아이저베이주

1) 약리학적 특성

(1) 약력학적 특성

① 작용기전

아바신캡타드페골나트륨은 보체 단백질 C5에 결합하여 이를 억제하는 페길화 올리고뉴클레오타이드인 RNA 압타머이다. 아바신캡타드페골나트륨은 C5에 결합하여 C5a와 C5b로의 분해를 억제하여 막공격복합체(MAC) 형성을 줄여준다.

② 약력학적 효과

지도 모양 위축 면적 증가는 광수용체의 손실 및 연령 관련 황반 변성 질환의 진행을 반영한다. GATHER1 및 GATHER2 연구에서 이 약 치료 시 지도 모양 위축 성장의 감소가 관찰되었다.

(2) 약동학적 특성

이 약은 눈에서 국소 효과를 나타낼 수 있도록 유리체에 직접 투여한다.

① 흡수

이 약을 1개월 마다 1회 투여 시 항정상태에서 아바신캡타드페골나트륨의 최고혈장농도(C_max)는 투여한지 약 3일 후에 나타날 것으로 추정된다. 연령 관련 황반 변성에 의한 지도 모양 위축 환자의 항정상태에서 아바신캡타드페골나트륨의 기하평균(GeoCV%) 혈장 C_max는 347 ng/mL (59.0%)로 추정된다. 이 약을 1개월마다 1회 투여 후 AUC_0-τ는 4,726 days·ng/mL이며, 여기서 tau는 28일이다. C_trough를 기준으로 이 약을 1개월마다 1회 투여 시 아바신캡타드페골나트륨의 평균 축적비는 1.09였다.

② 분포

유리체액의 부피가 4 ml이고 균질하다고 가정하는 경우 이 약(2 mg) 투여 후 유리체액 내 아바신캡타드페골나트륨의 농도는 500,000 ng/mL (2,000 µg/4 mL)이다. 관찰된 C_max가 347 ng/mL인 것을 고려했을 때, 전신 노출은 유리체액 내 노출보다 1,400배 낮을 것으로 예상한다.

③ 대사

아바신캡타드페골나트륨의 대사 특성은 완전히 규명되지 않았다. 아바신캡타드페골나트륨은 엔도뉴클레아제 및 엑소뉴클레아제에 의해 더 짧은 길이의 올리고뉴클레오타이드로 분해될 것으로 예상한다.

④ 배설

아바신캡타드페골나트륨의 배설 특성은 완전히 규명되지 않았다. 아바신캡타드페골나트륨은 사람의 소변에서 검출되지 않았다. 아바신캡타드페골나트륨의 평균 전신 반감기는 8일로 예상한다.

⑤ 특정 환자군

1개월마다 이 약 2 mg을 유리체 내로 반복 투여한 결과, 연령, 성별 및 체중에 따른 아바신캡타드페골나트륨의 전신 약동학에서 차이가 관찰되지 않았다. 시험 대상 집단(예: 연령, 성별 및 체중)에 따라 특별한 용량 조절은 필요하지 않다. 경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에서 크레아티닌 청소율에 따른 아바신캡타드페골나트륨의 전신 약동학에는 차이가 관찰되지 않았다. 신장애 상태에 따라 용량을 조절할 필요는 없다. 간장애의 정도가 아바신캡타드페골나트륨의 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않다. 유리체 내 투여 경로를 통해 이 약의 혈장 노출이 크게 증가하지 않을 것으로 예상되므로 간장애 상태에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

(3) 임상적 시험 정보

이 약의 안전성 및 유효성은 중심와 중심이 보존된 연령 관련 황반 변성에 의한 지도 모양 위축 환자를 대상으로 한 2건의 무작위배정, 다기관, 이중 눈가림, 위약(sham) 대조, 18개월 및 24개월 시험(각각 GATHER1 및 GATHER2)에서 입증되었다.

두 임상시험에서 환자 연령은 평균 77세(51~97세)이었고, 이 약 292명, 위약 332명이 투여 받았다. 여성은 약 70%, 백인은 약 87%이었다. 양안에 지도 모양 위축이 있는 환자가 약 95%이었으나 임상시험에서는 한쪽 눈에만 투여하였다.

두 임상시험 모두 연령 관련 황반 변성에 대한 치료력이 없거나 적응증과 상관없이 유리체내 투여경험이 없는 환자가 포함되었고, 맥락막 혈관신생, 안구내 감염, 당뇨병성 망막병증 또는 연령 관련 황반 변성 이외에 다른 원인으로 인한 지도 모양 위축이 있는 환자는 제외하였다.

GATHER1에서 환자들은 18개월 동안 1개월마다 이 약 또는 위약을 투여 받았다. GATHER2에서 환자들은 처음 12개월 동안은 1개월마다 이 약 또는 위약으로 투여 받았다. 1개월마다 이 약을 투여 받은 환자들을 12개월 째에 다시 무작위 배정하여 1개월 또는 2개월마다 이 약을 투여하였다. 첫 12개월 동안 위약 치료를 받은 환자들은 1개월마다 위약 치료를 계속하였다. 양안 치료에 대한 연구는 수행되지 않았다. GATHER1연구에서는 맥락막 혈관 신생이 의심되면 시험을 중단하였으나, GATHER2연구에서는 연구 기간 중 맥락막 혈관 신생이 발생한 환자는 언제든지 항-VEGF 요법을 병행하여 치료를 받았다.

GATHER1 및 GATHER2의 1차 유효성 평가변수는 각각 자가 형광 안저 촬영(FAF)으로 측정한 지도 모양 위축 면적(제곱근 변환)에 근거한 평균 면적 변화량(베이스라인과 12개월)과 성장률(기울기)(베이스라인, 6개월, 12개월)이었고, 이 약은 위약에 비해 면적변화가 통계적으로 유의하게 감소하였다.

표 2: GATHER1 및 GATHER2 연구에서 12개월째에 유효성 결과-GA면적의 평균 변화 (제곱근 변환)

GATHER1 및 GATHER2 연구의 관측치는 표3, 그림 1 및 그림 2에 제시되었다.

표 3: GATHER1 및 GATHER2 연구에서 12개월째에 유효성 결과

그림 1: GATHER1에서 베이스라인 대비 18개월째까지 GA 면적 (mm²)의 평균 변화

그림 2: GATHER2에서 베이스라인 대비 24개월째까지 GA 면적 (mm²)의 평균 변화

_{모든 환자는 베이스라인부터 12개월째까지 1개월마다 투여 받았다.}

_{EM: 1개월마다, EOM: 2개월마다}

GATHER2에서는 24개월째까지의 데이터를 사용하여 GA 면적에 대한 치료 효과를 추가로 시험하였다. 이 약(EM 또는 EOM)으로 치료한 환자에서 위약에 비해 GA 성장 속도가 감소하였다. 관찰된 결과는 그림 2 및 표 4에 제시하였다.

표 4: GATHER2에서 24개월째에 유효성 결과

사전 지정된 모든 하위군(예: 연령, 성별, 베이스라인 GA 디스크 면적)에 대한 치료 효과는 전체 모집단의 결과와 일치하였다.

베이스라인에서 24개월까지 최대교정시력, 저조도교정시력, 시각기능설문(NEI-VFQ-25) 점수 에서 위약 대비 이 약에서 통계적 유의한 치료 효과는 없었다.

GATHER1 및 GATHER2 연구에서 GA의 중심와 중심으로 확장 유무에 따른 지속성 시력 상실(2회 이상의 연속된 내원 시 15문자 이상의 최고 교정시력 저하로 정의) 발생에 있어서 위약군 대비 위험비(HR: hazard ratios)를 분석한 결과, 중심와 중심으로 확장되지 않은 경우는 지속적 시력상실 위험비가 감소하는 경향이 나타났으나 (6, 12, 18, 24개월에 각각 HR 0.43, 0.14, 0.70, 0.72), 중심와 중심으로 확장된 경우는 위험비가 감소되지 않았으며, 18, 24개월에는 오히려 위약 대비 지속적 시력 상실 위험비가 높게 나타났다 (6, 12, 18, 24개월에 각각 HR >1, 0.79, 1.27, 1.60).

GATHER2 연구에서 24개월 동안 지속성 시력 상실 발생에 있어서 12개월까지는 위약군 대비 낮은 발생율을 보였으나, 12개월 이후 위약군과 차이가 없었다. 12개월 이후 자료를 매월 투여군과 격월 투여군으로 구분하여 비교 시 매월 투여군은 지속적 시력상실 발생율이 위약군보다 오히려 높아졌고, 격월 투여군은 12개월까지의 낮은 발생율이 유지되는 경향을 보였다.

(4) 비임상 안전성 데이터

① 발암성

아바신캡타드페골나트륨의 발암성 시험은 수행되지 않았다.

② 변이원성

아바신캡타드페골나트륨은 시험관내 박테리아 복귀돌연변이시험(Ames), 사람 말초혈액 림프구를 이용한 체외 염색체 이상 시험과 생체내 마우스 소핵 시험에서 음성을 나타냈다.

③ 수태능 장애

수태능에 대한 아바신캡타드페골나트륨의 영향에 관한 시험은 수행된 바 없으며, 아바신캡타드페골나트륨이 생식 능력에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려지지 않았다.

④ 기타

기관 형성 기간 동안 임신한 토끼와 랫트에게 곡선하면적(AUC) 기준으로 인간 노출량(2mg 유리체내 단회 주사)의 각각 5.5배 및 3.4배에 해당하는 용량(1.2mg/kg/day 정맥 주사)으로 아바신캡타드페골나트륨을 투여하였을 때, 태아 또는 임신한 암컷에게 유해한 효과가 있다는 증거는 확인되지 않았다.