자스케이드정9mg

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게 투여해서는 안 된다.

2. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

아래에 기술된 안전성 정보는 무작위배정, 위약 대조, 이중 눈가림 임상시험(FIBRONEER-IPF)을 근거로 한다. 1,177명의 성인 특발성폐섬유증 환자가 1:1:1 비율로 무작위 배정되어 특발성폐섬유증 치료(닌테다닙 또는 피르페니돈) 여부와 무관하게 최소 52주 동안 이 약 9 mg 1일 2회, 이 약 18 mg 1일 2회 또는 이에 상응하는 위약을 투여받았다. 노출 기간 중앙값은 14개월이다.

임상시험에서 가장 빈번하게 발생한 이 약의 이상반응은 설사였다.

2) 이상반응

이상반응은 다음과 같다. 발현 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않음(입수된 자료에서 추정할 수 없음)으로 정의된다.

표 1. 이상반응^a 및 발현 빈도(FIBRONEER-IPF 임상시험)

기관계 분류	이상반응	발현 빈도
각종 위장관 장애	설사	매우 흔하게
	구역	흔하게
대사 및 영양 장애	식욕 감소	흔하게
임상 검사	체중 감소	매우 흔하게
근골격 및 결합 조직 장애	등허리 통증	흔하게

^a 이 약 18 mg 또는 피르페니돈 치료를 받지 않은 9 mg 1일 2회 투여 환자 포함

① 설사

FIBRONEER-IPF 임상시험에서 이 약 투여 환자에서 발생한 설사의 빈도는 특발성폐섬유증 기존 치료 여부와 종류에 따라 달랐다. 닌테다닙 치료를 받으며 이 약 18 mg, 9 mg을 1일 2회 투여한 경우 설사는 각각 62%, 50%에서 발생하였으며, 위약군에서는 28%에서 발생하였다. 피르페니돈 치료를 받던 환자에게 이 약 18 mg을 1일 2회 병용투여한 경우 설사는 24%였고, 위약군에서는 8% 빈도로 발생하였다. 특발성폐섬유증 치료를 하지 않는 환자에서 이 약 18 mg, 9 mg을 1일 2회 투여한 경우 설사는 각각 26%, 17%였고, 위약군은 8% 빈도로 나타났다.

이 약을 투여한 대부분의 환자에서 설사는 경증에서 중등도였으며, 일반적으로 투여 시작 후 첫 3개월 이내에 발생했다. FIBRONEER-IPF 임상시험에서 설사는 투여 중단과 관련된 가장 흔한 약물 이상반응이었다. 설사로 인한 이 약 투여 중단은 닌테다닙 치료와 함께 이 약 9 mg(2%) 또는 위약(1%)을 투여한 환자에 비해 닌테다닙 치료와 이 약 18 mg을 병용한 환자에서 가장 빈번하게 발생했다(13%).

② 체중 감소

FIBRONEER-IPF 임상시험에서, 베이스라인에서 치료 마지막 시점까지 체중의 절대 평균 변화는 이 약 18 mg, 9 mg을 1일 2회 투여한 환자의 경우 각각 -3.0 kg, -2.7 kg이었으며, 위약을 투여한 환자의 경우 –2.1 kg이었다. 보고된 체중 감소의 빈도는 특발성폐섬유증 기존 치료 여부와 종류에 따라 달랐다. 닌테다닙 병용투여 환자 중 이 약 18 mg을 1일 2회 투여한 환자는 16%, 이 약 9 mg을 1일 2회 투여한 환자는 14%였고, 위약 투여 환자는 12%였다.

피르페니돈 병용투여 환자에서 체중 감소는 이 약 18 mg 1일 2회 투여한 환자와 위약을 투여한 환자에서 각각 6%, 5% 발생했다. 특발성폐섬유증 기존 치료를 받지 않는 환자에서 체중 감소는 이 약 18 mg, 9 mg을 1일 2회 투여한 환자에서 각각 8%, 2% 였으며, 위약을 투여한 환자는 6%에서 보고되었다.

3. 일반적 주의

1) 이 약은 필름코팅정 당 5 mg 미만의 나트륨을 함유하고 있다.

2) 운전 또는 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행하지 않았다.

4. 상호작용

1) 강력한 시토크롬P450 3A(CYP3A) 억제제

건강한 지원자에게 이 약 6 mg(단회투여)을 이트라코나졸(강력한 CYP3A 및 P-gp 이중 억제제)과 병용했을 때, 이 약의 노출은 AUC의 경우 2.2배, C_max의 경우 1.3배 증가했다. 강력한 CYP3A 억제제(예: 클래리트로마이신, 이트라코나졸, 리토나비르)와 병용하는 경우 이 약은 1회 9 mg 1일 2회로 감량해야 한다(용법용량 참고).

2) 강력한 또는 중등도의 시토크롬P450 3A(CYP3A) 유도제

건강한 지원자에게 이 약 18 mg(단회투여)을 카르바마제핀(강력한 CYP3A 유도제)과 병용했을 때, 이 약의 노출은 AUC의 경우 51%, C_max의 경우 31% 감소했다.

건강한 지원자에게 이 약 18 mg(단회투여)를 보센탄(중등도의 CYP3A 유도제)과 병용했을 때, 이 약의 노출은 AUC의 경우 41%, C_max의 경우 15% 감소했다.

강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제(예: 카르바마제핀, 세인트존스워트, 리팜피신, 페니토인, 보센탄, 메타미졸)와 병용투여할 경우, 이 약의 권장 용량은 18 mg 1일 2회이며, 9 mg 1일 2회로 감량해서는 안 된다(용법·용량 참고).

3) 피르페니돈

피르페니돈과 병용투여 시, 이 약의 노출이 C_trough,ss 기준으로 약 50% 감소했다. 이러한 상호작용의 기전은 현재 알려지지 않았다. 3상 임상시험에서 특발성폐섬유증 환자에게 이 약을 피르페니돈과 병용투여한 경우, 9 mg 용량에서는 유효성이 관찰되지 않았지만 이 약 18 mg에서는 유효성이 입증되었다(10. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보 참고).

건강한 지원자에게 피르페니돈 단회투여와 병용투여 시, 이 약은 피르페니돈의 노출을 변화시키지 않았다.

4) 닌테다닙

닌테다닙과 병용투여 시 이 약의 노출을 변화시키지 않았다. 닌테다닙과 병용투여 시 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

건강한 지원자에게 닌테다닙 단회투여와 병용투여 시, 이 약은 닌테다닙의 노출을 변화시키지 않았다.

5) 시토크롬P450 기질

이 약과 미다졸람(민감한 CYP3A 지표 기질)을 건강한 지원자에게 병용투여했을 때, 미다졸람 노출이 임상적으로 유의미하게 변화하지 않았다. 이 약은 CYP3A 효소의 유도제 또는 억제제가 아니다.

6) 시험관 내(in vitro) 시험

시험관 내(in vitro) 자료에 따르면, 네란도밀라스트는 CYP3A의 기질이다. 네란도밀라스트는 CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6를 저해하지 않았다.

5. 임부 및 수유부, 가임 여성에 대한 투여

1) 피임

동물 시험 결과에 따르면, 이 약은 유산을 초래할 수 있다(2) 임부 및 10. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 정보 참고).

가임 여성에게 이 약으로 치료하는 동안 임신을 피하고 효과적인 피임법을 사용하도록 알려야 한다.

2) 임부

임부에서 이 약을 사용한 자료는 없다. 동물 시험 결과에 따르면, 이 약은 유산을 초래할 수 있다. 랫드에서 최대 인체 권장 용량(MRHD) 노출의 5배 수준에서 배·태자 사망이 관찰되었으며, 인체 노출의 약 3배 수준에서는 이러한 영향이 관찰되지 않았다(10. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 정보 참고).

임신 중 이 약 투여는 권장되지 않는다. 임부 및 가임 여성에게 태아 사망의 잠재적 위해성에 대해 알려야 한다.

환자는 이 약으로 치료하는 동안 임신하거나 임신이 의심될 경우 의료인에게 알려야 한다.

3) 수유부

이 약이 모유로 이행하는지 또는 모유 수유 중인 영아나 모유 생산에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 랫드를 대상으로 한 시험에서 이 약의 유즙 분비가 보고되었다(10. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 정보 참고).

모유 수유 중인 영아에 대한 위해성을 배제할 수 없으므로 이 약으로 치료하는 동안 모유 수유를 중단해야 한다.

4) 수태능

이 약이 수태능에 미치는 영향에 관한 자료는 없다. 인체 노출의 4배 수준에서 수컷 및 암컷 랫드의 수태능에 대한 유해한 영향은 관찰되지 않았다(10. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 정보 참고).

6. 소아에 대한 투여

소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

7. 고령자에 대한 투여

65세 미만 또는 65세 이상 환자에서 안전성 및 유효성 차이는 관찰되지 않았다. 고령자에서 용량 조절은 필요하지 않다(사용상의 주의사항 10. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보 참고).

8. 과량투여시의 처치

건강한 지원자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약을 최대 48 mg의 단회투여 시 내약성이 양호했다. 임상적으로 유의한 활력 징후 변화 또는 심전도(ECG) 변화는 관찰되지 않았다.

임상시험에서 최대 17일 동안 72 mg/day까지 투여한 환자의 경우, 과량 투여로 인한 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.

과량 투여 시 약물 이상반응의 징후나 증상에 대해 환자를 모니터링하고 적절한 대증 치료를 제공하는 것이 권장된다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약을 넣은 분산액을 즉시 마시는 것이 바람직하다. 즉시 마시지 않을 경우, 실온에 두어야 하며 2시간 이후 마시는 것은 피해야 한다.

2) 차광을 위해 원래의 포장 상태로 보관한다. 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

사용상의주의사항(전문가)

10. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

① 작용기전

네란도밀라스트는 포스포디에스테라제 4(PDE4)의 선택적 억제제로, 시험관 내(in vitro) 자료에 따르면, PDE4A, C, D에 비해 PDE4B를 최소 9배 선택적으로 억제했다. PDE4는 cyclic adenosine monophosphate(cAMP)를 가수분해하고 비활성화한다. 네란도밀라스트의 선택적 PDE4B 억제는 세포 내 cAMP 수치를 높이고 섬유성 폐 질환에서 과발현되는 섬유성 유발(pro-fibrotic) 성장 인자와 염증성 사이토카인의 발현을 감소시켜 항섬유성 및 면역 조절 효과를 모두 나타낸다.

② 약력학

심장 전기 생리학

이 약을 최대 48 mg(최대 인체 권장 용량에서의 C_max,ss 노출의 2.2배) 단회투여 시 임상적으로 유의한 QTc 간격 연장은 관찰되지 않았다.

약동학적/약력학적 관계

이 약의 항정 상태 최저 농도의 증가는 특발성폐섬유증(IPF, Idiopathic pulmonary fibrosis) 환자에서 더 우수한 효능과 관련이 있었으며, 이는 52주 동안 베이스라인 대비 절대 강제 폐활량(FVC)의 감소가 더 적은 것으로 나타났다.

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학적 특성을 건강한 지원자 및 특발성폐섬유증 환자를 대상으로 분석 시, 집단 간 임상적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다.

① 흡수

이 약 9 mg 및 18 mg을 각각 경구 투여 시 시간 중앙값(T_max) 1.00-1.25시간(범위 0.5-4시간)에서 최고 혈장 농도(C_max)에 도달했다. 이 약의 절대 경구 생체이용률(absolute oral bioavailability)은 73%(90% CI: 67-79%)였다.

이 약 18 mg을 고지방 및 고열량 식사와 함께 투여 시 임상적으로 유의한 노출수준의 변화는 없었다(AUC는 약 15% 증가한 반면 C_max는 약 14% 감소했다).

② 분포

이 약을 정맥 내 단회투여 시, 기하 평균 분포 용적 V_ss는 약 94 L(gCV 32.0%)이었다. 시험관 내(In vitro)에서 네란도밀라스트는 수송체 단백질 P-gp의 기질이었으나, BCRP 및 OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2의 기질은 아니었다.

네란도밀라스트의 시험관 내 인간 혈장 단백질 결합은 77%였고 농도에 의존적이지 않았다.

건강한 지원자에서 이 약은 혈장에 우선 분포하며, 혈액 대 혈장 비는 0.6-0.8이었다.

③ 생체 내 변환

네란도밀라스트는 주로 CYP3A에 의한 산화와 여러 UGT 효소에 의한 글루쿠론화를 통해 대사된다.

단회 경구 투여 후 네란도밀라스트는 순환 방사능의 약 50%를 차지하는 주요 순환 성분이었다.

이 약 12 mg을 1일 2회 경구로 다회 투여한 후, 항정 상태 혈장에서 확인한 주요 대사체는 이중-산화 대사체인 BI 764333/M480(4)이었다. 이는 약리적으로 비활성 대사체로 항정 상태에서 총 혈장 물질의 12%이었으며, 모화합물과 다른 미량 대사체가 나머지를 차지했다.

네란도밀라스트는 키랄 황 원자가 있으며, R-거울상이성질체를 주로 포함하고 있다. 이 약 경구 투여 후, 대사를 통해 R-거울상이성질체는 S-거울상이성질체로 키랄 역전이 일어난다. S-거울상이성질체는 네란도밀라스트의 미량(총 순환 방사능의 3%) 대사체로 확인되었으며 약리적으로 비활성이다. 약리적으로 활성인 R-거울상이성질체는 주요 순환 거울상이성질체로 남아 있었다.

④ 소실

이 약 18 mg을 1일 2회 경구로 반복 투여 시, 최종 반감기는 16.8시간이고 개인 간 변동성(gCV%)은 46.1%이었으며, 항정 상태 기하 평균 겉보기 혈장 청소율은 274 mL/min, 개인 간 변동성(gCV%)은 23.6%였다. 방사성 표지된 이 약 18 mg을 경구로 단회투여 시, 투여 후 9일 이내에 58%는 대변(13%는 미변화체)으로, 36%는 소변(12%는 미변화체)으로 회수되어, 용량의 약 95%가 회수되었다.

⑤ 선형성/비선형성

이 약은 단일 투여(0.06-48 mg) 및 반복 투여(1-18 mg 1일 2회)로 경구 투여하였을 때 모두 용량 비례 약동학을 나타냈다.

이 약 18 mg 1일 2회 경구 투여 후, 4일 이내 항정 상태에 도달했으며, AUC와 C_max를 기준으로 축적비는 각각 1.38 및 1.30이었다.

⑥ 특정 집단에서의 약동학

연령 또는 성별, 민족, 신 장애, 간 장애

이 약의 약동학은 연령(18-90세), 성별, 민족(히스패닉/라틴계 또는 비히스패닉/라틴계), 경증 및 중등증, 중증의 신 장애(15≤ eGFR <90 ml/min/1.73 m²) 또는 경증(Child Pugh A) 또는 중등증(Child Pugh B) 간 장애에 따라 임상적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 말기 신장병 환자 및 중증의 간 장애(Child Pugh C) 환자에서 연구는 수행되지 않았다.

인종

아시아인 환자는 백인 환자 대비 이 약의 최저 농도가 최대 47% 더 높다. 이 영향은 임상적으로 의미가 있을 것으로 예상되지 않는다.

체중

집단 PK 분석에서 체중이 적은 환자가 이 약에 더 많이 노출되고 체중이 많은 환자는 더 적게 노출되는 것으로 나타났다. 체중이 이 약의 혈장 농도에 미치는 영향은 임상적으로 의미가 있을 것으로 예상되지 않는다.

3) 임상시험 정보

특발성폐섬유증(IPF)

무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험(FIBRONEER-IPF)에서 닌테다닙 또는 피르페니돈 치료를 받고 있거나 받고 있지 않은 특발성폐섬유증 성인 환자를 대상으로 이 약의 임상적 유효성 및 안전성을 평가하였다. 최소 52주 동안 이 약 9 mg을 1일 2회 또는 이 약 18 mg을 1일 2회, 위약을 1일 2회 투여 받도록 1:1:1 비율로 1,177명의 환자를 무작위 배정했다. 무작위 배정은 베이스라인에서 닌테다닙 또는 피르페니돈을 투여 받고 있는 경우와 이러한 치료를 받고 있지 않은 경우에 따라 층화 되었다.

임상시험의 일차평가변수는 위약 대비 52주째 베이스라인 대비 강제 폐활량(FVC)의 절대 변화였다. 주요 이차 복합 평가변수는 임상시험 기간 동안 첫 급성 특발성폐섬유증 악화 또는 호흡기 원인으로 인한 첫 입원, 사망 중 하나의 첫 발생까지 걸린 시간이었다. 주요 분석 당시 관찰 시간 중앙값은 14.6개월이었으며, 임상시험 종료 분석 시 관찰 시간 중앙값은 17.0개월이었다.

시험 집단은 남성 83%, 여성 17%로 구성되었으며, 평균 연령은 70세(범위: 42-90세)였다. 시험 집단의 68%는 백인, 32%는 아시아인, 0.5%는 흑인/아프리카계 미국인이었다. 민족에 대해서는, 환자의 8%가 히스패닉 또는 라틴계로 확인되었다. 베이스라인에서 평균 FVC는 2,843 mL였고 정상 예측치의 78%였다. 환자의 78%는 닌테다닙(46%) 또는 피르페니돈(32%)으로 안정적인 치료를 받고 있었으며, 22%는 이러한 치료를 받지 않았다(환자의 15%가 치료 경험이 없었으며 8%는 이전에 닌테다닙 또는 피르페니돈 치료를 중단했다).

① FVC의 베이스라인 대비 변화

전반적으로, 이 약을 투여 받은 환자에서 일차평가변수인 52주째 베이스라인 대비 FVC(mL)의 절대 변화는 위약을 투여 받은 환자에 비해 통계적으로 유의하게 개선되었다. 이 약 18 mg 또는 9 mg 1일 2회 투여 받은 환자에서 나타난 보정된 평균 감소는 각각 -114.7 mL 및 -138.6 mL인 반면, 위약군의 보정된 평균 감소는 -183.5 mL였다. 위약군과 비교했을 때, 각각의 치료 차이는 68.8 mL (95% CI: 30.3, 107.4; p-value: 0.0005) 및 44.9 mL (95% CI: 6.4, 83.3; p-value: 0.0222)였다.

일차 분석 결과는 모든 민감도 및 보충 분석과 더불어 연령 및 성별, 인종, 민족, 체중, 베이스라인 FVC의 사전에 정의된 하위군 전반에 걸쳐 일관되게 나타났다.

특발성폐섬유증 치료로 피르페니돈을 투여 받는 환자에서 약물 간 상호작용이 관찰되었다(4. 상호작용 참고). 이러한 환자에서 이 약 9 mg을 1일 2회 투여했을 때 치료 효과는 관찰되지 않았다.

위약 대비 이 약 18 mg을 1일 2회 투여 받은 환자에서 52주 및 그 이후 기간에 걸친 베이스라인 대비 FVC의 변화는 그림 1과 같다.

그림 1. FIBRONEER-IPF 시험에서 시간에 따른 FVC (mL)의 베이스라인 대비 변화

bid = 1일 2회

② 첫 급성 특발성폐섬유증 악화 또는 호흡기 원인으로 인한 첫 입원, 사망까지 걸린 시간

주요 이차복합평가변수는 임상시험 기간 동안 급성 특발성폐섬유증 악화 또는 호흡기 원인으로 인한 입원, 사망 중 첫 사건까지 걸린 시간이었다. 급성 특발성폐섬유증 악화나 호흡기 관련 입원은 눈가림된 독립적인 전문가가 판정하지 않았다. 전반적으로, 위약 대비 이 약 18 mg 또는 9 mg 군에서 주요 이차복합평가변수에 대해 통계적으로 유의한 치료 차이는 없었다(주요 분석 시점 시 18 mg 및 9 mg 용량에서 각각 HR 1.17 (95% CI: 0.86, 1.59; p-value: 0.3102) 및 HR 1.03 (95% CI: 0.75, 1.41; p-value: 0.8568)이었고, 임상시험 종료 분석 시 18 mg 및 9 mg 용량에서 각각 HR 0.99 (95% CI: 0.75, 1.31; p-value: 0.9512) 및 HR 0.92 (95% CI: 0.69, 1.22; p-value: 0.5443)이었다.

③ 생존

FIBRONEER-IPF 시험기간 동안 생존에 대한 사전 정의된 분석에서, 모든 원인에 의한 사망 위험은 임상시험 종료 분석시점에서 이 약 18 mg 군은 상응하는 위약 대비 수치상 34% 더 낮았다(HR 0.66 (95% CI: 0.41, 1.08; p-value: 0.0973)). 그림 2를 참고한다.

그림 2. FIBRONEER-IPF 시험 기간 동안 누적 사망 발생률

bid = 1일 2회

4) 독성시험 정보

① 반복투여 독성 및 안전성 약리

랫드, 미니피그, 원숭이를 대상으로 반복투여 독성시험시험 결과, 혈관 병증(염증, 출혈, 혈관 괴사)은 랫드와 미니피그에서 관찰된 주요 소견이었다. 최대 30 mg/kg/day(최대 인체 권장 용량(MRHD)에서 AUC를 기준으로 인체 노출의 10배 수준)를 투여 받은 원숭이에서는 혈관 유해 영향이 관찰되지 않았다. 랫드와 미니피그에서 관찰된 혈관 유해 영향은 다양한 조직(즉, 랫드의 경우 장간막과 위장관, 미니피그의 경우 심장과 폐)에 영향을 미쳤다.

원숭이 대상 독성시험에서 MRHD AUC를 기준으로 인체 노출의 10배를 초과하는 수준으로 노출 시 구토 및 심장 소견(혈관 변화를 동반하지 않는 국소 변성 또는 괴사)이 관찰되었다.

안전성약리시험에서 심혈관계, 중추신경계, 호흡기계에 미치는 영향은 없었다.

② 발암성

네란도밀라스트는 랫드 및 형질전환 마우스에서 발암 가능성이 있다는 증거를 보이지 않았다. 이는 랫드를 대상으로 2 mg/kg/day를 투여한 104주의 시험과 수컷/암컷 형질전환(Tg.rasH2) 마우스를 대상으로 60/100 mg/kg/day(MRHD에서 AUC를 기준으로 인체 노출의 약 2배 및 47/57배)를 투여한 26주 시험 결과를 기반으로 한다.

③ 유전독성

네란도밀라스트는 시험관 내 복귀돌연변이시험에서 변이원성을 나타내지 않았다. 사람 말초 혈액 림프구 또는 생체 내 랫드 소핵 시험에서 염색체 이상을 유발할 가능성이 없는 것으로 나타났다.

④ 생식·발생독성

수태능 및 초기배발생

수컷 랫드를 대상으로 한 생식능 시험에서 네란도밀라스트를 6 mg/kg/day(MRHD(최대 권장 인체 용량)에서 AUC를 기준으로 인체 노출의 약 4배) 용량으로 투여했을 때 교배 또는 생식능 또는 정자 지수에 영향을 미치지 않았다.

암컷 랫드의 경우, 최고 시험 용량인 9 mg/kg/day(MRHD에서 AUC를 기준으로 인체 노출의 약 9배)에서 교배, 임신 및 생식능에 대한 지수 감소가 관찰되었다. 최대무독성용량(NOAEL) 용량인 6 mg/kg/day(MRHD에서 인체 노출의 약 4배)에서는 이러한 영향이 관찰되지 않았다.

성적으로 성숙한 암컷 원숭이에게 39주 동안 네란도밀라스트를 투여한 결과, 10 mg/kg/day 및 30 mg/kg/day(MRHD에서 AUC를 기준으로 인체 노출의 약 3배 또는 10배)의 용량 수준에서 산발성 월경 주기 연장이 관찰되었다. 3 mg/kg/day(MRHD에서 AUC를 기준으로 인체 노출과 동일)을 원숭이에게 투여 시 월경 주기는 영향을 받지 않았다. 랫드의 발정 주기에는 변화가 관찰되지 않았다.

배·태자발생

임신한 랫드를 대상으로 한 배·태자발생시험에서 네란도밀라스트는 MRHD 대비 약 5배 노출(모체 경구 투여량 6 mg/kg/day AUC 기준)에서 배·태자 소실을 증가시켰다(착상전·후 소실 및 감소된 평균 생존 태자 수). 감소된 체중 증가 및 이상 임상 징후로 나타나는 모체 독성은 MRHD 대비 약 7배 노출(모체 경구 투여량 9 mg/kg/day 기준 AUC)에서 관찰되었다.

임신한 토끼를 대상으로 한 배·태자발생시험에서 MRHD 대비 약 4배 노출(모체 경구 투여량 15 mg/kg/day AUC 기준)에서 모체 또는 태자발생에 대한 영향은 관찰되지 않았다.

출생전·후발생

임신한 랫드를 대상으로 한 출생전·후발생시험에서, 임신 및 수유 기간 동안 경구 투여하였을 때, 네란도밀라스트는 MRHD 대비 약 2배 노출(모체 경구 투여량 3 mg/kg/day AUC 기준)에서 분만 또는 새끼의 성장 및 발달에 영향을 미치지 않았다. 이 시험에서 네란도밀라스트는 수유 기간 동안 새끼 랫드의 혈장에 존재했다.

수유 중인 랫드를 대상으로 실시한 단회투여 유즙 분비 시험에서 방사성 표지된 네란도밀라스트를 경구 투여했을 때 수유 중인 암컷의 유즙 및 혈장에서 유사한 농도의 총 방사능이 관찰되었으며, 투여 1시간 후 최대 방사능 농도가 나타났고, 24시간 후 유의하게 감소하였다. 동물 유즙에서 관찰된 총 방사능 농도가 인간 모유에서의 약물 농도를 반드시 예측하는 것은 아니다.

사용상의주의사항(전문가)

10. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

① 작용기전

네란도밀라스트는 포스포디에스테라제 4(PDE4)의 선택적 억제제로, 시험관 내(in vitro) 자료에 따르면, PDE4A, C, D에 비해 PDE4B를 최소 9배 선택적으로 억제했다. PDE4는 cyclic adenosine monophosphate(cAMP)를 가수분해하고 비활성화한다. 네란도밀라스트의 선택적 PDE4B 억제는 세포 내 cAMP 수치를 높이고 섬유성 폐 질환에서 과발현되는 섬유성 유발(pro-fibrotic) 성장 인자와 염증성 사이토카인의 발현을 감소시켜 항섬유성 및 면역 조절 효과를 모두 나타낸다.

② 약력학

심장 전기 생리학

이 약을 최대 48 mg(최대 인체 권장 용량에서의 C_max,ss 노출의 2.2배) 단회투여 시 임상적으로 유의한 QTc 간격 연장은 관찰되지 않았다.

약동학적/약력학적 관계

이 약의 항정 상태 최저 농도의 증가는 특발성폐섬유증(IPF, Idiopathic pulmonary fibrosis) 환자에서 더 우수한 효능과 관련이 있었으며, 이는 52주 동안 베이스라인 대비 절대 강제 폐활량(FVC)의 감소가 더 적은 것으로 나타났다.

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학적 특성을 건강한 지원자 및 특발성폐섬유증 환자를 대상으로 분석 시, 집단 간 임상적으로 유의한 차이가 확인되지 않았다.

① 흡수

이 약 9 mg 및 18 mg을 각각 경구 투여 시 시간 중앙값(T_max) 1.00-1.25시간(범위 0.5-4시간)에서 최고 혈장 농도(C_max)에 도달했다. 이 약의 절대 경구 생체이용률(absolute oral bioavailability)은 73%(90% CI: 67-79%)였다.

이 약 18 mg을 고지방 및 고열량 식사와 함께 투여 시 임상적으로 유의한 노출수준의 변화는 없었다(AUC는 약 15% 증가한 반면 C_max는 약 14% 감소했다).

② 분포

이 약을 정맥 내 단회투여 시, 기하 평균 분포 용적 V_ss는 약 94 L(gCV 32.0%)이었다. 시험관 내(In vitro)에서 네란도밀라스트는 수송체 단백질 P-gp의 기질이었으나, BCRP 및 OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2의 기질은 아니었다.

네란도밀라스트의 시험관 내 인간 혈장 단백질 결합은 77%였고 농도에 의존적이지 않았다.

건강한 지원자에서 이 약은 혈장에 우선 분포하며, 혈액 대 혈장 비는 0.6-0.8이었다.

③ 생체 내 변환

네란도밀라스트는 주로 CYP3A에 의한 산화와 여러 UGT 효소에 의한 글루쿠론화를 통해 대사된다.

단회 경구 투여 후 네란도밀라스트는 순환 방사능의 약 50%를 차지하는 주요 순환 성분이었다.

이 약 12 mg을 1일 2회 경구로 다회 투여한 후, 항정 상태 혈장에서 확인한 주요 대사체는 이중-산화 대사체인 BI 764333/M480(4)이었다. 이는 약리적으로 비활성 대사체로 항정 상태에서 총 혈장 물질의 12%이었으며, 모화합물과 다른 미량 대사체가 나머지를 차지했다.

네란도밀라스트는 키랄 황 원자가 있으며, R-거울상이성질체를 주로 포함하고 있다. 이 약 경구 투여 후, 대사를 통해 R-거울상이성질체는 S-거울상이성질체로 키랄 역전이 일어난다. S-거울상이성질체는 네란도밀라스트의 미량(총 순환 방사능의 3%) 대사체로 확인되었으며 약리적으로 비활성이다. 약리적으로 활성인 R-거울상이성질체는 주요 순환 거울상이성질체로 남아 있었다.

④ 소실

이 약 18 mg을 1일 2회 경구로 반복 투여 시, 최종 반감기는 16.8시간이고 개인 간 변동성(gCV%)은 46.1%이었으며, 항정 상태 기하 평균 겉보기 혈장 청소율은 274 mL/min, 개인 간 변동성(gCV%)은 23.6%였다. 방사성 표지된 이 약 18 mg을 경구로 단회투여 시, 투여 후 9일 이내에 58%는 대변(13%는 미변화체)으로, 36%는 소변(12%는 미변화체)으로 회수되어, 용량의 약 95%가 회수되었다.

⑤ 선형성/비선형성

이 약은 단일 투여(0.06-48 mg) 및 반복 투여(1-18 mg 1일 2회)로 경구 투여하였을 때 모두 용량 비례 약동학을 나타냈다.

이 약 18 mg 1일 2회 경구 투여 후, 4일 이내 항정 상태에 도달했으며, AUC와 C_max를 기준으로 축적비는 각각 1.38 및 1.30이었다.

⑥ 특정 집단에서의 약동학

연령 또는 성별, 민족, 신 장애, 간 장애

이 약의 약동학은 연령(18-90세), 성별, 민족(히스패닉/라틴계 또는 비히스패닉/라틴계), 경증 및 중등증, 중증의 신 장애(15≤ eGFR <90 ml/min/1.73 m²) 또는 경증(Child Pugh A) 또는 중등증(Child Pugh B) 간 장애에 따라 임상적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 말기 신장병 환자 및 중증의 간 장애(Child Pugh C) 환자에서 연구는 수행되지 않았다.

인종

아시아인 환자는 백인 환자 대비 이 약의 최저 농도가 최대 47% 더 높다. 이 영향은 임상적으로 의미가 있을 것으로 예상되지 않는다.

체중

집단 PK 분석에서 체중이 적은 환자가 이 약에 더 많이 노출되고 체중이 많은 환자는 더 적게 노출되는 것으로 나타났다. 체중이 이 약의 혈장 농도에 미치는 영향은 임상적으로 의미가 있을 것으로 예상되지 않는다.

3) 임상시험 정보

특발성폐섬유증(IPF)

무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험(FIBRONEER-IPF)에서 닌테다닙 또는 피르페니돈 치료를 받고 있거나 받고 있지 않은 특발성폐섬유증 성인 환자를 대상으로 이 약의 임상적 유효성 및 안전성을 평가하였다. 최소 52주 동안 이 약 9 mg을 1일 2회 또는 이 약 18 mg을 1일 2회, 위약을 1일 2회 투여 받도록 1:1:1 비율로 1,177명의 환자를 무작위 배정했다. 무작위 배정은 베이스라인에서 닌테다닙 또는 피르페니돈을 투여 받고 있는 경우와 이러한 치료를 받고 있지 않은 경우에 따라 층화 되었다.

임상시험의 일차평가변수는 위약 대비 52주째 베이스라인 대비 강제 폐활량(FVC)의 절대 변화였다. 주요 이차 복합 평가변수는 임상시험 기간 동안 첫 급성 특발성폐섬유증 악화 또는 호흡기 원인으로 인한 첫 입원, 사망 중 하나의 첫 발생까지 걸린 시간이었다. 주요 분석 당시 관찰 시간 중앙값은 14.6개월이었으며, 임상시험 종료 분석 시 관찰 시간 중앙값은 17.0개월이었다.

시험 집단은 남성 83%, 여성 17%로 구성되었으며, 평균 연령은 70세(범위: 42-90세)였다. 시험 집단의 68%는 백인, 32%는 아시아인, 0.5%는 흑인/아프리카계 미국인이었다. 민족에 대해서는, 환자의 8%가 히스패닉 또는 라틴계로 확인되었다. 베이스라인에서 평균 FVC는 2,843 mL였고 정상 예측치의 78%였다. 환자의 78%는 닌테다닙(46%) 또는 피르페니돈(32%)으로 안정적인 치료를 받고 있었으며, 22%는 이러한 치료를 받지 않았다(환자의 15%가 치료 경험이 없었으며 8%는 이전에 닌테다닙 또는 피르페니돈 치료를 중단했다).

① FVC의 베이스라인 대비 변화

전반적으로, 이 약을 투여 받은 환자에서 일차평가변수인 52주째 베이스라인 대비 FVC(mL)의 절대 변화는 위약을 투여 받은 환자에 비해 통계적으로 유의하게 개선되었다. 이 약 18 mg 또는 9 mg 1일 2회 투여 받은 환자에서 나타난 보정된 평균 감소는 각각 -114.7 mL 및 -138.6 mL인 반면, 위약군의 보정된 평균 감소는 -183.5 mL였다. 위약군과 비교했을 때, 각각의 치료 차이는 68.8 mL (95% CI: 30.3, 107.4; p-value: 0.0005) 및 44.9 mL (95% CI: 6.4, 83.3; p-value: 0.0222)였다.

일차 분석 결과는 모든 민감도 및 보충 분석과 더불어 연령 및 성별, 인종, 민족, 체중, 베이스라인 FVC의 사전에 정의된 하위군 전반에 걸쳐 일관되게 나타났다.

특발성폐섬유증 치료로 피르페니돈을 투여 받는 환자에서 약물 간 상호작용이 관찰되었다(4. 상호작용 참고). 이러한 환자에서 이 약 9 mg을 1일 2회 투여했을 때 치료 효과는 관찰되지 않았다.

위약 대비 이 약 18 mg을 1일 2회 투여 받은 환자에서 52주 및 그 이후 기간에 걸친 베이스라인 대비 FVC의 변화는 그림 1과 같다.

그림 1. FIBRONEER-IPF 시험에서 시간에 따른 FVC (mL)의 베이스라인 대비 변화

bid = 1일 2회

② 첫 급성 특발성폐섬유증 악화 또는 호흡기 원인으로 인한 첫 입원, 사망까지 걸린 시간

주요 이차복합평가변수는 임상시험 기간 동안 급성 특발성폐섬유증 악화 또는 호흡기 원인으로 인한 입원, 사망 중 첫 사건까지 걸린 시간이었다. 급성 특발성폐섬유증 악화나 호흡기 관련 입원은 눈가림된 독립적인 전문가가 판정하지 않았다. 전반적으로, 위약 대비 이 약 18 mg 또는 9 mg 군에서 주요 이차복합평가변수에 대해 통계적으로 유의한 치료 차이는 없었다(주요 분석 시점 시 18 mg 및 9 mg 용량에서 각각 HR 1.17 (95% CI: 0.86, 1.59; p-value: 0.3102) 및 HR 1.03 (95% CI: 0.75, 1.41; p-value: 0.8568)이었고, 임상시험 종료 분석 시 18 mg 및 9 mg 용량에서 각각 HR 0.99 (95% CI: 0.75, 1.31; p-value: 0.9512) 및 HR 0.92 (95% CI: 0.69, 1.22; p-value: 0.5443)이었다.

③ 생존

FIBRONEER-IPF 시험기간 동안 생존에 대한 사전 정의된 분석에서, 모든 원인에 의한 사망 위험은 임상시험 종료 분석시점에서 이 약 18 mg 군은 상응하는 위약 대비 수치상 34% 더 낮았다(HR 0.66 (95% CI: 0.41, 1.08; p-value: 0.0973)). 그림 2를 참고한다.

그림 2. FIBRONEER-IPF 시험 기간 동안 누적 사망 발생률

bid = 1일 2회

4) 독성시험 정보

① 반복투여 독성 및 안전성 약리

랫드, 미니피그, 원숭이를 대상으로 반복투여 독성시험시험 결과, 혈관 병증(염증, 출혈, 혈관 괴사)은 랫드와 미니피그에서 관찰된 주요 소견이었다. 최대 30 mg/kg/day(최대 인체 권장 용량(MRHD)에서 AUC를 기준으로 인체 노출의 10배 수준)를 투여 받은 원숭이에서는 혈관 유해 영향이 관찰되지 않았다. 랫드와 미니피그에서 관찰된 혈관 유해 영향은 다양한 조직(즉, 랫드의 경우 장간막과 위장관, 미니피그의 경우 심장과 폐)에 영향을 미쳤다.

원숭이 대상 독성시험에서 MRHD AUC를 기준으로 인체 노출의 10배를 초과하는 수준으로 노출 시 구토 및 심장 소견(혈관 변화를 동반하지 않는 국소 변성 또는 괴사)이 관찰되었다.

안전성약리시험에서 심혈관계, 중추신경계, 호흡기계에 미치는 영향은 없었다.

② 발암성

네란도밀라스트는 랫드 및 형질전환 마우스에서 발암 가능성이 있다는 증거를 보이지 않았다. 이는 랫드를 대상으로 2 mg/kg/day를 투여한 104주의 시험과 수컷/암컷 형질전환(Tg.rasH2) 마우스를 대상으로 60/100 mg/kg/day(MRHD에서 AUC를 기준으로 인체 노출의 약 2배 및 47/57배)를 투여한 26주 시험 결과를 기반으로 한다.

③ 유전독성

네란도밀라스트는 시험관 내 복귀돌연변이시험에서 변이원성을 나타내지 않았다. 사람 말초 혈액 림프구 또는 생체 내 랫드 소핵 시험에서 염색체 이상을 유발할 가능성이 없는 것으로 나타났다.

④ 생식·발생독성

수태능 및 초기배발생

수컷 랫드를 대상으로 한 생식능 시험에서 네란도밀라스트를 6 mg/kg/day(MRHD(최대 권장 인체 용량)에서 AUC를 기준으로 인체 노출의 약 4배) 용량으로 투여했을 때 교배 또는 생식능 또는 정자 지수에 영향을 미치지 않았다.

암컷 랫드의 경우, 최고 시험 용량인 9 mg/kg/day(MRHD에서 AUC를 기준으로 인체 노출의 약 9배)에서 교배, 임신 및 생식능에 대한 지수 감소가 관찰되었다. 최대무독성용량(NOAEL) 용량인 6 mg/kg/day(MRHD에서 인체 노출의 약 4배)에서는 이러한 영향이 관찰되지 않았다.

성적으로 성숙한 암컷 원숭이에게 39주 동안 네란도밀라스트를 투여한 결과, 10 mg/kg/day 및 30 mg/kg/day(MRHD에서 AUC를 기준으로 인체 노출의 약 3배 또는 10배)의 용량 수준에서 산발성 월경 주기 연장이 관찰되었다. 3 mg/kg/day(MRHD에서 AUC를 기준으로 인체 노출과 동일)을 원숭이에게 투여 시 월경 주기는 영향을 받지 않았다. 랫드의 발정 주기에는 변화가 관찰되지 않았다.

배·태자발생

임신한 랫드를 대상으로 한 배·태자발생시험에서 네란도밀라스트는 MRHD 대비 약 5배 노출(모체 경구 투여량 6 mg/kg/day AUC 기준)에서 배·태자 소실을 증가시켰다(착상전·후 소실 및 감소된 평균 생존 태자 수). 감소된 체중 증가 및 이상 임상 징후로 나타나는 모체 독성은 MRHD 대비 약 7배 노출(모체 경구 투여량 9 mg/kg/day 기준 AUC)에서 관찰되었다.

임신한 토끼를 대상으로 한 배·태자발생시험에서 MRHD 대비 약 4배 노출(모체 경구 투여량 15 mg/kg/day AUC 기준)에서 모체 또는 태자발생에 대한 영향은 관찰되지 않았다.

출생전·후발생

임신한 랫드를 대상으로 한 출생전·후발생시험에서, 임신 및 수유 기간 동안 경구 투여하였을 때, 네란도밀라스트는 MRHD 대비 약 2배 노출(모체 경구 투여량 3 mg/kg/day AUC 기준)에서 분만 또는 새끼의 성장 및 발달에 영향을 미치지 않았다. 이 시험에서 네란도밀라스트는 수유 기간 동안 새끼 랫드의 혈장에 존재했다.

수유 중인 랫드를 대상으로 실시한 단회투여 유즙 분비 시험에서 방사성 표지된 네란도밀라스트를 경구 투여했을 때 수유 중인 암컷의 유즙 및 혈장에서 유사한 농도의 총 방사능이 관찰되었으며, 투여 1시간 후 최대 방사능 농도가 나타났고, 24시간 후 유의하게 감소하였다. 동물 유즙에서 관찰된 총 방사능 농도가 인간 모유에서의 약물 농도를 반드시 예측하는 것은 아니다.

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