즙산 수치를 감소시킨다.

(2) 약력학적 정보

RESPONSE 임상시험 결과, ALP 수치는 이 약 투여 후 1개월에 위약군보다 더 크게 감소하여 12개월까지 유지되었다(‘14. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보’ 항 참조).

또한, 중등도~중증 소양증 환자에서 이 약 투여 후 6개월 및 12개월에 인터루킨-31(IL-31)이 감소하였다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

이 약 10 mg을 단회 경구 투여 시 빠르게 흡수되었으며 셀라델파의 최고 혈중농도(C_max) 도달 시간(t_max)의 중앙값은 약 1.5 시간이었다.

셀라델파의 노출은 단회 투여 시 2~15 mg 범위에서 용량에 비례하여 증가하였으며, 이후 C_max의 증가는 용량 비례 이상으로 나타났다.

이 약은 1일 1회 투여 시, 4일차에 항정상태에 도달하였으며 의미 있는 약물 축적의 증거는 없었다.

집단 약동학(popPK) 분석에서 PBC 환자에게 이 약 10 mg을 1일 1회 투여한 후, 셀라델파의 항정상태 중앙값 C_max(CV%)는 90.5(42.5%) ng/mL이고, AUC는 817(44%) ng·h/mL이었다.

음식의 영향

이 약을 음식과 병용투여할 경우, 공복 상태 대비 셀라델파의 t_max가 2.5 시간 지연되었고, C_max는 약 32% 감소하였다. 전체 노출(AUC)은 유사하므로, 음식이 셀라델파의 약동학에 미치는 영향은 임상적으로 유의하지 않다.

(2) 분포

PBC 환자에서 이 약 10 mg을 1일 1회 투여 시 셀라델파의 항정상태 겉보기 분포용적의 집단 약동학(popPK) 분석 추정값은 약 110.3 L이었다. 셀라델파의 혈장 단백질 결합률은 99% 이상이다.

(3) 대사

셀라델파는 시험관 내(in vitro)에서 CYP2C9에 의해 주로 대사되며, CYP2C8 및 CYP3A4에 의해서는 상대적으로 적은 정도로 대사되었다. M2는 사람 혈장에서 관찰되는 주요 대사체로, 질량 균형 연구에서 총 혈장 방사능의 17.6%를 차지하며, 셀라델파 대비 약 2배의 혈장 노출을 나타낸다. M2는 임상적으로 유의한 약리학적 효과를 나타낼 것으로 예상되지 않는다.

(4) 배설

PBC 환자에서 이 약 10 mg을 1일 1회 투여 시 셀라델파의 겉보기 경구 청소율의 집단 약동학(popPK) 분석 추정값은 12.6 L/h이었다. 건강한 지원자에게 이 약 10 mg을 단회 투여 시 셀라델파의 평균 제거 반감기(t_1/2)는 6시간이었으며, PBC 환자에서 t_1/2 범위는 3.8~6.7 시간이었다.

건강한 지원자에게 ¹⁴C 방사성 표지된 셀라델파 10 mg을 단회 경구 투여 시, 투여량의 73.4%가 소변으로, 19.5%가 대변으로 회수되어, 총 92.9%가 회수되었다. 미변화 셀라델파의 소변 배설은 미량(0.01% 미만)이었다.

(5) 특수집단

연령, 체중, 성별 및 인종

집단 약동학(popPK) 분석에 따르면, 연령(19~79세), 체중(45.8~127.5 kg), 성별, 인종(백인, 흑인, 아시아인, 기타)은 셀라델파의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았으므로 이들 요인에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

신장애 환자

경증(eGFR ≥ 60 ~ < 90 mL/min), 중등증(eGFR ≥ 30 ~ < 60 mL/min), 중증(< 30 mL/min, 투석 미시행) 신장애 환자에게 이 약 10 mg을 단회 투여한 결과, 정상 신기능 대상자 대비 셀라델파의 AUC_0-inf는 각각 48%, 33%, 3% 증가하였다. 셀라델파의 C_max는 신장애 환자와 정상 신기능 대상자 간에 유사하였다. 이러한 AUC_0-inf 차이는 임상적으로 유의하지 않은 것으로 보이며, 경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

혈액투석이 필요한 환자에서 이 약의 약동학은 연구되지 않았다.

이 약을 투여받은 원발성 담즙성 담관염(PBC) 환자에서 혈청 크레아티닌의 용량 의존적 증가가 관찰되었다. 권장용량(1일 10 mg)의 5배 및 20배인 50 mg 및 200 mg을 투여한 경우, 평균 크레아티닌 증가는 각각 14% 및 27%이었다. 이 약 10 mg 투여군에서는 최대 6.6%, 위약 투여군에서는 최대 2.2%의 평균 크레아티닌 증가가 관찰되었다. 이러한 증가는 진행되지 않았으며, 대부분의 환자에서 이 약의 지속 투여 시 기저치로 회복되는 경향을 보였다. 이러한 관찰 결과의 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.

간장애 환자

경증, 중등증 및 중증 간장애(Child-Pugh A, B, C) 환자를 대상으로 한 임상 약리학 연구에서, 정상 간기능 대상자 대비 셀라델파의 AUC는 각각 1.10배, 2.52배, 2.12배 증가하였고, C_max는 각각 1.33배, 5.19배, 5.03배 증가하였다.

추가 연구에서 이 약 10 mg을 단회 경구 투여했을 때, 문맥 고혈압이 있는 PBC 환자의 셀라델파 노출(C_max, AUC)은 문맥 고혈압이 없는 동일 등급의 간장애 환자 대비 경증(Child-Pugh A)에서 1.7~1.8배 높았으며, 중등증(Child-Pugh B)에서 1.6~1.9배, 중증(Child-Pugh C)에서 2.1~2.5배 더 높았다.

문맥 고혈압이 있는 경증(Child-Pugh A) 및 중등증(Child-Pugh B) 간장애 환자에게 이 약 10 mg을 1일 1회, 28일간 투여한 결과, 셀라델파의 축적 비율은 1.2배 미만이었으며 임상적으로 유의한 축적은 관찰되지 않았다.

CYP2C9 유전자형

셀라델파는 시험관 내(in vitro)에서 다형성 효소인 CYP2C9에 의해 주로 대사된다. 이 약 1~15 mg을 단회 투여한 후, CYP2C9 정상 대사자(*1/*1, n=84) 대비 CYP2C9 중간 대사자(*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n=28)에서 셀라델파의 혈장 노출(용량 보정 AUC_0-inf)은 18% 더 높았다. CYP2C9 저대사자에 대해서는 *2/*3 유전자형을 가진 시험대상자가 1명만 확인되었고, *3/*3 유전자형을 가진 시험 대상자는 없었으므로 유전자형 차이에 따른 결론을 도출할 수 없었다.

(6) 약물 상호작용

시험관 내(in vitro) 연구

셀라델파는 CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4 및 BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT3의 기질이며, MATE1, MATE-2K, OAT1, OCT1 또는 OCT2 기질은 아니다.

이 약 10 mg 용량에서, 셀라델파는 CYP 효소(1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2D6, 3A4), UGT, P-gp, MATE, OCT1, OCT2, OAT1 또는 OAT3의 기질인 병용 약물의 약동학에 유의미한 영향을 미칠 것으로 예상하지 않는다.

3) 임상시험 정보

이 약의 유효성은 원발성 담즙성 담관염(PBC) 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 제3상 임상시험(RESPONSE)에서 평가하였다. 알칼리 인산분해효소(ALP)가 정상 상한치(ULN)의 1.67배 이상이고 총 빌리루빈(TB)이 ULN의 2배 이하인 환자가 시험에 포함되었다. 다른 만성 간질환이 있거나, 합병증을 동반한 문맥 고혈압 또는 합병증을 동반한 간경변 등 임상적으로 중요한 간기능 대상부전(예. 말기 간질환 모델[Model for End Stage Liver Disease, MELD] 점수 12 이상, 알려진 식도 정맥류 또는 정맥류 출혈 병력, 간신 증후군[hepatorenal syndrome] 병력)이 있는 환자는 시험에서 제외하였다. 무작위 배정 전에 14일간의 준비 기간(run-in period)을 통해 기저 소양증 정도를 확립하였으며, 이는 환자가 보고한 24시간 숫자 평가 척도(소양증-NRS[Numerical rating scale]) 점수로 측정하였다.

환자들은 이 약 10 mg군(n = 128) 또는 위약군(n = 65)에 2:1 비율로 무작위 배정되었으며 12개월 동안 이 약 또는 위약을 1일 1회 투여받았다. 시험 기간 동안 이 약 또는 위약은 181명(94%)에게 우르소데옥시콜산(UDCA)과 병용 투여하였으며, UDCA에 내약성이 없는 12명(6%)에게는 단독요법으로 투여하였다.

기저 인구통계학적 특성과 질환 특성은 전반적으로 양 군 간 유사한 특성을 보였다. 무작위 배정된 193명의 평균 연령은 56.7세(범위 28~75세)였으며, 65세 이상은 41명(21%), 여성은 183명(95%)이었다. 인종은 백인 170명(88%), 아시아인 11명(6%), 흑인 또는 아프리카계 미국인 4명(2%), 아메리칸 인디언 또는 알래스카 원주민 6명(3%)이었다. 히스패닉/라틴계 환자는 총 56명(29%)이었다.

기저 ALP 농도 평균값은 314.3(범위 161~786) U/L로 ULN의 약 2.7배였다. 기저 TB 농도 평균값은 0.758(범위 0.3~1.9) mg/dL로, 등록된 환자의 87%가 ULN 이하였다. 기저 시점의 간 생화학적 지표는 ULN 대비 ALT는 1.2배, AST는 1.2배, GGT는 1.7배로 상승해 있었다. 기저 소양증 NRS 점수의 평균(표준편차)은 3.0(2.85)이었다. 등록된 환자 중 기저 시점에 중등도~중증 소양증(NRS 점수 ≥ 4)을 나타낸 환자는 이 약 10 mg 투여군 49명(38%, 평균 NRS 점수 6.1), 위약군 23명(35%, 평균 NRS 점수 6.6)이었으며, 이들 전체의 기저 NRS 점수 평균은 6.3이었다.

기저 시점에 간경변(Child-Pugh A)은 이 약 10 mg 투여군 18명(14%), 위약군 9명(14%)에서 관찰되었다.

RESPONSE 시험에서 1차 평가변수는 12개월 시점의 반응률로, 반응은 ALP가 ULN의 1.67배 미만, TB가 ULN 이하, ALP가 기저치 대비 15% 이상 감소하는 것을 모두 충족하는 것으로 정의하였다. 남녀 모두에서 ALP의 ULN은 116 U/L이고, TB의 ULN은 1.1 mg/dL로 정의하였다. 주요 2차 평가변수인 ALP 정상화 비율은 ALP가 ULN 이하에 도달하는 것으로 정의하였다. 또 다른 주요 2차 평가변수인 소양증 개선은 기저 NRS 점수가 4 이상인 환자에서 기저치 대비 6개월 시점의 주간 평균 소양증 NRS 점수의 변화로 평가하였다.

1차 복합 평가변수와 ALP 정상화 결과를 표 2에 제시하였다. 이 약은 12개월 시점에 생화학적 반응 및 ALP 정상화에서 위약 대비 유의한 개선을 나타냈다.

표 2. RESPONSE 시험에서 복합 생화학적 평가변수 기반 반응률 및 ALP 정상화 비율^a

a 임상시험에서 UDCA에 내약성이 없는 환자 12명(6%)에게 단독요법으로 이 약 또는 위약을 투여하였으며, 이 중 이 약 10 mg 투여군은 8명(6%), 위약군은 4명(6%)이었다.

b ALP가 정상 상한(ULN)의 1.67배 미만, ALP가 기저치 대비 15% 이상 감소, 총 빌리루빈≤ULN으로 정의된 반응달성 환자의 비율. 값이 누락된 환자는 반응 미달성으로 간주하였다.

c 이 약 10 mg 투여군 대 위약군에서 p < 0.0001. p 값은 Cochran–Mantel–Haenszel 검정을 사용하여 기저 ALP 수준(< 350 U/L vs ≥350 U/L)과 기저 소양증 NRS (< 4 vs ≥4)로 층화하여 산출하였다.

d 기저 총 빌리루빈 평균값은 0.758 mg/dL로, 등록된 환자의 87%에서 ULN 이하였다.

e 95% 비층화 Miettinen 및 Nurminen 신뢰구간(CI)을 제공한다.

알칼리 인산분해효소(ALP)

그림 1은 이 약 투여군과 위약군에서 기저치 대비 ALP의 평균 변화를 보여준다. 이 약 투여군에서 ALP 감소는 1개월 시점에 관찰되어 12개월까지 유지되었다.

그림 1. RESPONSE 시험에서 치료군 별 12개월간 ALP의 기저치 대비 변화

기저 ALP가 350 U/L(ULN의 약 3배) 미만인 환자에서 12개월 시점에 반응을 달성한 환자 비율은 이 약 10 mg 투여군 76%(71/93), 위약군 23%(11/47)이었다. 기저 ALP가 350 U/L 이상인 환자에서 12개월 시점에 반응 달성 비율은 이 약 10 mg 투여군 23%(8/35), 위약군 11%(2/18)이었다.

소양증

주요 2차 평가변수인 6개월 시점의 소양증 NRS 점수 변화를 기저 평균 소양증 점수가 4 이상인 환자군에서 평가한 결과, 이 약은 위약 대비 소양증을 유의하게 감소시켰다(표 3). 이 약은 투여 1개월 시점부터 환자 보고에 따른 소양증 강도를 감소시켰으며, 이러한 감소는 6개월까지 지속되었다.

표 3. RESPONSE 시험에서 기저 시점에 중등도~중증 소양증을 동반한 PBC 환자의 6개월 시점 소양증 점수 변화^a

a 소양증 NRS를 사용하여 평가하였으며, 이는 환자가 하루 중 가장 심한 소양증의 강도를 0점(“가려움 없음”)에서 10점(“상상할 수 있는 가장 심한 가려움”)까지의 11점 척도로 평가하는 방식이다. 소양증 NRS는 무작위 배정 전 최소 14일간의 준비기간(run-in period)부터 6개월 시점까지 매일 시행하였다. 중등도에서 중증의 소양증은 소양증 NRS 점수가 4점 이상인 경우로 정의하였다

b 기저치는 준비 기간 동안 매일 기록된 점수와 제1일의 점수 평균값이다. 각 환자의 투여 후 월별 소양증 점수는 해당 월의 예정된 주간 내 소양증 NRS 점수의 평균값으로 계산하였다.

c 기저치 대비 변화에 대한 혼합 효과 반복측정모형(MMRM)의 최소제곱평균(LS 평균)을 기반으로 하였으며, 분석에는 기저 소양증 평균점수, 기저 ALP 수치(< 350 U/L 대 ≥ 350 U/L), 치료군, 시간(월 단위), 치료-시간 상호작용을 고려하였다.

d 이 약 10 mg 투여군과 위약군 간 비교에서 p < 0.005로 통계적으로 유의함.

4) 비임상시험 정보

(1) 유전독성

셀라델파는 박테리아를 이용한 복귀돌연변이(Ames)시험, 체외 염색체 이상시험 및 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성을 나타내지 않았다.

(2) 생식 및 발생 독성

셀라델파는 랫드 및 토끼 배·태자 발생 시험에서 태자 기형, 배태자 생존율 또는 성장에 영향을 미치지 않았다.

랫드에서 무독성 용량(NOAEL)에서의 노출은 AUC 기준 사람 권장 용량의 195배였으며, 토끼에서는 3배였다.

랫드의 출생 전·후 발생 시험에서 셀라델파를 0, 5, 20 또는 100 mg/kg/일의 용량으로 경구 투여한 결과, 모든 용량에서 이유 전 기간 동안 새끼 체중이 용량 의존적으로 감소하였으며, 이는 100 mg/kg/일에서는 이유 전 생존율의 경미한 감소와 관련되었다. 발달 이정표의 성장 지연이 관찰되었다(눈 뜨기 및 귓바퀴 펼침은 5 mg/kg/일 이상에서, 털 성장 및 성적 성숙은 100 mg/kg/일에서). 100 mg/kg/일에서의 성장 감소는 이유 후 성숙기까지 지속되었으며, 이는 유해한 것으로 간주되었다. NOAEL인 20 mg/kg/일에서의 노출은 AUC 기준 사람 권장 용량의 21배였다.

임신한 토끼를 대상으로 기관형성기 동안 셀라델파를 40 mg/kg/일로 경구 투여한 결과(AUC 기준 사람 권장 용량의 54배), 태자 체중 감소가 관찰되었으며, 이는 모체 독성(즉, 섭식량 감소, 체중 감소 및 임신 자궁 중량 감소) 및 위 팽창과 관련된 것으로 판단되었다. AUC 기준 사람 권장 용량의 54배의 용량에서 토끼 태자에서 치료 관련 기형 또는 배태자 생존에 대한 영향은 관찰되지 않았다. AUC 기준 권장 용량의 3배에 해당하는 10 mg/kg/일 용량에서는 배태자 발달에 대한 유해한 영향이 관찰되지 않았다.

(3) 발암성

CD-1 마우스에 대한 2년간의 연구에서, 셀라델파를 경구 투여한 결과 수컷에서는 5 mg/kg/일(AUC 기준 사람 권장 용량의 7배), 암컷에서는 10mg/kg/일(AUC 기준 사람 권장 용량의 54배) 용량에서 간세포 선종 또는 암종이 발생하였다. 암컷 마우스에서는 5mg/kg/일(AUC 기준 사람 권장 용량의 20배) 이하 용량에서 종양원성이 관찰되지 않았다.

SD 랫드에 대한 2년간의 연구에서, 셀라델파를 경구 투여한 결과 수컷에서는 30 mg/kg/일(AUC 기준 사람 권장 용량의 87배) 용량에서 간세포암종/선종, 고환의 양성 간질세포 종양, 췌장 포상세포선종 및 비선위의 편평세포암종이 발생하였다. 수컷에서는 10 mg/kg/일(AUC 기준 사람 권장 용량의 16배) 이하 용량에서, 암컷에서는 30 mg/kg/일(AUC 기준 사람 권장 용량의 29배) 이하 용량에서 종양원성이 관찰되지 않았다.

1) 약리작용

(1) 작용기전

셀라델파는 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 델타(PPARδ) 작용제이다. PPARδ는 간과 기타 조직에 발현되는 핵수용체이다. PPARδ 활성화는 콜레스테롤로부터 담즙산을 합성하는 핵심 효소인 CYP7A1의 FGF21(섬유아세포 성장인자 21) 의존성 하향 조절을 통해 간에서 담즙산 합성을 감소시키며, 콜레스테롤의 합성 및 흡수를 저하시킨다. 이러한 작용은 간의 담즙산 노출을 낮추고 순환하는 담즙산 수치를 감소시킨다.

(2) 약력학적 정보

RESPONSE 임상시험 결과, ALP 수치는 이 약 투여 후 1개월에 위약군보다 더 크게 감소하여 12개월까지 유지되었다(‘14. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보’ 항 참조).

또한, 중등도~중증 소양증 환자에서 이 약 투여 후 6개월 및 12개월에 인터루킨-31(IL-31)이 감소하였다.

2) 약동학적 정보

(1) 흡수

이 약 10 mg을 단회 경구 투여 시 빠르게 흡수되었으며 셀라델파의 최고 혈중농도(C_max) 도달 시간(t_max)의 중앙값은 약 1.5 시간이었다.

셀라델파의 노출은 단회 투여 시 2~15 mg 범위에서 용량에 비례하여 증가하였으며, 이후 C_max의 증가는 용량 비례 이상으로 나타났다.

이 약은 1일 1회 투여 시, 4일차에 항정상태에 도달하였으며 의미 있는 약물 축적의 증거는 없었다.

집단 약동학(popPK) 분석에서 PBC 환자에게 이 약 10 mg을 1일 1회 투여한 후, 셀라델파의 항정상태 중앙값 C_max(CV%)는 90.5(42.5%) ng/mL이고, AUC는 817(44%) ng·h/mL이었다.

음식의 영향

이 약을 음식과 병용투여할 경우, 공복 상태 대비 셀라델파의 t_max가 2.5 시간 지연되었고, C_max는 약 32% 감소하였다. 전체 노출(AUC)은 유사하므로, 음식이 셀라델파의 약동학에 미치는 영향은 임상적으로 유의하지 않다.

(2) 분포

PBC 환자에서 이 약 10 mg을 1일 1회 투여 시 셀라델파의 항정상태 겉보기 분포용적의 집단 약동학(popPK) 분석 추정값은 약 110.3 L이었다. 셀라델파의 혈장 단백질 결합률은 99% 이상이다.

(3) 대사

셀라델파는 시험관 내(in vitro)에서 CYP2C9에 의해 주로 대사되며, CYP2C8 및 CYP3A4에 의해서는 상대적으로 적은 정도로 대사되었다. M2는 사람 혈장에서 관찰되는 주요 대사체로, 질량 균형 연구에서 총 혈장 방사능의 17.6%를 차지하며, 셀라델파 대비 약 2배의 혈장 노출을 나타낸다. M2는 임상적으로 유의한 약리학적 효과를 나타낼 것으로 예상되지 않는다.

(4) 배설

PBC 환자에서 이 약 10 mg을 1일 1회 투여 시 셀라델파의 겉보기 경구 청소율의 집단 약동학(popPK) 분석 추정값은 12.6 L/h이었다. 건강한 지원자에게 이 약 10 mg을 단회 투여 시 셀라델파의 평균 제거 반감기(t_1/2)는 6시간이었으며, PBC 환자에서 t_1/2 범위는 3.8~6.7 시간이었다.

건강한 지원자에게 ¹⁴C 방사성 표지된 셀라델파 10 mg을 단회 경구 투여 시, 투여량의 73.4%가 소변으로, 19.5%가 대변으로 회수되어, 총 92.9%가 회수되었다. 미변화 셀라델파의 소변 배설은 미량(0.01% 미만)이었다.

(5) 특수집단

연령, 체중, 성별 및 인종

집단 약동학(popPK) 분석에 따르면, 연령(19~79세), 체중(45.8~127.5 kg), 성별, 인종(백인, 흑인, 아시아인, 기타)은 셀라델파의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았으므로 이들 요인에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

신장애 환자

경증(eGFR ≥ 60 ~ < 90 mL/min), 중등증(eGFR ≥ 30 ~ < 60 mL/min), 중증(< 30 mL/min, 투석 미시행) 신장애 환자에게 이 약 10 mg을 단회 투여한 결과, 정상 신기능 대상자 대비 셀라델파의 AUC_0-inf는 각각 48%, 33%, 3% 증가하였다. 셀라델파의 C_max는 신장애 환자와 정상 신기능 대상자 간에 유사하였다. 이러한 AUC_0-inf 차이는 임상적으로 유의하지 않은 것으로 보이며, 경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

혈액투석이 필요한 환자에서 이 약의 약동학은 연구되지 않았다.

이 약을 투여받은 원발성 담즙성 담관염(PBC) 환자에서 혈청 크레아티닌의 용량 의존적 증가가 관찰되었다. 권장용량(1일 10 mg)의 5배 및 20배인 50 mg 및 200 mg을 투여한 경우, 평균 크레아티닌 증가는 각각 14% 및 27%이었다. 이 약 10 mg 투여군에서는 최대 6.6%, 위약 투여군에서는 최대 2.2%의 평균 크레아티닌 증가가 관찰되었다. 이러한 증가는 진행되지 않았으며, 대부분의 환자에서 이 약의 지속 투여 시 기저치로 회복되는 경향을 보였다. 이러한 관찰 결과의 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.

간장애 환자

경증, 중등증 및 중증 간장애(Child-Pugh A, B, C) 환자를 대상으로 한 임상 약리학 연구에서, 정상 간기능 대상자 대비 셀라델파의 AUC는 각각 1.10배, 2.52배, 2.12배 증가하였고, C_max는 각각 1.33배, 5.19배, 5.03배 증가하였다.

추가 연구에서 이 약 10 mg을 단회 경구 투여했을 때, 문맥 고혈압이 있는 PBC 환자의 셀라델파 노출(C_max, AUC)은 문맥 고혈압이 없는 동일 등급의 간장애 환자 대비 경증(Child-Pugh A)에서 1.7~1.8배 높았으며, 중등증(Child-Pugh B)에서 1.6~1.9배, 중증(Child-Pugh C)에서 2.1~2.5배 더 높았다.

문맥 고혈압이 있는 경증(Child-Pugh A) 및 중등증(Child-Pugh B) 간장애 환자에게 이 약 10 mg을 1일 1회, 28일간 투여한 결과, 셀라델파의 축적 비율은 1.2배 미만이었으며 임상적으로 유의한 축적은 관찰되지 않았다.

CYP2C9 유전자형

셀라델파는 시험관 내(in vitro)에서 다형성 효소인 CYP2C9에 의해 주로 대사된다. 이 약 1~15 mg을 단회 투여한 후, CYP2C9 정상 대사자(*1/*1, n=84) 대비 CYP2C9 중간 대사자(*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n=28)에서 셀라델파의 혈장 노출(용량 보정 AUC_0-inf)은 18% 더 높았다. CYP2C9 저대사자에 대해서는 *2/*3 유전자형을 가진 시험대상자가 1명만 확인되었고, *3/*3 유전자형을 가진 시험 대상자는 없었으므로 유전자형 차이에 따른 결론을 도출할 수 없었다.

(6) 약물 상호작용

시험관 내(in vitro) 연구

셀라델파는 CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4 및 BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT3의 기질이며, MATE1, MATE-2K, OAT1, OCT1 또는 OCT2 기질은 아니다.

이 약 10 mg 용량에서, 셀라델파는 CYP 효소(1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2D6, 3A4), UGT, P-gp, MATE, OCT1, OCT2, OAT1 또는 OAT3의 기질인 병용 약물의 약동학에 유의미한 영향을 미칠 것으로 예상하지 않는다.

3) 임상시험 정보

이 약의 유효성은 원발성 담즙성 담관염(PBC) 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 제3상 임상시험(RESPONSE)에서 평가하였다. 알칼리 인산분해효소(ALP)가 정상 상한치(ULN)의 1.67배 이상이고 총 빌리루빈(TB)이 ULN의 2배 이하인 환자가 시험에 포함되었다. 다른 만성 간질환이 있거나, 합병증을 동반한 문맥 고혈압 또는 합병증을 동반한 간경변 등 임상적으로 중요한 간기능 대상부전(예. 말기 간질환 모델[Model for End Stage Liver Disease, MELD] 점수 12 이상, 알려진 식도 정맥류 또는 정맥류 출혈 병력, 간신 증후군[hepatorenal syndrome] 병력)이 있는 환자는 시험에서 제외하였다. 무작위 배정 전에 14일간의 준비 기간(run-in period)을 통해 기저 소양증 정도를 확립하였으며, 이는 환자가 보고한 24시간 숫자 평가 척도(소양증-NRS[Numerical rating scale]) 점수로 측정하였다.

환자들은 이 약 10 mg군(n = 128) 또는 위약군(n = 65)에 2:1 비율로 무작위 배정되었으며 12개월 동안 이 약 또는 위약을 1일 1회 투여받았다. 시험 기간 동안 이 약 또는 위약은 181명(94%)에게 우르소데옥시콜산(UDCA)과 병용 투여하였으며, UDCA에 내약성이 없는 12명(6%)에게는 단독요법으로 투여하였다.

기저 인구통계학적 특성과 질환 특성은 전반적으로 양 군 간 유사한 특성을 보였다. 무작위 배정된 193명의 평균 연령은 56.7세(범위 28~75세)였으며, 65세 이상은 41명(21%), 여성은 183명(95%)이었다. 인종은 백인 170명(88%), 아시아인 11명(6%), 흑인 또는 아프리카계 미국인 4명(2%), 아메리칸 인디언 또는 알래스카 원주민 6명(3%)이었다. 히스패닉/라틴계 환자는 총 56명(29%)이었다.

기저 ALP 농도 평균값은 314.3(범위 161~786) U/L로 ULN의 약 2.7배였다. 기저 TB 농도 평균값은 0.758(범위 0.3~1.9) mg/dL로, 등록된 환자의 87%가 ULN 이하였다. 기저 시점의 간 생화학적 지표는 ULN 대비 ALT는 1.2배, AST는 1.2배, GGT는 1.7배로 상승해 있었다. 기저 소양증 NRS 점수의 평균(표준편차)은 3.0(2.85)이었다. 등록된 환자 중 기저 시점에 중등도~중증 소양증(NRS 점수 ≥ 4)을 나타낸 환자는 이 약 10 mg 투여군 49명(38%, 평균 NRS 점수 6.1), 위약군 23명(35%, 평균 NRS 점수 6.6)이었으며, 이들 전체의 기저 NRS 점수 평균은 6.3이었다.

기저 시점에 간경변(Child-Pugh A)은 이 약 10 mg 투여군 18명(14%), 위약군 9명(14%)에서 관찰되었다.

RESPONSE 시험에서 1차 평가변수는 12개월 시점의 반응률로, 반응은 ALP가 ULN의 1.67배 미만, TB가 ULN 이하, ALP가 기저치 대비 15% 이상 감소하는 것을 모두 충족하는 것으로 정의하였다. 남녀 모두에서 ALP의 ULN은 116 U/L이고, TB의 ULN은 1.1 mg/dL로 정의하였다. 주요 2차 평가변수인 ALP 정상화 비율은 ALP가 ULN 이하에 도달하는 것으로 정의하였다. 또 다른 주요 2차 평가변수인 소양증 개선은 기저 NRS 점수가 4 이상인 환자에서 기저치 대비 6개월 시점의 주간 평균 소양증 NRS 점수의 변화로 평가하였다.

1차 복합 평가변수와 ALP 정상화 결과를 표 2에 제시하였다. 이 약은 12개월 시점에 생화학적 반응 및 ALP 정상화에서 위약 대비 유의한 개선을 나타냈다.

표 2. RESPONSE 시험에서 복합 생화학적 평가변수 기반 반응률 및 ALP 정상화 비율^a

a 임상시험에서 UDCA에 내약성이 없는 환자 12명(6%)에게 단독요법으로 이 약 또는 위약을 투여하였으며, 이 중 이 약 10 mg 투여군은 8명(6%), 위약군은 4명(6%)이었다.

b ALP가 정상 상한(ULN)의 1.67배 미만, ALP가 기저치 대비 15% 이상 감소, 총 빌리루빈≤ULN으로 정의된 반응달성 환자의 비율. 값이 누락된 환자는 반응 미달성으로 간주하였다.

c 이 약 10 mg 투여군 대 위약군에서 p < 0.0001. p 값은 Cochran–Mantel–Haenszel 검정을 사용하여 기저 ALP 수준(< 350 U/L vs ≥350 U/L)과 기저 소양증 NRS (< 4 vs ≥4)로 층화하여 산출하였다.

d 기저 총 빌리루빈 평균값은 0.758 mg/dL로, 등록된 환자의 87%에서 ULN 이하였다.

e 95% 비층화 Miettinen 및 Nurminen 신뢰구간(CI)을 제공한다.

알칼리 인산분해효소(ALP)

그림 1은 이 약 투여군과 위약군에서 기저치 대비 ALP의 평균 변화를 보여준다. 이 약 투여군에서 ALP 감소는 1개월 시점에 관찰되어 12개월까지 유지되었다.

그림 1. RESPONSE 시험에서 치료군 별 12개월간 ALP의 기저치 대비 변화

기저 ALP가 350 U/L(ULN의 약 3배) 미만인 환자에서 12개월 시점에 반응을 달성한 환자 비율은 이 약 10 mg 투여군 76%(71/93), 위약군 23%(11/47)이었다. 기저 ALP가 350 U/L 이상인 환자에서 12개월 시점에 반응 달성 비율은 이 약 10 mg 투여군 23%(8/35), 위약군 11%(2/18)이었다.

소양증

주요 2차 평가변수인 6개월 시점의 소양증 NRS 점수 변화를 기저 평균 소양증 점수가 4 이상인 환자군에서 평가한 결과, 이 약은 위약 대비 소양증을 유의하게 감소시켰다(표 3). 이 약은 투여 1개월 시점부터 환자 보고에 따른 소양증 강도를 감소시켰으며, 이러한 감소는 6개월까지 지속되었다.

표 3. RESPONSE 시험에서 기저 시점에 중등도~중증 소양증을 동반한 PBC 환자의 6개월 시점 소양증 점수 변화^a

a 소양증 NRS를 사용하여 평가하였으며, 이는 환자가 하루 중 가장 심한 소양증의 강도를 0점(“가려움 없음”)에서 10점(“상상할 수 있는 가장 심한 가려움”)까지의 11점 척도로 평가하는 방식이다. 소양증 NRS는 무작위 배정 전 최소 14일간의 준비기간(run-in period)부터 6개월 시점까지 매일 시행하였다. 중등도에서 중증의 소양증은 소양증 NRS 점수가 4점 이상인 경우로 정의하였다

b 기저치는 준비 기간 동안 매일 기록된 점수와 제1일의 점수 평균값이다. 각 환자의 투여 후 월별 소양증 점수는 해당 월의 예정된 주간 내 소양증 NRS 점수의 평균값으로 계산하였다.

c 기저치 대비 변화에 대한 혼합 효과 반복측정모형(MMRM)의 최소제곱평균(LS 평균)을 기반으로 하였으며, 분석에는 기저 소양증 평균점수, 기저 ALP 수치(< 350 U/L 대 ≥ 350 U/L), 치료군, 시간(월 단위), 치료-시간 상호작용을 고려하였다.

d 이 약 10 mg 투여군과 위약군 간 비교에서 p < 0.005로 통계적으로 유의함.

4) 비임상시험 정보

(1) 유전독성

셀라델파는 박테리아를 이용한 복귀돌연변이(Ames)시험, 체외 염색체 이상시험 및 마우스 체내 소핵시험에서 유전독성을 나타내지 않았다.

(2) 생식 및 발생 독성

셀라델파는 랫드 및 토끼 배·태자 발생 시험에서 태자 기형, 배태자 생존율 또는 성장에 영향을 미치지 않았다.

랫드에서 무독성 용량(NOAEL)에서의 노출은 AUC 기준 사람 권장 용량의 195배였으며, 토끼에서는 3배였다.

랫드의 출생 전·후 발생 시험에서 셀라델파를 0, 5, 20 또는 100 mg/kg/일의 용량으로 경구 투여한 결과, 모든 용량에서 이유 전 기간 동안 새끼 체중이 용량 의존적으로 감소하였으며, 이는 100 mg/kg/일에서는 이유 전 생존율의 경미한 감소와 관련되었다. 발달 이정표의 성장 지연이 관찰되었다(눈 뜨기 및 귓바퀴 펼침은 5 mg/kg/일 이상에서, 털 성장 및 성적 성숙은 100 mg/kg/일에서). 100 mg/kg/일에서의 성장 감소는 이유 후 성숙기까지 지속되었으며, 이는 유해한 것으로 간주되었다. NOAEL인 20 mg/kg/일에서의 노출은 AUC 기준 사람 권장 용량의 21배였다.

임신한 토끼를 대상으로 기관형성기 동안 셀라델파를 40 mg/kg/일로 경구 투여한 결과(AUC 기준 사람 권장 용량의 54배), 태자 체중 감소가 관찰되었으며, 이는 모체 독성(즉, 섭식량 감소, 체중 감소 및 임신 자궁 중량 감소) 및 위 팽창과 관련된 것으로 판단되었다. AUC 기준 사람 권장 용량의 54배의 용량에서 토끼 태자에서 치료 관련 기형 또는 배태자 생존에 대한 영향은 관찰되지 않았다. AUC 기준 권장 용량의 3배에 해당하는 10 mg/kg/일 용량에서는 배태자 발달에 대한 유해한 영향이 관찰되지 않았다.

(3) 발암성

CD-1 마우스에 대한 2년간의 연구에서, 셀라델파를 경구 투여한 결과 수컷에서는 5 mg/kg/일(AUC 기준 사람 권장 용량의 7배), 암컷에서는 10mg/kg/일(AUC 기준 사람 권장 용량의 54배) 용량에서 간세포 선종 또는 암종이 발생하였다. 암컷 마우스에서는 5mg/kg/일(AUC 기준 사람 권장 용량의 20배) 이하 용량에서 종양원성이 관찰되지 않았다.

SD 랫드에 대한 2년간의 연구에서, 셀라델파를 경구 투여한 결과 수컷에서는 30 mg/kg/일(AUC 기준 사람 권장 용량의 87배) 용량에서 간세포암종/선종, 고환의 양성 간질세포 종양, 췌장 포상세포선종 및 비선위의 편평세포암종이 발생하였다. 수컷에서는 10 mg/kg/일(AUC 기준 사람 권장 용량의 16배) 이하 용량에서, 암컷에서는 30 mg/kg/일(AUC 기준 사람 권장 용량의 29배) 이하 용량에서 종양원성이 관찰되지 않았다.