엔스프링프리필드시린지주
Enspryngg Prefilled Syringe Inj.제품 기본정보
허가정보 · 복약정보
효능 · 효과
항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성인 성인 시신경척수염 범주질환의 치료
용법 · 용량
- 부하용량: 투여 개시를 포함하여 처음 3번(제0주, 제2주, 제4주)은 2주 간격으로 120 mg을 피하투여한다.
- 유지용량: 4주 간격 120 mg을 피하투여한다.
이 약은 단독 또는 면역억제제(경구 코르티코스테로이드, 아자치오프린 혹은 마이코페놀레이트 모페틸)와 병용 투여할 수 있다.
투여 지연 또는 누락:
간효소 수치 증가가 아닌 다른 이유로 이 약의 투여를 놓친 경우 아래 표 1과 같이 투여한다.
표 1. 투여 지연 또는 누락시 권장 용량
| 마지막 투여 시점 | 권장 용법·용량 |
| 유지 용량 또는 부하 용량 투여 후 8주가 지나지 않은 경우 | 다음 투여 시점까지 기다리지 말고, 가능한 빨리 120 mg을 피하 투여한다. 유지 용량 지연 또는 누락 용량이 투여된 시점부터 매 4주 간격으로 투여를 재개한다. 부하 용량 만약 두 번째 부하 용량이 지연되거나 누락되었을 경우 가능한 빨리 투여하고 그로부터 2주 후에 세 번째이자 마지막 부하 용량을 투여한다. 만약 세 번째 부하 용량이 지연되거나 누락되었을 경우 가능한 빨리 투여하고 그로부터 4주 후에 첫 번째 유지 용량을 투여한다. |
| 8주 이상 12주 미만의 경우 | 120 mg을 제0주*, 제2주에 피하 투여하며 이후 매 4주 간격으로 120 mg을 투여한다. |
| 12주 이상 지연된 경우 | 120 mg을 제0주*, 제2주, 제4주에 피하 투여하며 이후 매 4주 간격으로 120 mg을 투여한다. |
* 제0주는 누락 용량 후 첫 번째 투약을 개시한 시점을 의미한다.
용량 조절:
- 간 효소 수치 상승
만약 간 효소 ALT 혹은 AST 상승이 정상 상한치의 5배를 초과하고 빌리루빈 상승을 동반한다면 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
ALT 혹은 AST 상승이 정상 상한치의 5배를 초과하였으나 빌리루빈 상승을 동반하지 않는 경우, 이 약의 투여는 중단되어야 하지만 ALT와 AST가 정상 수치로 돌아왔다면 환자의 위험 대비 유익성을 고려하여 아래 표 2와 같이 투여를 재개할 수 있다.
투여를 재개하는 경우 간 수치는 면밀하게 모니터링해야 하며 ALT/AST 및/혹은 빌리루빈의 상승이 다시 관찰되면 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
표 2. 간 수치 상승 후 투여 재개 시 권장 용량
| 마지막 투여 시점 | 권장 용법·용량 |
| 12주가 지나지 않았을 경우 | 120 mg을 매 4주 간격으로 피하 투여를 재개한다. |
| 12주 이상 지났을 경우 | 120 mg을 제0주*, 제2주, 제4주에 피하 투여하며 이후 매 4주 간격으로 120 mg을 투여한다. |
* 제0주는 누락 용량 후 첫 번째 투약을 개시한 시점을 의미한다.
- 호중구감소증:
만약 호중구가 1.0 x 109/L 미만으로 감소되고 이것이 재검사로 반복적으로 확인될 경우, 호중구 수치가 1.0 x 109/L 초과가 될 때까지 이 약의 투여를 중단하여야 한다.
사용상의 주의사항
1) 감염
이 약은 국소 감염을 포함하여 활동성 감염이 있는 경우 감염이 모두 치료될 때까지 이 약의 투여를 지연하여야 한다.
① B형 간염
다른 면역 억제제와 함께 투여하는 경우 B형 간염이 재활성화되는 위험이 관찰되었다.
이 약의 투여 개시 전에 모든 환자는 B형 감염 검사를 실시하여야 한다.
② 결핵
다른 IL-6 수용체 길항제 치료 시에 결핵이 발생한 경우가 있었다.
이 약의 투여 개시 전에 모든 환자는 결핵 위험 인자를 평가하고 잠복결핵 감염에 대해 검사하여야 한다.
잠복결핵 감염 이력이 있거나 활동성 결핵 환자로 적절한 표준 항결핵 요법이 완료되지 않은 환자 및 잠복결핵 감염 검사에서 음성결과를 얻었으나 결핵 위험 인자를 가지고 있는 환자들에 대해서는 이 약의 투여 개시 전에 표준 항결핵 요법 치료를 고려하여야 한다.
이 약 투여 전에 결핵 감염 검사에 음성인 환자를 포함하여 결핵의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링하여야 한다.
③ 예방접종
생백신 및 약독화 생백신과 이 약의 동시 투여에 대한 임상적 안전성이 확립되지 않았으므로, 생백신 및 약독화 생백신을 이 약과 동시에 투여하면 안 된다.
이 약의 투여 개시 전에 모든 환자는 최신의 예방접종 가이드라인에 따라 예방접종을 하여야 하고, 생백신 및 약독화 생백신의 경우 적어도 이 약 투여 개시 4주 전에 투여를 완료하여야 하고, 사백신의 경우 적어도 이 약 투여 개시 2주 전에 투여를 완료하여야 한다.
2) 간효소 수치 상승
이 약의 투여 시 경증 혹은 중등도의 간효소(ALT or AST) 상승이 위약군보다 더 빈번하게 관찰되었다.
간효소 ALT와 AST 수치는 이 약 투여 개시 첫 3개월까지 매 4주 간격, 이 후 1년 까지 매 3개월 간격, 그 이후에는 임상적 필요에 따라 면밀하게 모니터링하여야 한다.
3) 호중구감소증
이 약의 투여 시 호중구감소증이 위약군보다 더 빈번하게 관찰되었다.
호중구수에 대해 이 약 투여 개시 4주에서 8주 후, 그 이후에는 임상적 필요에 따라 정기적으로 모니터링하여야 한다.
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 대한 과민반응이 있는 환자
2) 활동성 B형 간염 환자
3) 활동성 및 잠복결핵 감염 환자
임상시험
1) 안전성 프로파일 요약
단일 요법 혹은 면역억제치료와 병용요법으로써 이 약의 안전성은 이 약을 단독으로 투여 받은 63명의 환자와 이 약을 면역억제제와 함께 투여 받은 41명의 환자를 포함한 두 건의 무작위, 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조군 임상시험 (BN40900, BN40898) 자료에 근거한다. 이중 눈가림 대조 연구에서 환자에게 이 약의 노출 기간 중간값은 BN40900 및 BN40898에서 모두 약 2년 이었으며, 위약의 노출 기간 중간값은 약 1년 이었다. 가장 흔하게 관찰된 이상 약물 반응은 두통, 관절통, 주입 관련 반응이었다.
2) 임상시험에서 얻어진 약물이상반응 요약 표
임상시험에서 관찰된 단일 요법 혹은 면역억제치료와 병용요법으로써 이 약의 사용과 관련되어 보고된 약물이상반응을 표1에 나타내었다. 두 건의 임상시험 모두에서 이 약의 투여군은 위약(혹은 위약과 면역억제제의 병용) 투여군보다 긴 기간을 투여받았으며, 이상약물반응은 이 약 투여군은 194 환자년(PY) 동안, 위약 투여군은 100PY 동안 평가 되었다. 임상 시험에서 관찰된 이상약물반응은 표1에 MedDRA 기관 분류에 따라 분류하였다. 각 이상약물반응의 빈도는 아래와 같이 분류 하였다. 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 to <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 to <1/100), 드물게 (≥1/10,000 to <1/1000), 매우 드물게 (<1/10,000).
표 1. 이 약을 단독 혹은 면역억제제와 병용 투여 시 임상에서 관찰된 약물이상반응 요약
| 이상반응 (MedDRA) | 100 PY당 사건 발생 수 | 환자 수 (%) | 이 약에서의 발생 빈도 | ||
| 이 약 PY=193.74 | 위약1 PY=100.10 | 이 약 n=104 | 위약1 n=74 | ||
| 신경계 이상 | |||||
| 두통 | 18.07 | 10.99 | 20 (19.2%) | 8 (10.8%) | 매우 흔하게 |
| 편두통 | 2.06 | 0.00 | 4 (3.8%) | 0 | 흔하게 |
| 손상, 중독 시술 후 합병증 | |||||
| 주입 관련 반응 | 17.03 | 8.99 | 13 (12.5%) | 7 (9.5%) | 매우 흔하게 |
| 근골격 및 결합 조직 이상 | |||||
| 관절통 | 7.23 | 1.0 | 14 (13.5%) | 1 (1.4%) | 매우 흔하게 |
| 근골격 강직 | 2.58 | 0.00 | 5 (4.8%) | 0 | 흔하게 |
| 피부 및 피하 조직 이상 | |||||
| 발진 | 7.23 | 4.00 | 9 (8.7%) | 3 (4.1%) | 흔하게 |
| 소양증 | 4.13 | 1.00 | 6 (5.8%) | 1 (1.4%) | 흔하게 |
| 정신 이상 | |||||
| 불면 | 3.10 | 1.00 | 6 (5.8%) | 1 (1.4%) | 흔하게 |
| 전신 이상 및 투여 부위 병태 | |||||
| 말초 부종 | 2.58 | 0.00 | 5 (4.8%) | 0 | 흔하게 |
| 호흡계, 흉곽 및 종격계 이상 | |||||
| 알러지 비염 | 2.06 | 0.00 | 4 (3.8%) | 0 | 흔하게 |
| 혈액 및 림프계 이상 | |||||
| 저섬유소원혈증 | 1.55 | 0.00 | 3 (2.9%) | 0 | 흔하게 |
| 임상 검사 | |||||
| 백혈구 수치 감소 | 11.36 | 12.99 | 14 (13.5%) | 4 (5.4%) | 매우 흔하게 |
| 혈중 빌리루빈 증가 | 5.16 | 0.00 | 2 (1.9%) | 0 | 흔하게 |
1 위약 혹은 면역억제제와 위약의 병용
3) 특정 약물이상반응에 대한 기술
(1) 주입 관련 반응(IRR): 주입 관련 반응은 이 약을 단독투여 혹은 면역억제제와 병용 투여 한 환자에게 주로 경증에서 중등도로, 대부분 주사 후 24시간 이내 발생했다. 가장 흔하게 보고된 전신 증상은 설사와 두통이었으며, 국소 증상은 안면 홍조, 홍반, 소양증, 발진 및 통증이었다. 주입 관련 반응으로 인해 용량 조절이나 약물 중단이 요구되는 경우는 없었다.
(2) 감염: 이 약의 단독 투여 임상에서, 감염은 위약군[162.6/100 PY (95% CI: 125.8, 206.9)] 대비 이 약 투여군[99.8/100 PY (95% CI: 82.4, 119.8)]에서 더 낮았다. 중대한 감염의 비율은 이 약 투여군에서 5.2/100 PY (95% CI: 1.9, 11.3)인 반면 위약 투여군은 9.9/100 PY (95% CI: 2.7, 25.2)이었다. 면역억제제와 이 약을 병용 투여한 환자에서 감염의 비율은 위약군은 149.6/100 PY (95% CI: 120.1, 184.1), 이 약 투여군의 경우 132.5/100 PY (95% CI: 108.2, 160.5) 이었으며, 중대한 감염의 비율은 위약 투여군이 5.0/100 PY (95% CI: 1.0, 14.7), 이 약 투여군의 경우 2.6/100 PY (95% CI: 0.3, 9.2) 이었다.
(3) 체중 증가: 이중 눈가림 기간 동안, 기저치 대비 15% 이상 체중이 증가한 환자는 이 약 투여군(단독 투여 혹은 면역억제제 병용 투여)의 3.8%에서 관찰된 반면 위약 투여군(혹은 면역억제제 병용 투여)에서는 2.7%가 관찰되었다.
(4) 실험실적 이상
① 호중구: 이중 눈가림 치료 기간 동안 이 약 투여군(단일 투여 혹은 면역억제제와 병용 투여)중 31.7%, 위약 투여군(혹은 면역억제제 병용 투여) 중 21.6%에서 호중구 수치 감소가 관찰되었다. 대부분의 호중구수치 감소는 일시적이거나 간헐적이었다. 이 약 투여군에서 9.6%, 위약 투여군(혹은 면역억제제 병용 투여)에서 5.4%가 호중구 수치가 1 x 109/L 이하로 감소하였으며, 이는 일시적이지 않은 중대한 감염과 연관되어 있었다.
② 혈소판 : 이중 눈가림 치료 기간 동안 이 약 투여군(단일 투여 혹은 면역억제제와 병용 투여)중 24.0%, 위약 투여군(혹은 면역억제제 병용 투여) 중 9.5% 에서 혈소판 수치 감소가 관찰되었다. 혈소판 수치 감소는 출혈로 이어지지는 않았으며, 대부분의 혈소판 감소는 일시적이었고, 수치는 75 x 109/L 이상이었다. 50 × 109/L이하로 혈소판 수치가 감소된 환자는 없었다.
③ 간효소: 이중 눈가림 치료 기간 동안 ALT와 AST 수치 증가는 이 약 투여군(단일 투여 혹은 면역억제제와 병용 투여)에서 각각 27.9%, 18.3% 발생하였으며, 위약 투여군(혹은 면역억제제 병용 투여)에서 각각 12.2%, 13.5% 발생하였다. 대부분의 증가는 정상 상한치의 3배 미만이었으며 일시적이었고 이 약의 투여 중단 없이 해소되었다.
ALT와 AST의 정상 상한치의 3배를 초과하는 증가는 이 약 투여군(단일 투여 혹은 면역 억제제와 병용 투여)의 각각 2.9%, 1.9% 였으며 총 빌리루빈 증가를 동반하지 않았다. 이 약과 면역억제제를 병용투여 받은 환자 1명에서 투여 개시 4주 후 정상 상한치의 5배를 초과하는 ALT 상승이 발견 되었으며, 투여 중단 시 정상화 되었다.
④ 지질 지표: 이중 눈가림 치료 기간 동안이 약 투여군(단일 투여 혹은 면역억제제와 병용 투여)중 10.6% , 위약 투여군(혹은 면역억제제 병용 투여)중 1.4%에서 7.75mmol/L(300mg/dL)를 초과하는 총콜레스테롤 상승이 관찰 되었으며, 이 약 투여군에서 20.2%, 위약 투여군에서 10.8% 가 3.42mmol/L(300mg/dL)를 초과하는 트리글리세라이드 상승을 경험하였다. 이러한 지질 지표 상승으로 인한 용량 중단은 요구되지 않았다.
1) 약물 남용 및 의존에 대해 연구된 바는 없다. 하지만 가용한 자료로부터 이 약의 사용이 의존성을 높인다는 연구근거는 없다.
2) 운전이나 기계 조작능에 미치는 영향에 대해 연구된 바는 없다. 하지만, 가용한 자료로부터 이 약의 사용이 운전이나 기계 조작능에 영향을 미친다는 연구 근거는 없다.
이 약에 대해 약물-약물 상호작용에 대한 공식적인 연구는 진행된 바 없다.
집단 약동학 분석 결과 아자치오프린, 코르티코스테로이드 혹은 마이코페놀레이트 모페틸이 이 약의 제거에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
이 약의 투여로 인한 IL-6 신호 전달 차단에 의해 CYP450 동종효소로 대사되는 병용 약물의 노출이 감소될 가능성을 생리학 기반 약물동태학(PBPK) 모델접근법으로 탐색하였다. 그 결과, 3상 임상시험에서 등록된 환자들의 베이스라인 평균 IL-6 농도는 낮은 수치였고 이 약의 투여로 인한 IL-6 신호 전달의 억제가 CYP450 기질이 되는 약물의 노출에 대한 영향은 경미할 것으로 예상되었다(CYP 1A2, 3A4, 2D6, 2C19 의 모든 기질의 AUC 는 15% 이하의 감소를 보임). 이는 약물 상호작용 가능성이 낮음을 의미하나 좁은 치료 영역을 가진 CYP450 기질의 약물을 투여 받고 있는 환자가 이 약의 투여를 시작하거나 투여를 중지할 경우에는 주의를 기울여야 한다.
1) 이 약에 대한 인간의 생식능에 대한 임상 연구는 없다. 동물 연구에서 암컷과 수컷 모두에서 생식능 손상이 관찰되지 않았다.
2) 임부에서 이 약의 사용에 대한 연구는 없다. 원숭이에서 진행된 연구에 따르면, 이 약은 생식독성이 없다. 모체에 대한 잠재적 이익이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회하지 않는 경우 이 약은 임신중에 권장되지 않는다.
3) 이 약이 모유로 이행되는지 혹은 섭취 후 전신적으로 흡수되는지에 대해서는 알려진 바가 없다. 하지만, IgG는 모유로 분비되며 비임상시험에서 모유로 분비되는 것이 관찰되었으므로 이 약 투여로 인한 모체에 대한 잠재적 이익이 모유 수유를 할 때 아이에 대한 위험을 상회하는지를 고려하여 모유 수유 혹은 이 약의 투여를 중단하여야 한다.
이 약에 대한 안전성 및 유효성은 제한된 수의(9명)의 청소년(만 12세 이상)에서만 연구되었다.
12세 미만 소아 환자의 안전성 및 유효성에 대한 연구는 진행되지 않았다.
만 74세까지의 고령 환자에서 이 약에 대한 안전성 및 유효성이 확립 되었다. 만 74세 초과의 고령 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성에 대한 연구는 진행되지 않았다.
65세 이상의 고령자에서 용량 조절이 필요하지 않다.
신기능 장애 환자를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 하지만, 이 약은 단일클론 항체이며 신 배설이 아닌 이화 용으로 분해되므로 신장애 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 경증의 신장애 환자가 임상시험에 포함되었으며, 이 환자들에서이 약의 약동학이 영향을 받지 않았다.
간기능 장애 환자를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다.
1) 시신경척수염 및 시신경척수염 범주질환 환자에서 과량투여된 사례가 보고되지 않았다. 임상 1상의 건강한 자원자에서 이 약을 단회 투여로 240 mg까지 피하 주사 하였으나 중증 혹은 중대한 이상사례가 관찰된 바 없다.
2) 과량 투여 시, 환자를 면밀히 감시해야 하며 필요에 따라 증상 치료 및 필요에 따라 보조적 요법을 사용해야 한다.
1) 이 약은 일회용이다.
2) 약액이 뿌옇거나 변색 혹은 이물이 있을 경우 투여하면 안 된다.
3) 프리필드시린지와 주사침 보호구에 손상이 없는지 확인하고 깨지거나 부서졌을 경우 사용하면 안 된다.
4) 투여방법 시 주의
① 이 약은 복부와 허벅지에 번갈아 투여 하며 점이나 상처 혹은 피부가 민감한 곳이나 멍든 곳, 붉은 곳, 딱딱하거나 온전하지 않은 곳에 투여하면 안된다.
② 이 약의 자세한 사용 방법은 적용상의 주의를 참고 하며, 최초 투여는 검증된 전문의의 감독 하에 이루어져야 한다. 만약, 전문의가 적절하다고 판단할 경우에 성인 환자나 보호자가 자가 투여를 실시할 수 있다.
③ 투여 후 환자가 심각한 알레르기 반응을 보일 경우, 환자나 보호자는 즉시 적절한 의학적 조치를 취하고 전문의에게 투약 지속 여부를 확인 받아야 한다.
5) 폐기 방법
프리필드시린지와 주사침 덮개를 사용하고 폐기할 때 아래 사항을 주의한다.
① 프리필드시린지는 재사용하지 않는다.
② 사용 직후, 사용한 시린지는 폐기 용기에 버린다.
③ 규정 혹은 의사의 지시에 따라 사용한 프리필드시린지와 주사침 보호구를 폐기 한다.
④ 이 프리필드시린지와 주사침 보호구 그리고 약물은 어린이 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
6) 미사용/유효기간 경과 약물의 폐기
약물이 외부 환경에 유출되는 것은 최소화해야 하며, 폐수를 통해 버리거나, 가정용 쓰레기로 버리는 것은 삼가해야 한다. 관련 규정에 따라 폐기 약물 회수 시스템을 이용하여 폐기한다.
1) 이 약은 2-8℃에서 냉장 보관한다. 빛으로부터 보호하기 위해 이 약은 외부 포장에 넣어 보관한다.
2) 이 약은 얼리거나 흔들지 않는다.
3) 이 약의 투여를 위해 잠시 냉장고 밖으로 꺼냈으나 개봉하지 않았다면 필요시 다시 냉장(2-8℃) 보관할 수 있다. 다만, 실온에서 노출시간은 최대 8일 이내이어야 하고, 이 때 보관 온도는 30℃를 초과해서는 안 된다.
(1) 약리작용
1) 이 약을 가지고 시신경척수염 및 시신경척수염 범주질환 환자를 대상으로 시행한 임상시험에서 CRP, 피브리노겐 및 보체(C3, C4 및 CH50)의 감소가 관찰되었다.
2) 이 약은 인간화된 IgG2 단일클론 항체로 막 결합 및 가용성 IL-6 수용체에 결합하여 이 수용체를 통한 Il-6 하위 신호 전달을 차단한다.
IL-6는 여러 종류의 세포에서 생성되는 다면 발현성 사이토카인으로 B 세포 활성화 및 형질모세포로의 분화, 자가 항체 생성, Th17 세포 활성화 및 분화, T-regulatory 세포 억제 및 뇌 혈관 장벽 침투성 변화 등을 포함한 다양한 염증 반응을 야기시킨다. IL-6 수치는 질환 활성기인 시신경척수염 및 시신경척수염 범주질환 환자의 뇌 척수액 혹은 혈장에서 증가되어 있음이 관찰되었다. 중추신경계의 별아교세포에 의해 주로 발현되는 수분 채널인 아쿠아포린-4(AQP-4)에 대한 병적인 자가 항체 생산과 같은 일부 IL-6 기능은 시신경척수염 및 시신경척수염 범주질환의 진행과 관련되어 있다.
(2) 약동학적 정보
이 약의 약동학은 일본인과 코카시안의 시신경척수염 및 시신경척수염 범주질환 환자 및 건강한 지원자에게서 평가하였다. 권장 용량을 투여 받은 시신경척수염 및 시신경척수염 범주질환 환자에서의 약동학은 104명의 환자 자료를 바탕으로 집단 약동학 분석을 통해 특정 되었다. 시신경척수염 또는 시신경척수염 범주질환 환자에서 이 약의 시간에 따른 농도 변화는 2구획 집단 약동학 모델을 통해, 선형 및 타겟 매개(미카엘리스-멘텐) 제거와 일차 피하 흡수로 자세히 설명되었다. 이 약의 제거 및 분포 용적은 체중에 따라 상대적으로 측정되며(고정 출력계수 0.75(제거) 및 1(분포용적)을 도입해 멱함수를 통한 계산), 체중은 유의한 공변량으로, 123 kg인 환자 (백분위 분포에서 97.5 번째)의 경우 60 kg인 환자에 비해 약물 제거와 분포용적이 각각 71.3%, 105% 증가 하였다.
로딩 기간(8주) 후에 항정 상태에 도달하였으며, 약동학 파라미터(평균(±표준편차))는 다음과 같다. : Cmin: 19.7 (12.2) mcg/mL, Cmax: 31.5 (14.9) mcg/mL and AUC: 737 (386) mcg.mL/day
약동학은 기존 면역치료에 의해 영향을 받지 않는다.
1) 흡수: 이 약의 흡수 속도 상수는 0.251/일 (95% CI: 0.216-0.285)이며, 권장 용량 투여시 흡수 반감기는 약 3일이고, 생체 이용률은 높다(85.4%, 95% CI: 79.5-95.3%).
2) 분포: 이 약은 두 단계의 분포를 거치며, 중심 분포 용적은 3.46 L (95% CI: 3.21-3.97), 말초 분포 용적은 2.07 L (95% CI: 1.78-2.59) 이다. 구획 간 제거는 0.336L/일 이다.
3) 대사: 이 약의 대사는 직접 연구된 바 없으나 단일클론 항체는 이화작용에 의해 제거 된다.
4) 배설: 이 약의 배설은 농도 의존적이다. 선형 제거(권장 용량을 투여 받은 시신경척수염 또는 시신경척수염 범주질환 환자에서 도달한 항정 상태의 전체 청소율의 절반에 해당)는 약 0.0601 L/일 (95% CI: 0.0524-0.0695) 이며, 임상 3상에서의 자료에 따르면 최종 반감기는 약 30일(22일-37일)이다.
5) 특수 집단에서의 약동학: 시신경척수염 또는 시신경척수염 범주질환 성인 환자의 집단 약동학 분석 결과 나이, 성별, 인종이이 약의 약동학에 의미 있는 영향을 주지 않았다. 체중이 이 약의 약동학에 영향을 미치지만, 모든 집단에서 용량 조절은 필요하지 않다.
·소아: 성인 용량을 투여 받은 8명의 청소년(13-17세) 환자의 집단 약동학 결과에 따르면 이 약의 약동학은 성인과 유의미하게 다르지 않았으므로 용량 조절은 필요하지 않다.
·고령자: 만 65세가 넘는 환자에서 이 약의 약동학을 분석하기 위한 연구는 수행된 바 없으며, 65세에서 74세의 시신경척수염 또는 시신경척수염 범주질환 환자가 두 건의 3상 임상시험(BN40898, BN40900)에 포함 되었다. 이 환자들에서 얻어진 집단 약동학 결과에 따르면 연령이 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
·신장애 환자: 이 약의 약동학에 대한 신장애 영향을 평가한 연구는 없다. 경증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율이 50 mL/min 이상 80 mL/min 미만)가 두 건의 3상 임상시험(BN40898, BN40900)에 포함되었다. 이 약의 소실 경로에 근거하였을 때 예측할 수 있듯이, 이 환자들에서 약동학이 영향 받지 않았으므로 용량 조절은 필요하지 않다.
·간장애 환자: 이 약의 약동학에 대한 간장애의 영향을 평가한 연구는 없다.
(3) 임상시험 정보
이 약의 안전성 및 유효성은 두 건의 핵심 3상 임상시험(BN40898 및 BN40900)의 AQP4-IgG 혈청 양성 혹은 음성인 시신경척수염 환자(Wingerchuck 2006 criteria) 혹은 AQP-IgG 혈청 음성인 시신경척수염 범주질환 환자(Wingerchuck 2007 criteria)에서 평가되었다. 후향적으로 평가하였을 때, 이 환자들은 최신의 국제시신경척수염 진단 기준(Ref: Wingerchuk et al 2015)에 부합하였다. 이 약의 효과는 성인(BN40898 및 BN40900)과 청소년(12세 이상, 18세 미만) (BN40898)환자에서 평가되었으며, AQP4-IgG 혈청 음성 환자들은 두 임상시험에서 모두 약 30% 로 제한되어 실제 시신경척수염 환자의 분포를 반영한다.
두 임상시험 모두 일차 유효성 평가는 환자에 의해 증상이 보고되고 7일 이내 수행된 확장 장애 상태 점수(EDSS, Expanded Disability Status Scale)와 기능적 시스템 점수(FSS, Functional System Scores)의 악화에 기반한 임상 계획서-규정 재발(PDR, Protocol-Defined Relapse)까지의 시간이다.
BN40898
BN40898은 무작위, 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조 임상 시험으로 이 약을 안정된 면역억제 요법(경구 코르티코이드 15 mg/일 [프레드니솔론 기준], 아자치오프린 3 mg/kg/일 혹은 마이코페놀레이트모페틸(MMF) 3000 mg/일 까지의 용량 및 청소년의 경우 아자치오프린과 경구 코르티코이드 혹은 마이코페놀레이트모페틸과 경구 코르티코이드 병용 투여)과 병용 투여하여 효과를 평가하였다. 이 임상시험에는 83명의 AQP4-IgG 혈청 양성과 음성 환자(7명의 청소년 환자 포함)가 참여하였다. 환자들은 이 약 120mg 혹은 상응하는 위약을 첫 3회 매 2주 간격으로 복부 혹은 대퇴부에 피하 주사 하였으며, 그 후에는 매 4주 간격으로 투여 하였다. 이 연구는 사건 기반 연구로, 유효성 평가를 위한 이중 눈가림 기간 동안 총 26건의 재발이 관찰되었다.
BN40900
BN40900은 위약과 이 약의 단일 요법의 효과를 비교하기 위한 무작위, 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조 임상이다. 이 임상시험에는 95명의 AQP4-IgG 혈청 양성 혹은 음성 환자가 참여하였다. 환자들은 이 약 120mg 혹은 상응하는 위약을 첫 3회 매 2주 간격으로 복부 혹은 대퇴부에 피하 주사하였으며, 그 후에는 매 4주 간격으로 투여하였다.
일차 유효성 평가 결과 - 이중 눈가림 기간
이 약의 치료는 안정된 면역억제제 치료와 함께 투여되었을 때(BN40898) 재발을 62% 감소시켰고(Hazard ratio [HR] [95% CI]: 0.38 [0.16-0.88]; p [log rank]=0.0184), 단독 사용 되었을 때(BN40900) 위약 대비 재발을 55% 감소(HR [95% CI]: 0.45 [0.23-0.89]; p [log rank]=0.0184)시켜 통계적으로 유의한 효과를 보였다. 48주에 이 약 치료군 중 면역억제제와 병용 요법 혹은 단독요법에서 각각 88.9%와 76.1%가 재발이 발생하지 않았으며, 96주에는 이 약 치료군 중 면역억제제와 병용 요법 혹은 단독요법에서 각각 77.6%와 72.1%가 재발이 발생하지 않았다. 두 시험의 자료를 함께 분석하였을 때, 이 약은 위약 대비 재발 위험을 58% (HR [95% CI]: 0.42 [0.25-0.71]; p [log rank]=0.0008) 낮추었다 (표2 참고).
가장 강력한 효과는 혈청AQP4-IgG 양성 환자 그룹에서 관찰되었으며, 이 환자에서 재발이 발생할 상대 위험은 BN40898임상에서 79% (HR [95% CI]: 0.21 [0.06-0.75]), BN40900에서 74% (HR [95% CI]: 0.26 [0.11-0.63]) 감소 하였다. 48주에는 면역억제제 보조 요법과 단일 요법에서 AQP4-IgG 혈청 양성 환자의 각각 91.5%와 82.9%가 재발이 발생하지 않았고, 96주에는 면역억제제 보조 요법과 단일 요법에서 AQP4-IgG 혈청 양성 환자의 각각 91.5%와 76.5%가 재발이 발생하지 않았다. BN40898과 BN40900의 자료를 함께 분석하였을 때, 면역억제제 치료와의 병용 요법과 단독 요법을 모두 포함한 이 약의 치료는 혈청 AQP4-IgG 양성 환자에서 전체 위험을 약 75%(HR [95% CI]; 0.25 [0.12-0.50]) 감소시켰다 (표2 참고). 또한, 혈청 AQP4-IgG 음성환자에서 면역억제제 치료와의 병용 요법과 단독 요법을 모두 포함한 이 약 치료군과 위약군의 첫 번째 재발까지의 시간은 유의한 차이가 관찰되지 않았다.(BN40898과 BN40900 통합 분석: HR [95% CI]: 0.97 [0.41-2.33]).
표 2. BN40898과 BN40900의 핵심 유효성 평가 변수
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| BN40898 | BN40900 | |||||
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| 이 약 + 면역억제제 | 위약 + 면역억제제 | 이 약 | 위약 | |||
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| (n=41) | (n=42) | (n=63) | (n=32) | |||
| 일차 평가 변수 | |||||||
| 위험 감소 (개별 시험) | 62% (HR: 0.38; 95% CI: 0.16, 0.88; p=0.0184) | 55% (HR:0.45; 95% CI: 0.23, 0.89; p=0.0184) | |||||
| 위험 감소 (통합 분석) | 58% (HR: 0.42 ;95% CI: 0.25, 0.71; p=0.0008) | ||||||
| 48주 에서 무재발 환자 비율 | 88.9% (95% CI: 72.81, 95.70) | 66.0% (95% CI: 47.65, 79.25) | 76.1% (95% CI: 63.55, 84.86) | 61.9% (95% CI: 42.66, 76.26) | |||
| 96주 에서 무재발 환자 비율 | 77.6% (95% CI: 58.08, 88.82) | 58.7% (95% CI: 39.85, 73.43) | 72.1% (95% CI: 58.91, 81.75) | 51.2% (95% CI: 32.36, 67.23) | |||
| 일차 평가 변수의 하위 그룹 분석(AQP4-IgG 혈청 양성 환자) | |||||||
| 혈청 AQP4-IgG 양성 환자 수 (n) | 27 | 28 | 41 | 23 | |||
| 위험 감소 (개별 시험) | 79% (HR: 0.21; 95% CI: 0.06, 0.75; p= 0.0086) | 74% (HR: 0.26; 95% CI: 0.11, 0.63; p=0.0014) | |||||
| 위험 감소 (통합 분석) | 75% (HR: 0.25; 95% CI: 0.12, 0.50; p: <0.0001) | ||||||
| 48주 에서 무재발 환자 비율 | 91.5% (95% CI: 69.64, 97.83) | 59.9% (95% CI: 36.25, 77.25) | 82.9% (95% CI: 67.49, 91.47) | 55.4% (95% CI: 32.96, 73.08) | |||
| 96주 에서 무재발 환자 비율 | 91.5% (95% CI: 69.64, 97.83) | 53.3% (95% CI: 29.34, 72.38) | 76.5% (95% CI: 59.22, 87.21) | 41.1% (95% CI: 20.76, 60.41) | |||
이 약의 치료는 위약 대비 연간 재발율(ARR)을 BN40898연구에서는 74%까지, BN40900 연구에서는 73%까지 감소 시켰다. 혈청 AQP4-IgG 양성 하위 그룹에서의 ARR 상대 감소율은 BN40898 및 BN40900 연구에서 각각 88%, 90%였다.
청소년 환자에서 베이스라인 특성 및 효과 (BN40898)
BN40898임상시험의 이중 눈가림 기간 동안 등록된 청소년 환자 7명의 평균 나이는 15.4세 였고 평균 체중은 79.6 kg 이었으며, 등록된 청소년 환자 중 대다수는 여성 (n=6) 이었다. 4명은 백인 이었으며 2명은 흑인/아프리카계 아메리칸이었고, 1명은 아시아인이었다. 7명의 청소년 환자 중 3명(42.9%)이 스크리닝 당시 혈청 AQP4-IgG 양성(2명이 위약군, 1명이 치료군에 배정) 이었으며, 이중 맹검 기간 동안 위약 군 3명 중 1명, 이 약 투여 군 4명 중 1명에서 재발이 발생했다. 적은 표본집단 크기로 인해, 이 하위 그룹에서 최초 재발까지의 시간인 일차 평가변수에 대한 위험비는 계산되지 않았다.
(4) 면역원성
BN40898(면역억제제 병용 요법), BN40900(단일 요법) 3상 임상시험에서, 이중 눈가림 기간 동안 이 약을 투여받은 환자군의 각각 41%, 71%에서 항 약물 항체가 관찰되었다. 이 항 약물 항체가 이 약의 결합을 중화시키는지 여부는 알려지지 않았다. 항 약물 항체 양성 환자 집단에서 약물의 노출은 감소되었으나, 안전성에 영향이 없었으며, 유효성과 타겟 약리 작용 지표에도 명확한 영향이 관찰되지 않았다.
각 임상시험별로 항 약물 항체 발생률이 다름에도 불구하고, 모든 3상 임상에서 유사한 재발 위험의 감소를 보였으며, 높은 체중의 환자는 낮은 약물 노출을 보이며 항 약물 항체 발생 경향이 높았으나(기존 면역억제제 치료 여부와 무관함), 치료 효과는 단일 요법과 면역억제제 병용 요법 모두에서, 전 범위의 체중 환자에서 동등 하였다. 따라서 권장 용량은 모든 환자에게 동일하며, 항 약물 항체 발생과 무관하게 약물 중단이나 용량 조절은 필요하지 않다.
(5) 비임상시험 정보
1) 발암성: 이 약의 잠재적 발암성 확인을 위해 설치류에서 수행된 발암성 시험은 없다. 사이노몰구스 원숭이에서 6개월 만성 독성 시험 결과 증식성 병변은 관찰되지 않았다.
2) 유전독성: 이 약에서 돌연변이 발생 가능성에 대해 수행된 연구는 없다. 항체는 DNA에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.
3) 수태능 장애: 이 약을 원숭이에 장기 투여하였을 때, 수컷과 암컷의 생식기관에 영향을 미치지 않았다.
4) 생식독성: 임신한 원숭이에게 분만 시까지 이 약을 50 mg/kg/주까지 투여하고 새끼에게 출생 후 이 약을 노출시켰을 때 모체 및 태아 발달, 임신률 혹은 유아 생존률 및 학습능을 포함한 발달에 어떠한 유해한 영향을 미치지 않았다.
모유로 분비되는 이 약의 농도는 매우 낮았다(모체 혈장 농도의 0.9% 미만)
5) 기타
·반복투여독성
이 약에 교차 반응을 보이는 원숭이 종으로 비임상시험을 하였을 때, 안전성 약리, 급성 및 반복 독성 측면에서 인간에 특별한 위해성이 밝혀지지 않았다. 반복 피하 투여독성 연구를 위해 사이노몰구스 원숭이에 주 1회로 4주 혹은 26주 동안 이 약을 50 mg/kg까지 투여하였을 때, 약물 투여로 인한 독성 변화는 관찰되지 않았다. 이 연구에서 발생한 유일한 의미 있는 변화는 혈중 IL-6 수치 증가이며, 이는 이 약의 약리학적 작용(IL-6R 중화 작용)에 의한 것으로 판단되며, 이상사례와 관련되어 있지 않다. 이 약을 투여받은 대부분의 동물에서 항 약물 항체에 의한 면역 반응이 유발되나 이는 약리학적 반응에 효과를 미치지 않고 어떠한 이상사례도 일으키지도 않았다.
·국소내약성
이 약의 임상 제형 피하 주사는 원숭이에서 투여 부위에서의 어떤 약물 이상반응도 유발하지 않았다.
·조직 교차 반응
원숭이와 사람에서 관찰된 이 약에 의한 조직 교차 반응성은 IL-6R 발현 부위를 반영하였다. 그 외의 조직에서 조직 교차 반응성은 관찰되지 않았다.
·사이토카인 방출 증후군
사람 혈액을 이용한 in vitro 연구에 따르면, 이 약에 의한 염증 촉진 사이토카인 분비로 인한 위험은 빈도 측면과 사이토카인 증가 측면에서도 매우 낮은 것으로 간주 되었다.
복약정보
제조 · 수입사
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TEL 02) 561-7200 · FAX 02) 561-7201
홈페이지 : http://www.roche.co.kr
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