세피언스산250mg
Sephience Powder 250mg제품 기본정보
허가정보 · 복약정보
효능 · 효과
소아 및 성인 페닐케톤뇨증 환자의 고페닐알라닌혈증의 치료
용법 · 용량
이 약은 1일 1회 식사와 함께 경구투여한다.
페닐케톤뇨증에 대한 치료 경험이 있는 의사의 감독하에 치료를 시작하고 모니터링해야 한다.
이 약에 대한 반응을 먼저 확인한 후 사용해야 한다. 치료를 시작하기 전에 혈중 기저 페닐알라닌 농도를 측정한다.
투여 시작 2주 시점에 혈중 페닐알라닌 수치를 확인하여 이 약의 반응성 기준(15% 이상)으로 감소하지 않은 경우에는 의사의 판단에 따라 투약을 중단해야 한다. 임상시험에서 2주 동안 이 약을 투여받은 후 혈중 페닐알라닌 수치가 15% 이상 감소하지 않은 환자에 대한 유효성 및 안전성은 확립되지 않았다.
이 약을 투여받는 모든 페닐케톤뇨증 환자는 혈중 페닐알라닌 농도에 따라 식이요법을 통해 단백질 및 페닐알라닌의 섭취를 철저히 관리해야 한다. 환자는 담당 의사로부터 단백질 및 페닐알라닌 섭취량을 포함한 식이 평가를 정기적으로 받아야 한다.
1. 용량
이 약은 체중 및 연령에 따라 권장 용량(mg/kg/일 기준)을 투여한다(표 1).
이 약의 최대 권장 용량은 60 mg/kg/일이다.
2세 이상의 환자에서 권장 용량은 60 mg/kg/일이다.
담당 의사의 판단에 따라 더 낮은 용량으로 조절할 수 있다.
표 1. 환자의 연령 및 체중에 따른 권장용량
| 연령 | 일일 권장 용량 |
| 0 ~ 6개월 미만 | 7.5 mg/kg/일 |
| 6 ~ 12개월 미만 | 15 mg/kg/일 |
| 12 개월 ~ 2세 미만 | 30 mg/kg/일 |
| 2세 이상 | 60 mg/kg/일 |
1) 투여 방법 (‘사용상의 주의사항 11) 적용상의 주의’ 참조).
이 약은 1포에 세피압테린으로서 250 mg 또는 1,000 mg을 포함한다. 계산된 용량을 물, 사과주스 또는 소량의 연식(사과 소스 및 잼 등)에 완전히 혼합한 후 즉시 복용해야 한다. 즉시 복용하지 않는 경우, 복용 전에 재현탁해야 한다.
① 체중이 16 kg 이하인 환자
이 약을 물 또는 사과주스(250 mg 포 1개당 9 mL, 1,000 mg 포 1개당 36 mL)에 혼합하여 덩어리가 없고 균일해질 때까지 최소 30초 이상 잘 섞은 후, 경구투여용 주사기에 넣어 경구투여한다. 이후 주사기에 남아 있는 혼합물을 물이나 주스(최소 15 mL)로 완전히 씻어 그 액을 즉시 경구투여한다.
② 체중이 16 kg 초과인 환자
이 약을 물 또는 사과주스(250 mg 포 1개당 9 mL, 1,000 mg 포 1개당 20 mL) 또는 연식(총 2 테이블스푼 분량)에 혼합한다. 물이나 사과주스에 섞는 경우에는 최소 30초 이상, 연식에 섞는 경우에는 최소 60초 이상 균일하고 덩어리가 없을 때까지 잘 섞는다. 이후 혼합에 사용한 용기에 남아있는 혼합물을 물이나 주스(최소 15 mL)로 완전히 씻어 그 액을 즉시 경구투여한다.
2) 체중이 16 kg 이하인 환자
체중이 16 kg 이하인 환자의 연령별 일일 권장 용량(7.5, 15, 30 및 60mg/kg/일)은 다음 표 2 ~ 표 5와 같다.
표 2. 6개월 미만 소아 환자의 체중에 따른 이 약(포)의 권장 용량
| 권장 용량 | 7.5 mg/kg/일 | ||
| 연령 | 0 ~ 6개월 미만 | ||
| 체중(kg) | 일일 용량(mg) | 포 개수(250 mg) | 투여해야 할 양(mL) (25 mg/mL) |
| 2 | 15 | 1 | 0.6 |
| 3 | 22.5 | 1 | 0.9 |
| 4 | 30 | 1 | 1.2 |
| 5 | 37.5 | 1 | 1.5 |
| 6 | 45 | 1 | 1.8 |
| 7 | 52.5 | 1 | 2.1 |
| 8 | 60 | 1 | 2.4 |
| 9 | 67.5 | 1 | 2.7 |
| 10 | 75 | 1 | 3 |
| 11 | 82.5 | 1 | 3.3 |
| 12 | 90 | 1 | 3.6 |
| 13 | 97.5 | 1 | 3.9 |
| 14 | 105 | 1 | 4.2 |
| 15 | 112.5 | 1 | 4.5 |
| 16 | 120 | 1 | 4.8 |
표 3. 6개월 이상 ~ 12개월 미만 소아 환자의 체중에 따른 이 약(포)의 권장 용량
| 권장 용량 | 15 mg/kg/일 | ||
| 연령 | 6 ~ 12개월 미만 | ||
| 체중(kg) | 일일 용량(mg) | 포 개수(250 mg) | 투여해야 할 양(mL) (25 mg/mL) |
| 2 | 30 | 1 | 1.2 |
| 3 | 45 | 1 | 1.8 |
| 4 | 60 | 1 | 2.4 |
| 5 | 75 | 1 | 3 |
| 6 | 90 | 1 | 3.6 |
| 7 | 105 | 1 | 4.2 |
| 8 | 120 | 1 | 4.8 |
| 9 | 135 | 1 | 5.4 |
| 10 | 150 | 1 | 6 |
| 11 | 165 | 1 | 6.6 |
| 12 | 180 | 1 | 7.2 |
| 13 | 195 | 1 | 7.8 |
| 14 | 210 | 1 | 8.4 |
| 15 | 225 | 1 | 9 |
| 16 | 240 | 1 | 9.6 |
표 4. 12개월 이상 ~ 2세 미만 소아 환자의 체중에 따른 이 약(포)의 권장 용량
| 권장 용량 | 30 mg/kg/일 | ||
| 연령 | 12 개월 ~ 2세 미만 | ||
| 체중(kg) | 일일 용량(mg) | 포 개수(250 mg) | 투여해야 할 양(mL) (25 mg/mL) |
| 2 | 60 | 1 | 2.4 |
| 3 | 90 | 1 | 3.6 |
| 4 | 120 | 1 | 4.8 |
| 5 | 150 | 1 | 6 |
| 6 | 180 | 1 | 7.2 |
| 7 | 210 | 1 | 8.4 |
| 8 | 240 | 1 | 9.6 |
| 9 | 270 | 2 | 10.8 |
| 10 | 300 | 2 | 12 |
| 11 | 330 | 2 | 13.2 |
| 12 | 360 | 2 | 14.4 |
| 13 | 390 | 2 | 15.6 |
| 14 | 420 | 2 | 16.8 |
| 15 | 450 | 2 | 18 |
| 16 | 480 | 2 | 19.2 |
표 5. 2세 이상 소아 환자의 체중에 따른 이 약(포)의 권장 용량
| 권장 용량 | 60 mg/kg/일 | ||
| 연령 | 2세 이상 | ||
| 체중(kg) | 일일 용량(mg) | 포 개수(250 mg) | 투여해야 할 양(mL) (25 mg/mL) |
| 5 | 300 | 2 | 12 |
| 6 | 360 | 2 | 14.4 |
| 7 | 420 | 2 | 16.8 |
| 8 | 480 | 2 | 19.2 |
| 9 | 540 | 3 | 21.6 |
| 10 | 600 | 3 | 24 |
| 11 | 660 | 3 | 26.4 |
| 12 | 720 | 3 | 28.8 |
| 13 | 780 | 4* | 31.2 |
| 14 | 840 | 4* | 33.6 |
| 15 | 900 | 4* | 36 |
| 16 | 960 | 4* | 38.4 |
* 250 mg 포 4개 대신, 1,000 mg 포 1개를 물 또는 사과 주스 36 mL에 혼합하여 사용할 수 있다. 이 혼합물은 표 5에 제시된 투여해야 할 양(mL)에 따라 주사기를 이용하여 투여한다.
3) 체중이 16 kg 초과인 2세 이상의 환자
체중이 16 kg 초과인 2세 이상 환자의 이 약 권장 용량은 60 mg/kg/일이다. 유지 용량이 1,000 mg 이상인 경우, 계산된 일일 용량은 250 mg 또는 1,000 mg의 가장 가까운 배수로 반올림 한다. 예를 들어, 계산된 용량이 1,251 ~ 1,374 mg인 경우에는 250 mg 1포와 1,000 mg 1포에 해당하는 1,250 mg으로 반올림 한다. 계산된 용량이 1,375 ~ 1,499 mg인 경우, 2×250 mg 포와 1×1,000 mg 포에 해당하는 1,500 mg으로 반올림 한다.)
2. 복용을 잊은 경우
이 약의 복용을 놓친 경우, 가능한 빨리 처방된 용량을 복용한다. 다음 날부터 원래의 복용 시간에 투여한다.
사용상의 주의사항
이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자
레보도파를 투여 중인 환자
경련 악화, 흥분 및 과민성 증가, 발작, 발작 악화와 같은 신경계 이상반응을 주의하여 모니터링 한다.
안전성 프로파일 요약
이 약의 이상반응은 두 건의 페닐케톤뇨증 환자 대상의 3상 임상시험(PTC923-MD-003-PKU 시험 및 PTC923-MD-004-PKU 시험)을 통합하여 평가하였다(‘14. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보’ 참조). 이 약 최대 60 mg/kg/일 용량에 노출된 환자 222명 중에서 2세 미만은 15명(6.8%), 2세 이상 ~ 6세 미만은 25명(11.3%), 6세 이상~12세 미만은 46명(20.7%), 12세 이상 ~ 18세 미만은 55명(24.8%), 18세 이상은 81명(36.5%)이었다. 이 약을 사용한 치료 기간의 중앙값은 34.286주였다.
이 약 투여군에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 상기도 감염(19.8%), 두통(15.3%), 설사(14.9%), 복통(12.2%), 변색된 대변(4.5%), 저페닐알라닌혈증(2.7%)이었다. 모든 이상반응은 경증이었으며, 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.
MedDRA 기관계 대분류(SOC)에 따라 분류한 임상시험에서 보고된 이상반응은 표 6과 같다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100~<1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000~<1/100), 드물게(≥1/10,000~<1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
표 1. 이상반응
| 기관계 대분류 | 빈도
| 이상반응 |
| 감염 및 기생충 감염 | 매우 흔하게 | 상기도 감염 |
| 각종 신경계 장애 | 매우 흔하게 | 두통 |
| 각종 위장관 장애 | 매우 흔하게 | 설사 복통* |
| 흔하게 | 대변변색 | |
| 대사 및 영양 장애 | 흔하게 | 저페닐알라닌혈증 |
* 복통은 MedDRA 우선 용어 기준으로 복통(Abdominal pain), 상복부 통증(Abdominal pain upper) 및 복부 불편감(Abdominal discomfort)을 포함한다.
1) 이 약을 복용하는 환자는 페닐알라닌 제한 식이를 지속하고 임상 평가(예: 혈중 페닐알라닌 및 티로신 수치, 영양 섭취, 정신운동 발달 모니터링 등)를 정기적으로 받아야 한다.
2) 이 약의 투여로 혈중 페닐알라닌 수치가 정상 이하로 낮아질 수 있다. 영아기 중 혈중 페닐알라닌 수치가 지속적으로 낮게 유지될 경우, 발달 장애가 나타날 가능성이 있다. 이 약 투여 시 혈중 페닐알라닌 수치를 더 자주 모니터링해야 한다. 혈중 페닐알라닌 수치를 적절하게 관리하고, 영양 균형을 맞추기 위해, 이 약 투여 중에는 음식으로 섭취하는 페닐알라닌 및 전체 단백질의 양을 적극적으로 관리해야 한다.
3) 이 약과 디하이드로폴산 환원효소(dihydrofolate reductase, DHFR) 억제제(예: 트리메토프림, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 프랄라트렉세이트 및 트리메트렉세이트)를 병용 투여하는 경우에는 환자의 혈중 페닐알라닌 수치를 더 자주 모니터링해야 한다(‘5. 상호작용’ 참조).
4) 이 약 투여로 출혈 위험이 증가할 수 있으며, 표재성 혈종, 출혈 지속 시간 연장, 심한 월경 출혈 등이 보고되었다. 임상시험에서 비외상성 표재성 혈종과 출혈 지속 시간이 있었던 환자 1명에게 이 약을 낮은 용량에서 재투여했을 때 증상이 재발하여 치료를 중단하였다. 해당 환자에서 초기 투여 후 15일, 재투여 후 2일 후에 증상이 나타났으며, 출혈 당시 혈액 수치와 응고검사는 정상이었다. 이 약을 복용하는 환자에게 출혈 위험 증가에 대해 명확히 알리고, 출혈 증상이 증가할 경우에는 즉시 의료진에게 알리도록 해야 한다. 또한, 활동성 출혈이 있는 경우에는 이 약의 투여를 중단하는 것을 고려한다.
5) 페닐케톤뇨증 환자에 대한 이 약의 장기 안전성 자료는 제한적이다(‘3. 이상반응’ 참조).
6) 이 약은 이소말트를 포함하고 있으므로, 드물게 발생하는 유전적 과당불내증이 있는 환자에게 투여해서는 안 된다.
7) 발작 소인이 있는 환자에게 이 약을 사용할 때에는 주의를 기울여야 한다. 이런 환자에서 발작 발생과 발작 악화가 나타날 수 있다.
1) 세피압테린 환원효소(Sepiapterin reductase, SR) 억제제: 이 약은 경구투여 후 빠르게 흡수되며, SR 및 카르보닐 환원효소에 의해 신속하고 광범위하게 7,8-디하이드로비옵테린(BH2)으로 전환된다. 이후 BH2는 디하이드로폴산 환원효소(DHFR)에 의해 BH4로 전환된다.
이 약과 세피압테린 환원효소 억제제(예; 설파살라진, 설파메톡사졸)를 병용투여 시, BH4로의 대사가 감소할 수 있으므로 혈중 페닐알라닌 수치를 주의하여 모니터링해야 한다.
2) 디하이드로폴산 환원효소(DHFR) 억제제: DHFR은 BH2를 BH4로 전환시키며 DHFR이 억제되는 경우, BH4 농도가 잠재적으로 감소할 수 있다. 이 약과 DHFR 억제제(트리메토프림, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 프랄라트렉세이트 및 트리메트렉세이트)를 병용 투여하는 경우, 혈중 페닐알라닌 수치를 주의하여 모니터링해야 한다.
3) 혈관 확장 약물: 이 약은 일산화질소(NO) 대사 또는 작용에 영향을 주는 약물인 고전적 NO 공여체(예: 니트로글리세린, 이소소르비드이질산염, 니트로프루시드나트륨, 몰시도민 등), 포스포디에스터라제 5(PDE-5) 억제제(예: 실데나필, 바데나필 또는 타다라필 등) 및 미녹시딜 등과 병용투여할 경우, 주의해야 한다. 동물 연구에서 BH4와 PDE-5 억제제를 함께 경구투여 시 혈압에는 영향을 미치지 않았다.
4) 레보도파: 이 약을 레보도파 치료를 받는 환자에게 투여할 경우, 경련 악화, 흥분 및 과민성 증가, 발작, 발작 악화와 같은 신경계 이상반응을 주의하여 모니터링해야 한다.
1) 임부
임부에서 이 약을 사용한 자료는 없다. 동물 생식독성시험에서 유해한 영향은 나타나지 않았다(‘14. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 정보’ 참조). 예방적 조치로서 임신 중에는 이 약의 사용을 피하는 것이 바람직하다.
2) 수유부
이 약 또는 그 대사산물이 모유로 이행하는지에 대한 자료는 없다. 모유 수유 중인 유아에 대한 위해성을 배제할 수 없으므로, 의사의 감독하에 수유의 유익성과 치료의 유익성을 고려하여 모유 수유를 중단하거나 이 약 투여를 중단한다.
3) 수태능
이 약이 수태능에 미치는 영향에 관한 임상 자료는 없다. 동물 시험에서 이 약의 수태능에 대한 유해한 영향은 관찰되지 않았다(‘14. 전문가를 위한 정보 4) 독성시험 정보’ 참조).
1) 이 약은 소아 환자에서 내약성이 양호했다. 모든 소아 연령대에서 보고된 이상반응의 빈도, 유형 및 중증도는 성인에서의 이상반응과 유사했다. 이 약의 장기 안전성에 대한 데이터는 제한적이다.
2) 3상 임상시험 중, 이 약을 투여받은 소아 환자에서 저페닐알라닌혈증이 보고되었다. 여러 차례 낮은 혈중 페닐알라닌 수치를 보인 환자도 있었다(‘3. 이상반응’ 참조).
65세 이상 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
신장애 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
간장애 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
1) 체중이 16 kg 이하인 환자
이 약을 물 또는 사과주스에 덩어리가 없고 균일해질 때까지 최소 30초 이상 잘 섞은 다음 경구투여용 주사기에 넣는다. 혼합 후 즉시 투여해야 하며, 즉시 투여하지 않을 경우, 25 °C 이하에서는 6시간 이내, 냉장보관(2~8 °C)에서는 24시간 이내에 투여해야 한다.
투여 직전에 혼합물을 다시 최소 30초 이상 섞는다. 주사기에 남은 혼합물은 물이나 주스(최소 15 mL)를 이용하여 완전히 헹구고 그 액을 즉시 투여해야 한다.
2) 체중이 16 kg 초과인 환자
이 약을 물이나 사과주스에 섞는 경우 최소 30초 이상, 연식에 섞는 경우 최소 60초 이상 잘 섞어 덩어리가 없고 균일해지도록 한다. 혼합 후 즉시 투여해야 하며, 즉시 투여하지 않을 경우, 25 °C 이하에서는 6시간 이내, 냉장보관(2~8 °C)에서는 24시간 이내에 투여해야 한다.
투여 직전에 물/주스 혼합물은 최소 30초, 연식 혼합물은 최소 60초 이상 다시 섞는다. 혼합에 사용한 용기에 혼합물이 남아 있는 경우, 물이나 주스(최소 15 mL)를 이용하여 완전히 헹구고 그 액을 즉시 투여해야 한다.
3) 이 약은 실리콘(8 Fr, French size) 및 폴리우레탄 재질(6 Fr 또는 8Fr)의 경장영양튜브로 투여할 수 있다. 경장영양튜브를 통한 투여 시 다음의 사항을 따른다.
(1) 경장영양튜브가 막히지 않았는지 확인한다.
(2) 경장영양튜브를 물 10 mL로 세척한다.
(3) 필요한 용량만큼 이 약을 혼합 후 최대 30분 이내로 투여한다(‘용법·용량’ 참조).
(4) 경장영양튜브에 최소 15mL의 물로 세척하여 남아 있는 이 약을 투여한다.
(5) 경장영양튜브와의 적합성은 생체외시험으로 수행되었다(15mg에서 960mg 범위).
이 약의 과량투여에 대해 알려진 정보는 없다. 이 약의 과량투여에 대해 알려진 해독제는 없다. 과량투여가 발생한 경우, 환자의 징후 및 증상을 면밀하게 모니터링하고 필요시 적절한 치료를 시행한다.
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 이 약을 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
3) 빛으로부터 보호하기 위해 원래의 포장 상태로 보관한다.
4) 혼합하고 남은 약은 폐기한다.
5) 이 약은 조제 직후 즉시 투여해야 한다. 조제한 용액은 25 °C 이하에서는 6시간 이내, 냉장보관(2~8 °C)에서는 24시간 이내에 투여하지 않으면 폐기해야 한다.
1) 약리기전
이 약은 테트라하이드로비옵테린(BH4)의 내인성 전구체로서, 세포 내로 흡수된 후 BH4로 전환되어 페닐알라닌 수산화효소(PAH)의 보조인자로서 작용한다. 이 약과 BH4는 각각 PAH 단백질에 결합하는 약리학적 샤페론으로서 작용하여 잘못 접힌 PAH 효소의 구조적 안전성을 높이고, PAH 효소 활성을 증가시켜 혈중 페닐알라닌 농도를 감소시킨다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
이 약의 경구투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)까지 도달하는 시간 중앙값(Tmax)는 투여 후 약 1~3시간이었고, 투여 후 12시간 이내에 정량한계(0.75ng/mL) 미만으로 감소하였다. 이 약과 고지방·고열량 음식을 7일간 함께 투여 시 이 약의 평균 Cmax는 약 2.80ng/mL이었다.
이 약은 혈장에서 광범위하게 대사되어 약리학적 활성 대사체인 BH4으로 전환된다. BH4의 겉보기 말단 반감기(t1/2)는 약 5시간이다. 이 약 용량 증가에 따라 BH4의 Cmax 및 AUC0-24h는 증가하였으나, 이 약 용량이 20mg/kg을 초과하는 경우에는 용량에 비례하지 않았다. 이 약을 60mg/kg까지 7일간 반복 투여 시, 이 약 및 BH4의 축적은 관찰되지 않았다.
음식의 영향
이 약(20~60mg/k 용량 범위)을 건강한 성인에서 저지방·저열량 식이와 투여 시 BH4 노출은 공복 상태에서 이 약을 투여했을 때 대비 Cmax는 1.69~1.72배, AUC0-24h는 1.62~1.73배 더 높았다. 고지방·고열량 음식과 투여 시에는 공복 상태 대비 BH4의 Cmax는 2.21~2.26배, AUC0-24h는 2.51~2.84배 더 높았다.
(2) 분포
이 약 및 BH4의 혈장 단백 결합률은 낮으며, 대부분은 유리형으로 존재한다. 시험관 내(in vitro) 연구에서 이 약 0.1~10 μM 농도 범위 내(0.1% dithiothreitol 존재 조건)의 평균 혈장 단백 결합률은 15.4%였다. 0.5% β-mercaptoethanol 존재 시 BH4의 평균 혈장 단백 결합률은 2μM에서 41.3%, 5μM에서 33.0%, 15μM에서 24.1%였다. 건강한 대상자에게 이 약을 반복 경구투여 시, 뇌척수액 내 BH4 농도 증가가 관찰되었다.
(3) 대사
이 약은 세피압테린 환원효소(SR)/카르보닐 환원효소(CR) 및 디하이드로폴산 환원효소(DHFR)에 의해 2단계 과정으로 BH4로 대사된다. BH4는 페닐알라닌 수산화효소(PAH), 티로신 수산화효소(TH), 트립토판 수산화효소(TPH), 알킬글리세롤 모노옥시게나제(AGMO) 및 일산화질소 합성효소(NOS) 등과 같은 방향족 아미노산 수산화효소의 보조인자로 작용하면서 산화된다. 4α-하이드록시-테트라하이드로비옵테린 및 퀴논형-디하이드로비옵테린과 같은 대사산물은 프테린-4α-카르비놀아민 탈수효소(PCD) 및 디하이드로프테리딘 환원효소(DHPR)를 매개로 BH4를 재생하는데 재활용될 수 있다.
14C-세피압테린을 건강한 대상자에게 단회 경구투여 시, 세피압테린은 광범위하게 대사되었다. 주요 대사 경로는 산화/탈수소화, 환원/산화, 산화적 탈아미노화, 탈수, 측쇄(곁사슬) 절단, 메틸화 등으로 단독 또는 복합적으로 작용하였다.
(4) 배설
건강한 대상자에게 경구투여 시, 이 약은 광범위하게 대사되어 주로 대변으로 배설되었다. 이 약의 혈장 농도는 Cmax에 도달한 이후 빠르게 감소하여, 일반적으로 투여 후 12시간 이내에 정량한계 미만으로 감소하였다. BH4의 말단 반감기는 약 5시간이었다.
건강한 성인 대상자에게 14C-세피압테린을 단회 경구투여 시, 투여 방사능의 평균 6.71%가 소변으로, 26.18%가 대변으로 배설되며 투여 후 240시간까지 총 회수율은 32.9%였다. 투여 방사능의 대부분(28.2%)은 투여 후 48시간 이내에 회수되었다. 14C-세피압테린 유래 방사능의 총 신장 청소율은 1.54 L/h (25.6mL/분)이었다. 사람의 장내 미생물을 이용한 시험관 내 연구에서 이 약으로부터 위장관 내 휘발성 대사산물이 생성되는 것이 확인되었다.
(5) 특수집단
연령 및 성별
이 약의 약동학적 특성은 연령 및 성별에 따라 임상적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.
인종 및 민족
아시아인에서 BH4의 노출이 더 높게 관찰되었다. 일본인 가교시험에서 이 약 20~60 mg/kg을 투여 시 일본인 대상자는 비일본인 대상자에 비해 BH4의 AUC0-last가 10%~24%, Cmax가 14%~29% 더 높았다.
신장애 환자 또는 간장애 환자
신장애 환자 또는 간장애 환자에서 이 약의 약동학적 특성 및 안전성은 연구된 바 없다.
(6) 약물 상호작용
In vitro 연구
이 약은 시험관 내 연구에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4를 억제하지 않았고, CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4를 유도하지 않았다.
In vivo 연구
건강한 시험대상자에게 이 약(20mg/kg)과 유방암 저항성 단백질(BCRP) 억제제인 커큐민(2g)을 단회 경구투여 시, 이 약 단독투여군 대비 BH4의 Cmax와 AUC0-last가 각각 24%, 20% 증가하였다.
이 약 60mg/kg(최고 용량) 단회 용량과 BCRP 기질인 로수바스타틴(10mg)을 병용투여 시, 로수바스타틴 단독투여군 대비 로수바스타틴의 Cmax와 AUC0-last가 각각 13%, 2% 증가하였다.
3) 임상시험 정보
이 약의 유효성은 페닐케톤뇨증(PKU) 환자에서의 치료에 대해 2건의 임상시험에서 평가하였다.
시험 1 (PTC923-MD-003-PKU)은 고페닐알라닌혈증이 있는 페닐케톤뇨증(PKU)으로 진단된 소아 및 성인 환자 157명을 대상으로 두 파트로 구성된 다국가, 이중눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 임상시험이다.
파트 1(공개)에서 이 약에 대한 반응성을 평가하였고, 이 약을 14일간 투여한 후 최소 14일간 휴약하였다. 이 약 투여에 따른 혈중 페닐알라닌 수치가 15% 이상 감소한 시험대상자 비율은 73.1%(114/156명)였다. 이때, 만 2세 이상 환자에게는 이 약 60 mg/kg/일 용량으로 투여하였고, 기존 식이를 동일하게 유지하였다.
파트 2(위약 대조)에는 파트 1에서 혈중 페닐알라닌 수치가 15% 이상 감소한 만 2세 이상 환자(110명)를 반응군으로 분류하여 포함하였다. 파트 1의 휴약기간 이후, 환자를 이 약 20 mg/kg/일(1~2주차), 40 mg/kg/일(3~4주차), 60 mg/kg/일(5~6주차) 증량 투여군(56명) 또는 위약군(54명)으로 무작위 배정(1:1)하여 6주간 투여하였다. 파트 2 대상자의 인구통계학적 특성은 표 7과 같다. 임상시험 동의 시점의 연령 중앙값은 14세(범위: 2-54세)였으며, 주로 백인(91.8%)이었다. 출생 시 페닐케톤뇨증을 진단받은 대상자가 65.5%였고, 비고전적 페닐케톤뇨증(non-classical PKU)인 대상자는 82.7%였다.
표 7. 인구통계학적 특성
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| 파트1에만 참여한 대상자 (n=47) | 파트 2에서 무작위로 배정되고 치료를 받은 참가자 | 치료받은 모든 대상자 (n=157) | ||
| 이 약 (n=56) | 위약 (n=54) | 합계 (n=110) | |||
| 연령(세) | |||||
| 대상자 수(n) | 47 | 56 | 54 | 110 | 157 |
| 평균(SD) | 18.4 (15.07) | 16.5 (11.12) | 18.4 (10.65) | 17.4 (10.88) | 17.7 (12.24) |
| 중앙값(최소, 최대) | 15.0 (1, 61) | 13.0 (2, 47) | 15.0 (4, 54) | 14.0 (2, 54) | 14.0 (1, 61) |
| 연령 분류, n (%) | |||||
| ≥ 1세-< 2세 | 3 (6.4) | 0 | 0 | 0 | 3 (1.9) |
| ≥ 2세-< 6세 | 5 (10.6) | 7 (12.5) | 3 (5.6) | 10 (9.1) | 15 (9.6) |
| ≥ 6세-< 12세 | 11 (23.4) | 17 (30.4) | 12 (22.2) | 29 (26.4) | 40 (25.5) |
| ≥ 12세-< 18세 | 10 (21.3) | 14 (25.0) | 19 (35.2) | 33 (30.0) | 43 (27.4) |
| ≥ 18세 | 18 (38.3) | 18 (32.1) | 20 (37.0) | 38 (34.5) | 56 (35.7) |
SD, standard deviation(표준편차)
파트 2에서 유효성은 파트1에서 혈중 페닐알라닌 수치가 30% 이상 감소한 환자를 대상으로 이 약 투여군과 위약군 간의 기저치 대비 5~6주차 혈중 페닐알라닌 수치의 평균 변화량을 비교 평가하였다(표 8).
이 약 투여군과 위약군 간 혈중 페닐알라닌 수치 평균 변화량 차이는 통계적으로 유의했다(p < 0.0001).
표 8. 시험 1의 파트 2에서 기저치 대비 5주~6주차까지의 혈중 페닐알라닌 수치 평균 변화량 (파트 1에서 기저치 대비 혈중 페닐알라닌 수치가 30% 이상 감소한 대상자)
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| 이 약 (n=49) | 위약 (n=49) | 이 약 대 위약의 차 | p 값 |
| 기저치* | ||||
| 평균(SD) | 646.11 (253.007) | 654.04 (261.542) |
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| 5, 6주차** | ||||
| 평균(SD) | 236.04 (174.942) | 637.85 (259.886) |
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| 기저치 대비 변화량의 평균(μmol/L) | -410.07 (204.442) | -16.19 (198.642) | ||
| 기저치 대비 변화율의 평균(%) | -62.8% | 1.4% | ||
| 기저치 대비 평균 변화량의 최소제곱(LS)평균 추정치 | ||||
| LS 평균(SE) | -415.75 (24.066) | -19.88 (24.223) | ‑395.87 (33.848) | < 0.0001 |
| 95% CI | (-463.52, -367.97) | (-67.97, 28.21) | (‑463.07, ‑328.66) |
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CI, confidence interval(신뢰구간); LS, least squares(최소제곱); MMRM, mixed model for repeated measures(반복측정 혼합모델); Phe, phenylalanine(페닐알라닌); SD, standard deviation(표준편차); SE, standard error(표준오차)
* 기저치는 파트2에서 -1일차와 1일차의 혈중 페닐알라닌 수치의 평균이다.
** 혈중 페닐알라닌 농도는 5주차와 6주차의 평균값을 근거하였다.
최소제곱평균, 표준오차, 신뢰구간, p 값은 MMRM(반복측정 혼합모델)을 통해 산출되었다. 반응변수는 기저치 대비 사후 기저치 시점의 혈중 페닐알라닌 변화량으로 하고, 고정효과는 투여군, 기저치 혈중 페닐알라닌, 기저치 페닐알라닌 층화, 방문시점, 치료-방문 상호작용을 포함하였다.
고전적 페닐케톤뇨증(cPKU) 환자 하위군에서도 유사한 결과가 나타났으며, 이 약 투여군(6명)은 6주차에 혈중 페닐알라닌 수치가 69% 감소한 반면, 위약군(9명)에서는 3% 증가하였다.
시험 2 (PTC923-MD-004-PKU)는 페닐케톤뇨증 환자에서 이 약을 장기 투여 시 안전성 및 식이 페닐알라닌 내성을 평가하는 제3상, 다기관, 공개 임상시험이다. 이 약을 총 169명의 환자에게 6개월 미만은 7.5 mg/kg/일, 6~12개월 미만은 15 mg/kg/일, 12개월~2세 미만은 30 mg/kg/일, 2세 이상은 60 mg/kg/일을 투여하였다. 이 약을 1일 1회 투여 시 평균 일일 페닐알라닌 섭취량은 약 2.3배 증가(기저치 27.6mg/kg/일, 26주차 62.5mg/kg/일)하였으며, 혈중 페닐알라닌 수치는 360μmol/L 미만으로 유지되었다. 대부분의 대상자에서 혈중 페닐알라닌 수치가 최소 15% 이상(76.7%) 또는 30% 이상(67.4%) 감소하였다.
4) 독성시험 정보
(1) 반복투여독성
랫드 대상의 26주 반복투여독성시험에서 세피압테린과 관련하여 신우 집합세뇨관 내 결정체 침착으로 인한 신세뇨관의 퇴행·재생, 간질성 염증 및 섬유화가 관찰되었다. 이러한 이상소견은 4주간의 회복 기간 후 부분적으로 회복되었다. 임상적 BH4 노출의 2배 노출 수준에서는 신장 독성이 관찰되지 않았다.
(2) 생식발생독성, 유전독성 및 발암성
이 약에 대한 비임상 생식발생독성시험, 유전독성시험 및 Tg-rasH 형질전환 마우스를 이용한 6개월 발암성 시험 결과, 음성으로 나타났다.
복약정보
체내에서 페닐알라닌을 분해하는 효소의 작용을 도와 혈중 페닐알라닌 수치를 감소시키고 고페닐알라닌혈증을 개선하는 약입니다.
제조 · 수입사
회사명 : 베르토코리아 (Verto Korea)
주소 : 서울특별시 강남구 강남대로 382 1838호(메리츠타워 18층)
TEL 02-583-3335
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