퀸락정50mg

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게 투여해서는 안 된다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 원발성 피부 악성종양 위험이 있는 환자

이 약 투여 중 피부 편평 세포 암종 또는 흑색종이 나타났다.

이 약의 투여를 시작할 때와 치료 중에는 피부 상태를 정기적으로 평가해야 한다. 의심스러운 피부 병변은 절제하여 피부병리학적 평가를 실시한다.

원발성 피부 악성종양을 확인한 경우에도 이 약은 같은 용량으로 투여를 지속한다.

2) 고혈압 환자

이 약 투여 중 3등급을 포함한 고혈압이 나타났다(사용상의 주의사항 ‘3. 이상반응’ 참조).

조절 불가능한 고혈압 환자의 경우 이 약의 투여를 시작하지 않는다.

이 약의 투여를 시작하기 전에 혈압을 적절히 조절해야 한다. 이 약의 투여 중 임상적으로 필요한 경우 혈압을 모니터링한다.

중증도에 따라 이 약 투여를 일시 중단하거나 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 투여 재개 또는 영구적으로 투여를 중단한다(용법용량 ‘3) 이상반응에 따른 용량 조절’ 참조).

3) 심장 기능 장애 환자

이 약을 투여한 환자에서 심부전, 급성 좌심실 부전, 이완기 기능 장애 및 심실 비대증, 심허혈성 사건(급성 관상 동맥 증후군 및 심근경색 등)을 포함한 심장 기능 장애가 나타났으며, 3등급 박출률 감소도 나타났다.

임상적으로 필요한 경우, 이 약 투여 시작 전과 투여 중 심장초음파 검사 또는 MUGA 스캔(multiple gated acquisition scan)을 통해 박출률을 평가해야 한다.

3등급 또는 4등급 좌심실 수축기 기능 장애가 발생한 경우, 이 약 투여를 영구적으로 중단한다(용법용량 ‘3) 이상반응에 따른 용량 조절’ 참조).

좌심실 박출률(LVEF)이 50% 미만 환자에서 이 약의 안전성을 평가한 자료는 없다.

4) 상처 치유 지연 위험이 있는 환자

혈관 내피 성장 인자(VEGF) 신호 전달 경로를 억제하는 약물을 투여받는 환자에서 상처 치유 지연이 발생하여 합병증이 나타날 수 있다.

이 약은 상처 치유를 저해할 수 있으므로, 환자가 수술을 받을 예정인 경우 수술 전 최소 1주 동안은 이 약 투여를 중단한다. 주요 수술 후 최소 2주가 지나 상처가 적절히 회복할 때까지 이 약을 투여하지 않는다.

상처 치유 지연으로 인한 합병증 회복 후 이 약을 다시 투여할 때의 안전성은 확인한 바 없다.

5) 임부, 수유부, 가임 여성 및 남성

동물시험 결과에 따르면, 이 약은 임부 투여 시 태아에 위해를 끼칠 수 있다(‘6. 임부, 수유부, 가임 여성 및 남성에 대한 투여’ 및 ‘13. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 정보’ 참조).

따라서, 임부에게 이 약의 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 하며, 여성에게 이 약을 투여하는 동안 임신을 피하도록 권고한다. 가임 여성 및 가임 여성과 성관계를 갖는 남성은 이 약의 투여 기간과 마지막 투여 후 최소 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

이 약이 호르몬성 피임제에 미치는 영향 연구는 수행하지 않았다. 전신 호르몬성 피임제를 사용하는 경우, 차단 피임법을 추가로 사용해야 한다.

3. 이상반응

이 약의 안전성은 이전에 이매티닙, 수니티닙 및 레고라페닙을 포함하여 최소 3차 이상의 치료 받았으나 치료에 실패한 위장관기질종양 환자 128명을 대상으로 한 무작위배정 이중눈가림 위약 대조 임상시험(INVICTUS)에서 평가하였다. 환자 중 85명은 이 약 1일 1회 150 mg을 투여받았고 43명은 위약을 투여받았다. 이 약을 투여한 환자의 46%는 6개월 이상, 3.5%는 1년을 초과하여 투여받았다.

중대한 이상반응은 이 약을 투여한 환자의 31%에서 발생하였다. 이 중 2%를 초과하여 발생한 중대한 이상반응은 복통(4.7%), 빈혈(3.5%), 구역(2.4%) 및 구토(2.4%)였다.

이상반응으로 인해 이 약의 투여를 영구 중단한 환자는 8%였고, 영구 중단을 초래한 1% 이상 발생한 이상반응은 전신 건강 상태 악화(2.4%), 빈혈(1.2%), 심부전(1.2%), 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(1.2%) 및 구토(1.2%)였다.

이상반응으로 인해 이 약의 투여를 일시 중단한 환자는 24%였다. 투여 일시 중단을 초래한 2% 이상 발생한 이상반응은 구역(3.5%), 혈액 빌리루빈 증가(2.4%) 및 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(2.4%)이었다.

이상반응으로 인해 이 약을 감량한 환자는 7%였다. 용량 감량을 초래한 1% 이상 발생한 이상반응은 복통(1.2%), 초조(1.2%), 탈모(1.2%), 관절염(1.2%), 피부병(1.2%), 위장관 장애(1.2%), 감각 과민(1.2%), 근육통(1.2%), 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(1.2%) 및 체중 감소(1.2%)였다.

가장 흔한 이상반응(≥20%)은 탈모, 피로, 구역, 복통, 변비, 근육통, 설사, 식욕 감소, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 및 구토였다. 임상시험 INVICTUS에서 발생한 이상반응을 요약하였다(표2).

표 2. INVICTUS 시험에서 이 약을 투여한 위장관기질종양 환자 중 ≥10%에서 발생한 이상반응

이상반응	이 약 (N=85)		위약 (N=43)
이상반응	1-4 등급(%)	3-4등급(%)	1-4 등급(%)	3-4등급(%)
피부 및 피하 조직 장애
탈모	52	0	4.7	0
손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군	21	0	0	0
건성 피부	13	0	7	0
소양증	11	0	4.7	0
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로	42	3.5	23	2.3
말초 부종	17	1.2	7	0
무력증	13	1.2	14	4.7
위장관 장애
구역	39	3.5	12	0
복통	36	7	30	4.7
변비	34	1.2	19	0
설사	28	1.2	14	2.3
구토	21	3.5	7	0
구내염	11	0	0	0
근골격 및 결합 조직 장애
근육통	32	1.2	12	0
관절통	18	0	4.7	0
근육 연축	15	0	4.7	0
대사 및 영양 장애
식욕 감소	27	1.2	21	2.3
임상 검사
체중 감소	19	0	12	0
각종 신경계 장애
두통	19	0	4.7	0
각종 혈관 장애
고혈압	14	7	4.7	0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
호흡 곤란	13	0	0	0

가장 흔하게 발생한 3-4등급 임상 검사치 이상(≥4%)은 리파아제 증가 및 인산염 감소였다.

INVICTUS 시험에서 발생한 임상 검사치를 요약하였다(표3).

표 3. INVICTUS 시험에서 이 약을 투여한 위장관기질종양 환자군에서 위약군 대비 높은 빈도(>5%)로 나타나고, 기저치 대비 악화된(≥10%) 임상 검사치 이상 항목

임상 검사치 이상	이 약^a (N=85)		위약^a (N=43)
임상 검사치 이상	1-4 등급(%)	3-4등급(%)^b	1-4 등급(%)	3-4등급(%)
혈액학 검사
활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 연장	35	0	9	0
INR 증가	21	3.8	15	0
중성구 수 감소	10	0	2.5	0
화학 검사
리파아제 증가	32	7	13	8
인산염 감소	26	4.9	2.5	0
칼슘 감소	23	0	8	0
혈액 빌리루빈 증가	22	0	5	2.5
CPK 증가	21	1.2	10	0
나트륨 감소	17	2.4	10	2.5
혈청 아밀라아제 증가	13	1.2	5	0
ALT 증가	12	1.2	5	0
INR=국제 표준화 비율; CPK=크레아틴 인산 활성 효소; ALT=알라닌 아미노 전이 효소 ^a 빈도 계산시 사용한 분모는 기저치 값과 최소 1회 치료 후 임상 검사치 값이 있는 환자 수를 기준으로 하였으며, 이 약 투여군은 82-83명, 위약군은 34-40명으로 항목마다 상이하였다. ^b 3등급 임상검사치 이상만 포함하였다.

기타 이상반응

INVICTUS 시험에서 이 약을 투여한 환자에서 임상적으로 관련 있는 10% 미만 발생한 이상반응은 말초 감각 신경 병증, 여드름양 피부염 및 발진이었다.

4. 일반적 주의

1) 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군

임상시험에서 이 약을 투여한 환자 중 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군이 나타났다(사용상의 주의사항 ‘3. 이상반응’ 참조).

이상반응 중증도에 따라 이 약 투여를 일시 중단하고, 이후 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 다시 시작한다(용법용량 ‘3) 이상반응에 따른 용량 조절’ 참조).

2) 광과민성

이 약은 광과민성을 유발할 가능성이 있다. 따라서, 이 약 투여 기간과 투여 중단 후 최소 1주 동안은 햇빛이나 자외선에 직접적인 노출을 피한다. 모자나 긴소매 옷과 같은 보호용 의복과 자외선차단제를 사용한다(사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 정보’ 참조).

3) 운전 및 기계 조작 능력 영향

이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향은 평가한 바 없다. 이 약 투여 시 피로가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여받는 환자는 운전 또는 기계 조작 시 주의를 기울여야 한다.

5. 상호작용

1) 강력한 시토크롬P450 3A(CYP3A) 억제제

이 약을 강력한 CYP3A 억제제와 병용투여할 경우, 리프레티닙 및 활성 대사체(DP-5439)의 노출이 증가하여 이상반응 발생 위험을 높일 수 있다.

병용 중에는 환자의 임상적 반응 및 내약성을 면밀히 모니터링해야 한다(사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보’ 참조).

2) 강력한 또는 중등도 시토크롬P450 3A(CYP3A) 유도제

이 약은 강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제와 병용투여 하지 않는다.

이 약을 강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제와 병용투여할 경우, 리프레티닙 및 활성 대사체(DP-5439)의 노출이 감소하여 이 약의 항종양 활성을 저하시킬 가능성이 있다(사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보’ 참조).

다만 병용투여가 불가피한 경우, 이 약을 1회 150mg, 1일 2회로 증량한다. 환자의 임상적 반응 및 내약성을 면밀히 모니터링 해야 한다. (용법용량 ‘4) 강력한 또는 중등도 CYP3A 유도제와 병용 시 용량 조절’ 참조).

6. 임부, 수유부, 가임 여성 및 남성에 대한 투여

(사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 1) 약리작용 정보 및 4) 독성시험 정보’ 참조).

1) 임부

동물시험 결과 및 작용기전에 근거할 때, 이 약을 임부에 투여하면 태아에 위해를 일으킬 수 있다. 현재 임부에서 이 약 사용에 따른 약물 관련 위험성을 평가한 자료는 없다.

따라서, 임부에게 이 약으로 인한 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다.

2) 수유부

이 약이 모유로 이행하는지 또는 모유 수유 중인 영아나 모유 생산에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 그러나 모유 수유 중인 영아에서 중대한 이상반응이 발생할 가능성이 있으므로, 이 약의 투여 기간과 마지막 투여 후 최소 1주일 동안 모유 수유를 하지 않도록 권고한다.

3) 가임 여성 및 남성

① 임신 검사

이 약의 투여 시작 전 가임 여성의 임신 여부를 확인한다.

② 피임

가임 여성은 이 약의 투여 기간과 마지막 투여 후 최소 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용할 것을 권고한다. 가임 여성과 성관계를 갖는 남성은 이 약의 투여 기간과 마지막 투여 후 최소 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용할 것을 권고한다.

③ 불임

동물시험 결과에 근거할 때, 이 약은 가임 남성의 생식능에 영향을 미칠 수 있다.

7. 소아에 대한 투여

18세 미만 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

INVICTUS 시험에서 이 약 1일 1회 150mg을 경구 투여받은 85명의 환자 중 65-74세는 24%였고, 75세 이상은 9%였다. 65세 이상 고령자에 대한 투여 정보는 제한적이다.

9. 간장애 환자에 대한 투여

간장애 환자(Child-Pugh A, B 또는 C)에서는 용량 조절을 권장하지 않는다(사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보’ 참조).

10. 신장애 환자에 대한 투여

경증-중등증 신장애 환자(Cockcroft-Gault 추정 CLcr 30-<90mL/min)에서는 용량 조절을 권장하지 않는다. 중증 신장애 환자에 대한 연구는 수행하지 않았다(사용상의 주의사항 ‘13. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보’ 참조).

11. 과량투여 시의 처치

과량투여 시 이상반응의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링하고, 필요한 경우 적절한 치료를 시작한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 반드시 원래 용기에 담아 보관한다.

2) 습기와 빛으로부터 보호하기 위하여 제습제가 들어있는 원래 용기에서 보관하며, 사용 후 제습제를 버리지 않는다.

사용상의주의사항(전문가)

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

① 작용기전

리프레티닙은 원암유전자(proto-oncogene) 수용체 티로신키나아제(KIT) 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체 A(PDGFRA) 키나아제(야생형, 원발성 및 이차 변이 포함)를 억제하는 티로신키나아제 억제제이다. 또한, 리프레티닙은 시험관 내(in vitro)에서 PDGFRB, TIE2, VEGFR2 및 BRAF와 같은 다른 키나아제도 억제했다.

② 약력학

노출-반응 관계

리프레티닙의 노출-반응 관계 및 약력학적 시간 경과는 완전히 밝혀지지 않았다.

심장 전기생리학

이 약을 권장용량인 1일 1회 150mg 경구 투여 시 QTc 간격의 평균 증가(즉, >20ms)는 나타나지 않았다.

2) 약동학적 정보

임상시험에서 리프레티닙 및 그와 동등한 활성을 가진 대사체(DP-5439)의 약물 동태에 대해 분석하였다.

진행성 악성종양 환자에게 이 약 1일 1회 150mg을 경구 투여한 후 리프레티닙과 DP-5439의 C_max,ss(CV%)는 각각 761ng/mL(31.8%), 804ng/mL(45.5%)이었고, AUC_0-12h,ss(CV%)은 각각 5678ng⋅h/mL(32.1%), 7138ng⋅h/mL(44.4%)이었다. 제1주기 15일차 추정 축적비는 리프레티닙이 1.7, DP-5439가 5.29였다. 리프레티닙, DP-5439 모두 14일 이내에 항정상태에 도달하였다.

① 흡수

진행성 악성 종양 환자에게 이 약 150mg을 단회 경구 투여한 후 최고 혈장농도 도달 시간(T_max) 중앙값(범위)은 리프레티닙이 4.02(1.95-24.1)시간, DP-5439가 15.6(4.00-24.8)시간이었다.

이 약을 고지방 식사(단백질 150, 탄수화물 250, 지방 500–600칼로리)와 함께 투여한 경우, C_max 및 AUC₀_–_24h에 임상적으로 유의한 변화는 나타나지 않았다.

② 분포

시험관 내(in vitro) 시험 결과, 리프레티닙과 DP-5439는 99% 이상 사람 혈장 단백질 결합률을 나타낸다.

건강한 성인에게 이 약 150mg을 단회 경구 투여한 후 항정상태 겉보기 분포용적(V_ss/F(CV%))은 리프레티닙이 307L(38.6%), DP-5439가 507L(50.5%)이었다.

③ 대사

리프레티닙과 DP-5439의 주요 대사 경로는 CYP3A4이다.

리프레티닙의 기타 대사 경로는 CYP2C8, CYP2D6이며, DP-5439의 기타 대사 경로는 CYP2C8, CYP2E1, CYP2D6이다.

④ 제거

건강한 성인에게 이 약 150mg을 단회 경구 투여한 후 겉보기 청소율(CL/F(CV%))은 리프레티닙이 15.3L/hr(45.2%), DP-5439가 17.5L/hr(62.7%)이었고, 반감기(t_1/2(CV%))는 리프레티닙이 14.8시간(30.3%), DP-5439가 17.8시간(23.3%)이었다.

⑤ 배설

건강한 성인에게 이 약 50mg을 단회 경구 투여시 리프레티닙으로서 대변 34.2%, 소변 0.02%, DP-5439로서 대변 5.91%, 소변 0.10%로 배설되었다.

⑥ 선형성/비선형성

진행성 악성 종양 환자에서 리프레티닙의 AUC₀_–_24h는 20–250mg(권장용량의 0.13-1.67배) 범위에서 용량에 비례하여 증가하였으나, C_max는 용량에 비례하지 않았다. DP-5439의 C_max 및 AUC₀_–_24h는 50–250 mg(권장용량의 0.33-1.67배) 범위에서 용량에 비례하지 않았다.

⑦ 특수 환자군

리프레티닙의 약물 동태는 연령(19-87세), 성별, 인종(백인, 흑인 및 아시아인), 체중(39-138kg), 종양 유형(GIST 또는 기타 고형암), 위절제술 여부, 경증-중등증 신장애(Cockcroft-Gault 추정 CLcr 30-<90mL/min) 및 경증 간장애(총 빌리루빈 ≤ULN 및 AST >ULN 또는 총 빌리루빈 1-1.5 × ULN 및 AST 무관)에 따라 임상적으로 유의한 차이가 없었다.

중증 신장애 환자(CLcr 15-29mL/min)에 대한 리프레티닙의 약물 동태를 평가한 연구는 수행하지 않았다.

간장애 환자

경증 간장애 환자에서 이 약 투여 시, AUC_0-last 및 C_max에서 임상적으로 유의한 변화가 없었다.

중등증 간장애 환자에서 이 약 투여 시, 리프레티닙의 AUC_0-last가 2배 증가하였으나 C_max는 변하지 않았으며 리프레티닙과 DP-5439의 합산 AUC_0-last는 1.5배 증가하였다.

중증 간장애 환자에서 이 약 투여 시, 리프레티닙의 AUC_0-last가 2.6배 증가하고 C_max는 24% 감소하였으며, 리프레티닙과 DP-5439의 합산 AUC_0-last는 1.4배 증가하였다.

간장애 환자에서 확인한 리프레티닙의 노출 및 리프레티닙과 DP-5439의 합산 노출은 증가했으나, 이는 리프레티닙의 기존 안전성 프로파일에 근거할 때 임상적으로 유의하지 않다.

⑧ 약물 상호작용

CYP 효소

임상시험에서 CYP2C8의 민감한 기질인 레파글리나이드와 병용투여 시, 레파글리나이드의 약동학적 특성은 임상적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.

리프레티닙 및 DP-5439는 CYP1A2, CYP3A4의 유도제가 아니다.

시험관 내(in vitro) 시험에서 리프레티닙 및 DP-5439는 CYP2B6를 유도하였다. 리프레티닙을 치료역이 좁은 CYP2B6 기질 약물(예: efavirenz)과 병용투여 시 해당 약물의 효능을 감소시킬 수 있다.

강력한 CYP3A 억제제

임상시험에서 강력한 CYP3A 억제제이자 P-gp 억제제인 이트라코나졸과 병용투여 시, 리프레티닙의 C_max는 36% 증가하였고, AUC_0-inf는 99% 증가하였다. 또한, DP-5439의 AUC_0-inf도 99% 증가하였으나 C_max는 변하지 않았다.

강력한 CYP3A 유도제

임상시험에서 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀과 병용투여 시, 리프레티닙의 C_max는 18% 감소하였고, AUC_0-inf는 61% 감소하였다. 또한, DP-5439의 AUC_0-inf는 57% 감소하였으나 C_max는 37% 증가하였다.

중등도 CYP3A 유도제

생리학 기반 약동학(PBPK) 모델링에서 중등도 CYP3A 유도제인 에파비렌즈와 병용투여 시, 리프레티닙의 C_max는 24% 감소하고, AUC_0-inf는 56% 감소할 것으로 예측하였다.

프로톤 펌프 억제제

임상시험에서 프로톤 펌프 억제제인 판토프라졸과 병용투여 시, 리프레티닙 및 DP-5439의 혈장 노출은 임상적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.

수송체 시스템

리프레티닙 및 DP-5439는 P-당단백질(P-gp) 및 유방암내성단백질(BCRP)의 기질이다. 리프레티닙은 P-gp 및 BCRP 억제제이며, DP-5439는 BCRP 및 다중약물·독소배출단백질 1(MATE1) 억제제이다.

UGT1A 기질 약물

리프레티닙은 UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 및 UGT1A8의 억제제이다.

3) 임상시험

다국가, 다기관, 무작위배정(2:1), 이중눈가림, 위약대조 임상시험인 INVICTUS에서 이 약의 유효성을 평가하였다. 대상 환자는 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 위장관기질종양(GIST) 환자로, 이매티닙, 수니티닙 및 레고라페닙으로 치료 받은 경험이 있어야 했다.

무작위배정은 이전 치료 차수(3차 vs 4차 이상) 및 미국 동부 종양학 협력기구(ECOG) 수행능력 상태(0 vs 1 또는 2)에 따라 층화했다. 환자는 이 약 150mg 또는 위약을 1일 1회 경구 투여받았으며, 질병 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 지속하였다. 종양 반응 평가는 첫 4개월 동안은 28일마다, 이후에는 56일마다 시행하였다.

주요 유효성 평가변수는 mRECIST 1.1 기준에 따른 눈가림 독립중앙평가(BICR)에 의한 무진행 생존(PFS)이었다. 이때 림프절 및 골 병변은 대상 병변에서 제외했으며, 기존 종양 내에서 점진적으로 성장하는 새로운 종양 결절은 특정 기준을 충족해야만 명백한 진행으로 판단했다. 추가 유효성 평가변수는 BICR에 따른 객관적 반응률(ORR) 및 전체 생존(OS)이었다. 위약군에 무작위배정 받은 환자는 질병 진행 시 이 약으로 치료 받을 수 있었다.

총 129명의 환자를 시험군 85명과 위약군 44명으로 무작위배정하였다. INVICTUS 시험에서 치료의도군(Intention-to-Treat, ITT) 환자 특성은 다음과 같다. 환자의 연령 중앙값은 60세(범위: 29-83세)였으며, 39%가 65세 이상이었다. 57%는 남성이었고, 75%는 백인이었으며, 92%는 ECOG 수행능력 상태가 0 또는 1이었다. 환자의 63%는 3차 치료까지, 37%는 4차 이상 치료를 받은 경험이 있었다. 위약군에 무작위배정 받은 환자의 66%는 질병 진행 후 이 약으로 전환하였다.

INVICTUS 시험의 유효성 결과는 표 4에 요약하였다.

표 4. INVICTUS 시험의 유효성 결과

	이 약 (N=85)	위약 (N=44)
무진행 생존^a
사례 수(%)	51 (60)	37 (84)
질병 진행	46 (54)	32 (73)
사망	5 (6)	5 (11)
PFS 중간값, 개월(95% CI)	6.3 (4.6, 6.9)	1.0 (0.9, 1.7)
HR(95% CI)^c	0.15 (0.09, 0.25)
p-값^b	< 0.0001
객관적 반응률^a
ORR(95% CI)	9 (4.2, 18)	0 (0, 8)
p-값^d	0.0504
전체 생존^e
사망 수(%)	26 (31)	26 (59)
OS 중간값, 개월(95% CI)	15.1 (12.3, 15.1)	6.6 (4.1, 11.6)
HR(95% CI)^c	0.36 (0.21, 0.62)
PFS = 무진행 생존기간; CI = 신뢰구간; HR = 위험비; ORR = 객관적 반응률; OS = 전체 생존기간; BICR = 눈가림 독립중앙평가 ^a 눈가림 독립중앙평가(Blinded Independent Central Review, BICR). ^b p-값은 양측 층화 로그-순위 검정(2-sided stratified log-rank test)을 기반으로 함. ^c 위험비(hazard ratio)는 Cox 비례위험 회귀모형에 기반함. 해당 모형은 치료군과 무작위배정 층화인자를 고정 요인으로 포함함. ^d Fisher의 정확 검정을 기반으로 함. p-값은 통계적으로 유의하지 않음. ^e 2차 평가변수인 ORR 및 OS에 대한 순차적 검정 절차의 결과로, 통계적 유의성에 대해 평가하지 않음.

그림 1. INVICTUS 시험에서 무진행 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 2. INVICTUS 시험에서 전체 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

4) 독성시험 정보

① 발암성

리프레티닙에 대한 발암성 시험 자료는 없다.

② 유전독성

리프레티닙은 시험관 내(in vitro) 소핵시험에서 양성을 나타내었다. 시험관 내(in vitro) 박테리아 돌연변이(Ames) 시험과 랫드 골수 체내 소핵 시험에서 유전독성을 나타내지 않았다.

③ 생식·발생독성

수컷 대상 수태능 시험 자료는 없다. 랫드 반복투여 독성시험에서 리프레티닙을 30mg/kg/day 이상(인체 권장용량 150mg의 약 0.5배에 해당)으로 투여했을 때, 고환의 변성, 부고환에서 세포 파편 등 이상소견이 나타났다.

랫드 대상 기관형성기 동안 리프레티닙 20mg/kg/day(인체 권장용량 150mg의 약 0.4배에 해당)을 투여 후, 주요 기형으로 식도후부에 위치한 대동맥궁 및 쇄골 동맥 이상, 제 1경추와 후두골 융합, 갈라지거나 융합된 늑골, 경추 · 흉추 · 미추 · 천골 이상, 전지 지골 및 중수골 결손이 나타났다. 또한 해당 용량에서 기시부의 비정상적 위치인 경동맥 및 쇄골하동맥, 비정상적으로 위치한 쇄골하동맥, 무형성 또는 비정상적으로 길어진 무명동맥, 형태 이상·결절의 늑골, 이분·불완전 골화·미골화된 척추체, 작거나 변형된 척추궁, 사지(앞다리, 뒷다리의 발가락뼈, 뒷다리 중족골 및 미추)골화 감소 등 해부학적 변이 증가가 나타났다.

토끼 대상 예비 배·태자 발달시험에서, 기관형성기 동안 리프레티닙을 150mg/kg/day 투여한 경우(인체 권장용량 150mg의 약 3.5배), 배·태자가 모두 소실되었고, 40mg/kg/day 투여군(인체 권장용량의 약 2.1배 노출)에서는 착상 후 소실 증가 및 태자 체중 감소가 나타났다.

④ 광독성

리프레티닙은 UV 가시광선 영역(290nm 이상)에서의 흡수를 나타내어 광자극 또는 광독성을 유발할 가능성이 있는 것으로 나타났다. 3T3 마우스 섬유아세포를 이용한 시험관내(In vitro) 광독성 평가 결과, 리프레티닙은 UVA 및 UVB 방사선 노출시 임상 농도에서 광독성을 나타낼 가능성이 있다.

⑤ 기타

랫드 대상 13주 반복투여 시험에서, 30mg/kg/day 이상 투여 시(인체 권장용량 150mg의 약 0.5배에 해당), 대퇴골에서 용량 의존적으로 골모세포 표면 증가, 소주골 감소 및 용량 의존적인 앞니 변성과 함께 치아 결손 또는 변색이 추가로 나타났다.

사용상의주의사항(전문가)

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

① 작용기전

리프레티닙은 원암유전자(proto-oncogene) 수용체 티로신키나아제(KIT) 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체 A(PDGFRA) 키나아제(야생형, 원발성 및 이차 변이 포함)를 억제하는 티로신키나아제 억제제이다. 또한, 리프레티닙은 시험관 내(in vitro)에서 PDGFRB, TIE2, VEGFR2 및 BRAF와 같은 다른 키나아제도 억제했다.

② 약력학

노출-반응 관계

리프레티닙의 노출-반응 관계 및 약력학적 시간 경과는 완전히 밝혀지지 않았다.

심장 전기생리학

이 약을 권장용량인 1일 1회 150mg 경구 투여 시 QTc 간격의 평균 증가(즉, >20ms)는 나타나지 않았다.

2) 약동학적 정보

임상시험에서 리프레티닙 및 그와 동등한 활성을 가진 대사체(DP-5439)의 약물 동태에 대해 분석하였다.

진행성 악성종양 환자에게 이 약 1일 1회 150mg을 경구 투여한 후 리프레티닙과 DP-5439의 C_max,ss(CV%)는 각각 761ng/mL(31.8%), 804ng/mL(45.5%)이었고, AUC_0-12h,ss(CV%)은 각각 5678ng⋅h/mL(32.1%), 7138ng⋅h/mL(44.4%)이었다. 제1주기 15일차 추정 축적비는 리프레티닙이 1.7, DP-5439가 5.29였다. 리프레티닙, DP-5439 모두 14일 이내에 항정상태에 도달하였다.

① 흡수

진행성 악성 종양 환자에게 이 약 150mg을 단회 경구 투여한 후 최고 혈장농도 도달 시간(T_max) 중앙값(범위)은 리프레티닙이 4.02(1.95-24.1)시간, DP-5439가 15.6(4.00-24.8)시간이었다.

이 약을 고지방 식사(단백질 150, 탄수화물 250, 지방 500–600칼로리)와 함께 투여한 경우, C_max 및 AUC₀_–_24h에 임상적으로 유의한 변화는 나타나지 않았다.

② 분포

시험관 내(in vitro) 시험 결과, 리프레티닙과 DP-5439는 99% 이상 사람 혈장 단백질 결합률을 나타낸다.

건강한 성인에게 이 약 150mg을 단회 경구 투여한 후 항정상태 겉보기 분포용적(V_ss/F(CV%))은 리프레티닙이 307L(38.6%), DP-5439가 507L(50.5%)이었다.

③ 대사

리프레티닙과 DP-5439의 주요 대사 경로는 CYP3A4이다.

리프레티닙의 기타 대사 경로는 CYP2C8, CYP2D6이며, DP-5439의 기타 대사 경로는 CYP2C8, CYP2E1, CYP2D6이다.

④ 제거

건강한 성인에게 이 약 150mg을 단회 경구 투여한 후 겉보기 청소율(CL/F(CV%))은 리프레티닙이 15.3L/hr(45.2%), DP-5439가 17.5L/hr(62.7%)이었고, 반감기(t_1/2(CV%))는 리프레티닙이 14.8시간(30.3%), DP-5439가 17.8시간(23.3%)이었다.

⑤ 배설

건강한 성인에게 이 약 50mg을 단회 경구 투여시 리프레티닙으로서 대변 34.2%, 소변 0.02%, DP-5439로서 대변 5.91%, 소변 0.10%로 배설되었다.

⑥ 선형성/비선형성

진행성 악성 종양 환자에서 리프레티닙의 AUC₀_–_24h는 20–250mg(권장용량의 0.13-1.67배) 범위에서 용량에 비례하여 증가하였으나, C_max는 용량에 비례하지 않았다. DP-5439의 C_max 및 AUC₀_–_24h는 50–250 mg(권장용량의 0.33-1.67배) 범위에서 용량에 비례하지 않았다.

⑦ 특수 환자군

리프레티닙의 약물 동태는 연령(19-87세), 성별, 인종(백인, 흑인 및 아시아인), 체중(39-138kg), 종양 유형(GIST 또는 기타 고형암), 위절제술 여부, 경증-중등증 신장애(Cockcroft-Gault 추정 CLcr 30-<90mL/min) 및 경증 간장애(총 빌리루빈 ≤ULN 및 AST >ULN 또는 총 빌리루빈 1-1.5 × ULN 및 AST 무관)에 따라 임상적으로 유의한 차이가 없었다.

중증 신장애 환자(CLcr 15-29mL/min)에 대한 리프레티닙의 약물 동태를 평가한 연구는 수행하지 않았다.

간장애 환자

경증 간장애 환자에서 이 약 투여 시, AUC_0-last 및 C_max에서 임상적으로 유의한 변화가 없었다.

중등증 간장애 환자에서 이 약 투여 시, 리프레티닙의 AUC_0-last가 2배 증가하였으나 C_max는 변하지 않았으며 리프레티닙과 DP-5439의 합산 AUC_0-last는 1.5배 증가하였다.

중증 간장애 환자에서 이 약 투여 시, 리프레티닙의 AUC_0-last가 2.6배 증가하고 C_max는 24% 감소하였으며, 리프레티닙과 DP-5439의 합산 AUC_0-last는 1.4배 증가하였다.

간장애 환자에서 확인한 리프레티닙의 노출 및 리프레티닙과 DP-5439의 합산 노출은 증가했으나, 이는 리프레티닙의 기존 안전성 프로파일에 근거할 때 임상적으로 유의하지 않다.

⑧ 약물 상호작용

CYP 효소

임상시험에서 CYP2C8의 민감한 기질인 레파글리나이드와 병용투여 시, 레파글리나이드의 약동학적 특성은 임상적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.

리프레티닙 및 DP-5439는 CYP1A2, CYP3A4의 유도제가 아니다.

시험관 내(in vitro) 시험에서 리프레티닙 및 DP-5439는 CYP2B6를 유도하였다. 리프레티닙을 치료역이 좁은 CYP2B6 기질 약물(예: efavirenz)과 병용투여 시 해당 약물의 효능을 감소시킬 수 있다.

강력한 CYP3A 억제제

임상시험에서 강력한 CYP3A 억제제이자 P-gp 억제제인 이트라코나졸과 병용투여 시, 리프레티닙의 C_max는 36% 증가하였고, AUC_0-inf는 99% 증가하였다. 또한, DP-5439의 AUC_0-inf도 99% 증가하였으나 C_max는 변하지 않았다.

강력한 CYP3A 유도제

임상시험에서 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀과 병용투여 시, 리프레티닙의 C_max는 18% 감소하였고, AUC_0-inf는 61% 감소하였다. 또한, DP-5439의 AUC_0-inf는 57% 감소하였으나 C_max는 37% 증가하였다.

중등도 CYP3A 유도제

생리학 기반 약동학(PBPK) 모델링에서 중등도 CYP3A 유도제인 에파비렌즈와 병용투여 시, 리프레티닙의 C_max는 24% 감소하고, AUC_0-inf는 56% 감소할 것으로 예측하였다.

프로톤 펌프 억제제

임상시험에서 프로톤 펌프 억제제인 판토프라졸과 병용투여 시, 리프레티닙 및 DP-5439의 혈장 노출은 임상적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.

수송체 시스템

리프레티닙 및 DP-5439는 P-당단백질(P-gp) 및 유방암내성단백질(BCRP)의 기질이다. 리프레티닙은 P-gp 및 BCRP 억제제이며, DP-5439는 BCRP 및 다중약물·독소배출단백질 1(MATE1) 억제제이다.

UGT1A 기질 약물

리프레티닙은 UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 및 UGT1A8의 억제제이다.

3) 임상시험

다국가, 다기관, 무작위배정(2:1), 이중눈가림, 위약대조 임상시험인 INVICTUS에서 이 약의 유효성을 평가하였다. 대상 환자는 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 위장관기질종양(GIST) 환자로, 이매티닙, 수니티닙 및 레고라페닙으로 치료 받은 경험이 있어야 했다.

무작위배정은 이전 치료 차수(3차 vs 4차 이상) 및 미국 동부 종양학 협력기구(ECOG) 수행능력 상태(0 vs 1 또는 2)에 따라 층화했다. 환자는 이 약 150mg 또는 위약을 1일 1회 경구 투여받았으며, 질병 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 지속하였다. 종양 반응 평가는 첫 4개월 동안은 28일마다, 이후에는 56일마다 시행하였다.

주요 유효성 평가변수는 mRECIST 1.1 기준에 따른 눈가림 독립중앙평가(BICR)에 의한 무진행 생존(PFS)이었다. 이때 림프절 및 골 병변은 대상 병변에서 제외했으며, 기존 종양 내에서 점진적으로 성장하는 새로운 종양 결절은 특정 기준을 충족해야만 명백한 진행으로 판단했다. 추가 유효성 평가변수는 BICR에 따른 객관적 반응률(ORR) 및 전체 생존(OS)이었다. 위약군에 무작위배정 받은 환자는 질병 진행 시 이 약으로 치료 받을 수 있었다.

총 129명의 환자를 시험군 85명과 위약군 44명으로 무작위배정하였다. INVICTUS 시험에서 치료의도군(Intention-to-Treat, ITT) 환자 특성은 다음과 같다. 환자의 연령 중앙값은 60세(범위: 29-83세)였으며, 39%가 65세 이상이었다. 57%는 남성이었고, 75%는 백인이었으며, 92%는 ECOG 수행능력 상태가 0 또는 1이었다. 환자의 63%는 3차 치료까지, 37%는 4차 이상 치료를 받은 경험이 있었다. 위약군에 무작위배정 받은 환자의 66%는 질병 진행 후 이 약으로 전환하였다.

INVICTUS 시험의 유효성 결과는 표 4에 요약하였다.

표 4. INVICTUS 시험의 유효성 결과

	이 약 (N=85)	위약 (N=44)
무진행 생존^a
사례 수(%)	51 (60)	37 (84)
질병 진행	46 (54)	32 (73)
사망	5 (6)	5 (11)
PFS 중간값, 개월(95% CI)	6.3 (4.6, 6.9)	1.0 (0.9, 1.7)
HR(95% CI)^c	0.15 (0.09, 0.25)
p-값^b	< 0.0001
객관적 반응률^a
ORR(95% CI)	9 (4.2, 18)	0 (0, 8)
p-값^d	0.0504
전체 생존^e
사망 수(%)	26 (31)	26 (59)
OS 중간값, 개월(95% CI)	15.1 (12.3, 15.1)	6.6 (4.1, 11.6)
HR(95% CI)^c	0.36 (0.21, 0.62)
PFS = 무진행 생존기간; CI = 신뢰구간; HR = 위험비; ORR = 객관적 반응률; OS = 전체 생존기간; BICR = 눈가림 독립중앙평가 ^a 눈가림 독립중앙평가(Blinded Independent Central Review, BICR). ^b p-값은 양측 층화 로그-순위 검정(2-sided stratified log-rank test)을 기반으로 함. ^c 위험비(hazard ratio)는 Cox 비례위험 회귀모형에 기반함. 해당 모형은 치료군과 무작위배정 층화인자를 고정 요인으로 포함함. ^d Fisher의 정확 검정을 기반으로 함. p-값은 통계적으로 유의하지 않음. ^e 2차 평가변수인 ORR 및 OS에 대한 순차적 검정 절차의 결과로, 통계적 유의성에 대해 평가하지 않음.

그림 1. INVICTUS 시험에서 무진행 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 2. INVICTUS 시험에서 전체 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

4) 독성시험 정보

① 발암성

리프레티닙에 대한 발암성 시험 자료는 없다.

② 유전독성

리프레티닙은 시험관 내(in vitro) 소핵시험에서 양성을 나타내었다. 시험관 내(in vitro) 박테리아 돌연변이(Ames) 시험과 랫드 골수 체내 소핵 시험에서 유전독성을 나타내지 않았다.

③ 생식·발생독성

수컷 대상 수태능 시험 자료는 없다. 랫드 반복투여 독성시험에서 리프레티닙을 30mg/kg/day 이상(인체 권장용량 150mg의 약 0.5배에 해당)으로 투여했을 때, 고환의 변성, 부고환에서 세포 파편 등 이상소견이 나타났다.

랫드 대상 기관형성기 동안 리프레티닙 20mg/kg/day(인체 권장용량 150mg의 약 0.4배에 해당)을 투여 후, 주요 기형으로 식도후부에 위치한 대동맥궁 및 쇄골 동맥 이상, 제 1경추와 후두골 융합, 갈라지거나 융합된 늑골, 경추 · 흉추 · 미추 · 천골 이상, 전지 지골 및 중수골 결손이 나타났다. 또한 해당 용량에서 기시부의 비정상적 위치인 경동맥 및 쇄골하동맥, 비정상적으로 위치한 쇄골하동맥, 무형성 또는 비정상적으로 길어진 무명동맥, 형태 이상·결절의 늑골, 이분·불완전 골화·미골화된 척추체, 작거나 변형된 척추궁, 사지(앞다리, 뒷다리의 발가락뼈, 뒷다리 중족골 및 미추)골화 감소 등 해부학적 변이 증가가 나타났다.

토끼 대상 예비 배·태자 발달시험에서, 기관형성기 동안 리프레티닙을 150mg/kg/day 투여한 경우(인체 권장용량 150mg의 약 3.5배), 배·태자가 모두 소실되었고, 40mg/kg/day 투여군(인체 권장용량의 약 2.1배 노출)에서는 착상 후 소실 증가 및 태자 체중 감소가 나타났다.

④ 광독성

리프레티닙은 UV 가시광선 영역(290nm 이상)에서의 흡수를 나타내어 광자극 또는 광독성을 유발할 가능성이 있는 것으로 나타났다. 3T3 마우스 섬유아세포를 이용한 시험관내(In vitro) 광독성 평가 결과, 리프레티닙은 UVA 및 UVB 방사선 노출시 임상 농도에서 광독성을 나타낼 가능성이 있다.

⑤ 기타

랫드 대상 13주 반복투여 시험에서, 30mg/kg/day 이상 투여 시(인체 권장용량 150mg의 약 0.5배에 해당), 대퇴골에서 용량 의존적으로 골모세포 표면 증가, 소주골 감소 및 용량 의존적인 앞니 변성과 함께 치아 결손 또는 변색이 추가로 나타났다.

사용상의주의사항(전문가)

13. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용 정보

① 작용기전

리프레티닙은 원암유전자(proto-oncogene) 수용체 티로신키나아제(KIT) 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체 A(PDGFRA) 키나아제(야생형, 원발성 및 이차 변이 포함)를 억제하는 티로신키나아제 억제제이다. 또한, 리프레티닙은 시험관 내(in vitro)에서 PDGFRB, TIE2, VEGFR2 및 BRAF와 같은 다른 키나아제도 억제했다.

② 약력학

노출-반응 관계

리프레티닙의 노출-반응 관계 및 약력학적 시간 경과는 완전히 밝혀지지 않았다.

심장 전기생리학

이 약을 권장용량인 1일 1회 150mg 경구 투여 시 QTc 간격의 평균 증가(즉, >20ms)는 나타나지 않았다.

2) 약동학적 정보

임상시험에서 리프레티닙 및 그와 동등한 활성을 가진 대사체(DP-5439)의 약물 동태에 대해 분석하였다.

진행성 악성종양 환자에게 이 약 1일 1회 150mg을 경구 투여한 후 리프레티닙과 DP-5439의 C_max,ss(CV%)는 각각 761ng/mL(31.8%), 804ng/mL(45.5%)이었고, AUC_0-12h,ss(CV%)은 각각 5678ng⋅h/mL(32.1%), 7138ng⋅h/mL(44.4%)이었다. 제1주기 15일차 추정 축적비는 리프레티닙이 1.7, DP-5439가 5.29였다. 리프레티닙, DP-5439 모두 14일 이내에 항정상태에 도달하였다.

① 흡수

진행성 악성 종양 환자에게 이 약 150mg을 단회 경구 투여한 후 최고 혈장농도 도달 시간(T_max) 중앙값(범위)은 리프레티닙이 4.02(1.95-24.1)시간, DP-5439가 15.6(4.00-24.8)시간이었다.

이 약을 고지방 식사(단백질 150, 탄수화물 250, 지방 500–600칼로리)와 함께 투여한 경우, C_max 및 AUC₀_–_24h에 임상적으로 유의한 변화는 나타나지 않았다.

② 분포

시험관 내(in vitro) 시험 결과, 리프레티닙과 DP-5439는 99% 이상 사람 혈장 단백질 결합률을 나타낸다.

건강한 성인에게 이 약 150mg을 단회 경구 투여한 후 항정상태 겉보기 분포용적(V_ss/F(CV%))은 리프레티닙이 307L(38.6%), DP-5439가 507L(50.5%)이었다.

③ 대사

리프레티닙과 DP-5439의 주요 대사 경로는 CYP3A4이다.

리프레티닙의 기타 대사 경로는 CYP2C8, CYP2D6이며, DP-5439의 기타 대사 경로는 CYP2C8, CYP2E1, CYP2D6이다.

④ 제거

건강한 성인에게 이 약 150mg을 단회 경구 투여한 후 겉보기 청소율(CL/F(CV%))은 리프레티닙이 15.3L/hr(45.2%), DP-5439가 17.5L/hr(62.7%)이었고, 반감기(t_1/2(CV%))는 리프레티닙이 14.8시간(30.3%), DP-5439가 17.8시간(23.3%)이었다.

⑤ 배설

건강한 성인에게 이 약 50mg을 단회 경구 투여시 리프레티닙으로서 대변 34.2%, 소변 0.02%, DP-5439로서 대변 5.91%, 소변 0.10%로 배설되었다.

⑥ 선형성/비선형성

진행성 악성 종양 환자에서 리프레티닙의 AUC₀_–_24h는 20–250mg(권장용량의 0.13-1.67배) 범위에서 용량에 비례하여 증가하였으나, C_max는 용량에 비례하지 않았다. DP-5439의 C_max 및 AUC₀_–_24h는 50–250 mg(권장용량의 0.33-1.67배) 범위에서 용량에 비례하지 않았다.

⑦ 특수 환자군

리프레티닙의 약물 동태는 연령(19-87세), 성별, 인종(백인, 흑인 및 아시아인), 체중(39-138kg), 종양 유형(GIST 또는 기타 고형암), 위절제술 여부, 경증-중등증 신장애(Cockcroft-Gault 추정 CLcr 30-<90mL/min) 및 경증 간장애(총 빌리루빈 ≤ULN 및 AST >ULN 또는 총 빌리루빈 1-1.5 × ULN 및 AST 무관)에 따라 임상적으로 유의한 차이가 없었다.

중증 신장애 환자(CLcr 15-29mL/min)에 대한 리프레티닙의 약물 동태를 평가한 연구는 수행하지 않았다.

간장애 환자

경증 간장애 환자에서 이 약 투여 시, AUC_0-last 및 C_max에서 임상적으로 유의한 변화가 없었다.

중등증 간장애 환자에서 이 약 투여 시, 리프레티닙의 AUC_0-last가 2배 증가하였으나 C_max는 변하지 않았으며 리프레티닙과 DP-5439의 합산 AUC_0-last는 1.5배 증가하였다.

중증 간장애 환자에서 이 약 투여 시, 리프레티닙의 AUC_0-last가 2.6배 증가하고 C_max는 24% 감소하였으며, 리프레티닙과 DP-5439의 합산 AUC_0-last는 1.4배 증가하였다.

간장애 환자에서 확인한 리프레티닙의 노출 및 리프레티닙과 DP-5439의 합산 노출은 증가했으나, 이는 리프레티닙의 기존 안전성 프로파일에 근거할 때 임상적으로 유의하지 않다.

⑧ 약물 상호작용

CYP 효소

임상시험에서 CYP2C8의 민감한 기질인 레파글리나이드와 병용투여 시, 레파글리나이드의 약동학적 특성은 임상적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.

리프레티닙 및 DP-5439는 CYP1A2, CYP3A4의 유도제가 아니다.

시험관 내(in vitro) 시험에서 리프레티닙 및 DP-5439는 CYP2B6를 유도하였다. 리프레티닙을 치료역이 좁은 CYP2B6 기질 약물(예: efavirenz)과 병용투여 시 해당 약물의 효능을 감소시킬 수 있다.

강력한 CYP3A 억제제

임상시험에서 강력한 CYP3A 억제제이자 P-gp 억제제인 이트라코나졸과 병용투여 시, 리프레티닙의 C_max는 36% 증가하였고, AUC_0-inf는 99% 증가하였다. 또한, DP-5439의 AUC_0-inf도 99% 증가하였으나 C_max는 변하지 않았다.

강력한 CYP3A 유도제

임상시험에서 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀과 병용투여 시, 리프레티닙의 C_max는 18% 감소하였고, AUC_0-inf는 61% 감소하였다. 또한, DP-5439의 AUC_0-inf는 57% 감소하였으나 C_max는 37% 증가하였다.

중등도 CYP3A 유도제

생리학 기반 약동학(PBPK) 모델링에서 중등도 CYP3A 유도제인 에파비렌즈와 병용투여 시, 리프레티닙의 C_max는 24% 감소하고, AUC_0-inf는 56% 감소할 것으로 예측하였다.

프로톤 펌프 억제제

임상시험에서 프로톤 펌프 억제제인 판토프라졸과 병용투여 시, 리프레티닙 및 DP-5439의 혈장 노출은 임상적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.

수송체 시스템

리프레티닙 및 DP-5439는 P-당단백질(P-gp) 및 유방암내성단백질(BCRP)의 기질이다. 리프레티닙은 P-gp 및 BCRP 억제제이며, DP-5439는 BCRP 및 다중약물·독소배출단백질 1(MATE1) 억제제이다.

UGT1A 기질 약물

리프레티닙은 UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 및 UGT1A8의 억제제이다.

3) 임상시험

다국가, 다기관, 무작위배정(2:1), 이중눈가림, 위약대조 임상시험인 INVICTUS에서 이 약의 유효성을 평가하였다. 대상 환자는 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 위장관기질종양(GIST) 환자로, 이매티닙, 수니티닙 및 레고라페닙으로 치료 받은 경험이 있어야 했다.

무작위배정은 이전 치료 차수(3차 vs 4차 이상) 및 미국 동부 종양학 협력기구(ECOG) 수행능력 상태(0 vs 1 또는 2)에 따라 층화했다. 환자는 이 약 150mg 또는 위약을 1일 1회 경구 투여받았으며, 질병 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 지속하였다. 종양 반응 평가는 첫 4개월 동안은 28일마다, 이후에는 56일마다 시행하였다.

주요 유효성 평가변수는 mRECIST 1.1 기준에 따른 눈가림 독립중앙평가(BICR)에 의한 무진행 생존(PFS)이었다. 이때 림프절 및 골 병변은 대상 병변에서 제외했으며, 기존 종양 내에서 점진적으로 성장하는 새로운 종양 결절은 특정 기준을 충족해야만 명백한 진행으로 판단했다. 추가 유효성 평가변수는 BICR에 따른 객관적 반응률(ORR) 및 전체 생존(OS)이었다. 위약군에 무작위배정 받은 환자는 질병 진행 시 이 약으로 치료 받을 수 있었다.

총 129명의 환자를 시험군 85명과 위약군 44명으로 무작위배정하였다. INVICTUS 시험에서 치료의도군(Intention-to-Treat, ITT) 환자 특성은 다음과 같다. 환자의 연령 중앙값은 60세(범위: 29-83세)였으며, 39%가 65세 이상이었다. 57%는 남성이었고, 75%는 백인이었으며, 92%는 ECOG 수행능력 상태가 0 또는 1이었다. 환자의 63%는 3차 치료까지, 37%는 4차 이상 치료를 받은 경험이 있었다. 위약군에 무작위배정 받은 환자의 66%는 질병 진행 후 이 약으로 전환하였다.

INVICTUS 시험의 유효성 결과는 표 4에 요약하였다.

표 4. INVICTUS 시험의 유효성 결과

	이 약 (N=85)	위약 (N=44)
무진행 생존^a
사례 수(%)	51 (60)	37 (84)
질병 진행	46 (54)	32 (73)
사망	5 (6)	5 (11)
PFS 중간값, 개월(95% CI)	6.3 (4.6, 6.9)	1.0 (0.9, 1.7)
HR(95% CI)^c	0.15 (0.09, 0.25)
p-값^b	< 0.0001
객관적 반응률^a
ORR(95% CI)	9 (4.2, 18)	0 (0, 8)
p-값^d	0.0504
전체 생존^e
사망 수(%)	26 (31)	26 (59)
OS 중간값, 개월(95% CI)	15.1 (12.3, 15.1)	6.6 (4.1, 11.6)
HR(95% CI)^c	0.36 (0.21, 0.62)
PFS = 무진행 생존기간; CI = 신뢰구간; HR = 위험비; ORR = 객관적 반응률; OS = 전체 생존기간; BICR = 눈가림 독립중앙평가 ^a 눈가림 독립중앙평가(Blinded Independent Central Review, BICR). ^b p-값은 양측 층화 로그-순위 검정(2-sided stratified log-rank test)을 기반으로 함. ^c 위험비(hazard ratio)는 Cox 비례위험 회귀모형에 기반함. 해당 모형은 치료군과 무작위배정 층화인자를 고정 요인으로 포함함. ^d Fisher의 정확 검정을 기반으로 함. p-값은 통계적으로 유의하지 않음. ^e 2차 평가변수인 ORR 및 OS에 대한 순차적 검정 절차의 결과로, 통계적 유의성에 대해 평가하지 않음.

그림 1. INVICTUS 시험에서 무진행 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 2. INVICTUS 시험에서 전체 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

4) 독성시험 정보

① 발암성

리프레티닙에 대한 발암성 시험 자료는 없다.

② 유전독성

리프레티닙은 시험관 내(in vitro) 소핵시험에서 양성을 나타내었다. 시험관 내(in vitro) 박테리아 돌연변이(Ames) 시험과 랫드 골수 체내 소핵 시험에서 유전독성을 나타내지 않았다.

③ 생식·발생독성

수컷 대상 수태능 시험 자료는 없다. 랫드 반복투여 독성시험에서 리프레티닙을 30mg/kg/day 이상(인체 권장용량 150mg의 약 0.5배에 해당)으로 투여했을 때, 고환의 변성, 부고환에서 세포 파편 등 이상소견이 나타났다.

랫드 대상 기관형성기 동안 리프레티닙 20mg/kg/day(인체 권장용량 150mg의 약 0.4배에 해당)을 투여 후, 주요 기형으로 식도후부에 위치한 대동맥궁 및 쇄골 동맥 이상, 제 1경추와 후두골 융합, 갈라지거나 융합된 늑골, 경추 · 흉추 · 미추 · 천골 이상, 전지 지골 및 중수골 결손이 나타났다. 또한 해당 용량에서 기시부의 비정상적 위치인 경동맥 및 쇄골하동맥, 비정상적으로 위치한 쇄골하동맥, 무형성 또는 비정상적으로 길어진 무명동맥, 형태 이상·결절의 늑골, 이분·불완전 골화·미골화된 척추체, 작거나 변형된 척추궁, 사지(앞다리, 뒷다리의 발가락뼈, 뒷다리 중족골 및 미추)골화 감소 등 해부학적 변이 증가가 나타났다.

토끼 대상 예비 배·태자 발달시험에서, 기관형성기 동안 리프레티닙을 150mg/kg/day 투여한 경우(인체 권장용량 150mg의 약 3.5배), 배·태자가 모두 소실되었고, 40mg/kg/day 투여군(인체 권장용량의 약 2.1배 노출)에서는 착상 후 소실 증가 및 태자 체중 감소가 나타났다.

④ 광독성

리프레티닙은 UV 가시광선 영역(290nm 이상)에서의 흡수를 나타내어 광자극 또는 광독성을 유발할 가능성이 있는 것으로 나타났다. 3T3 마우스 섬유아세포를 이용한 시험관내(In vitro) 광독성 평가 결과, 리프레티닙은 UVA 및 UVB 방사선 노출시 임상 농도에서 광독성을 나타낼 가능성이 있다.

⑤ 기타

랫드 대상 13주 반복투여 시험에서, 30mg/kg/day 이상 투여 시(인체 권장용량 150mg의 약 0.5배에 해당), 대퇴골에서 용량 의존적으로 골모세포 표면 증가, 소주골 감소 및 용량 의존적인 앞니 변성과 함께 치아 결손 또는 변색이 추가로 나타났다.

이상반응	중증도^a	권장 용량 조절
손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(Palmar-Plantar Erythrodysaesthesia Syndrome, PPES) (‘4. 일반적 주의’ 참조)	2등급	•1등급 이하 또는 기저 상태로 회복할 때까지 이 약의 투여를 일시 중단한다. 7일 이내 회복한 경우, 동일 용량으로 투여를 다시 시작한다. 7일 이내에 회복하지 않는 경우, 이 약을 감량하여 투여를 다시 시작한다. •이상반응이 1등급 이하 또는 기저 상태로 최소 28일간 유지한 경우, 이 약을 다시 증량하는 것을 고려할 수 있다. •재발한 경우, 1등급 이하 또는 기저 상태로 회복할 때까지 이 약의 투여를 일시 중단한다. 이후 회복 기간과 관계없이 이 약을 감량하여 투여를 다시 시작한다.
	3등급	•1등급 이하 또는 기저 상태로 회복할 때까지 이 약의 투여를 최소 7일간(최대 28일간) 일시 중단한다. 이후 감량된 용량으로 투여를 다시 시작한다. •이상반응이 1등급 이하 또는 기저 상태로 최소 28일간 유지한 경우, 이 약을 다시 증량하는 것을 고려할 수 있다.
고혈압 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 참조)	3등급	•증상이 있는 경우, 증상이 사라지고 혈압이 조절될 때까지 이 약의 투여를 일시 중단한다. •혈압이 1등급 이하 또는 기저 상태로 조절될 때, 동일 용량으로 투여를 다시 시작한다. 그렇지 않은 경우, 이 약을 감량하여 투여를 다시 시작한다. •재발한 경우, 증상이 사라지고 혈압이 조절될 때까지 이 약의 투여를 일시 중단한다. 이후 이 약을 감량하여 투여를 다시 시작한다.
고혈압 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 참조)	4등급	이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
좌심실 수축기 기능 장애 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 참조)	3등급 또는 4등급	이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
관절통 또는 근육통 (‘3. 이상반응’ 참조)	2등급	•1등급 이하 또는 기저 상태로 회복할 때까지 이 약의 투여를 일시 중단한다. 7일 이내에 회복한 경우, 동일 용량으로 투여를 다시 시작한다. 7일 이내에 회복하지 않는 경우, 이 약을 감량하여 투여를 다시 시작한다. •이상반응이 1등급 이하 또는 기저 상태로 최소 28일간 유지한 경우, 이 약을 다시 증량하는 것을 고려할 수 있다. •이상반응이 재발한 경우, 1등급 이하 또는 기저 상태로 회복할 때까지 이 약 투여를 일시 중단한다. 이후 회복 기간과 관계없이 이 약을 감량하여 투여를 다시 시작한다.
관절통 또는 근육통 (‘3. 이상반응’ 참조)	3등급	•1등급 이하 또는 기저 상태로 회복할 때까지 이 약의 투여를 최소 7일간(최대 28일간) 일시 중단한다. 이후 감량된 용량으로 투여를 다시 시작한다. •1등급 이하 또는 기저 상태로 최소 28일간 유지한 경우, 이 약을 다시 증량하는 것을 고려할 수 있다.
기타 이상반응 (‘3. 이상반응’ 참조)	3등급 또는 4등급	•이상반응이 1등급 이하 또는 기저 상태로 회복할 때까지(최대 28일간) 일시 중단한다. 이후 이 약을 감량하여 투여를 다시 시작한다. 그렇지 않은 경우, 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다. •최소 28일간 재발하지 않은 경우, 이 약을 다시 증량하는 것을 고려할 수 있다. •재발한 경우, 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
^a미국 국립 암연구소 이상반응 공통용어기준(NCI CTCAE) 버전 4.03

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